Stomach Health > Желудок Здоровье >  > Gastric Cancer > Рак желудка

PLoS ONE: Клинические признаки для трех различных подтипов рака желудка: время для нового Approach

Абстрактный

Фон

Недавно была предложена новая классификация рака желудка (GC), на основе гистологии Лорен и анатомической локализации опухоли, идентифицируя три подтипа заболевания: тип 1 (проксимальная не диффузный GC), тип 2 (диффузный GC) и 3-го типа (дистальный не диффузный GC). Цель нашего исследования было сравнение клинических результатов в соответствии с различными подтипами GC (1,2,3) в метастатических пациентов, получающих GC первой линии химиотерапии.

лечение больных и методы

Advanced GC PTS с первой линии комбинированной химиотерапии, были включены в анализ. Оч были разделены на три подгруппы (тип 1, тип 2 и тип 3), как определено ранее

Результаты
<р> были включены в общей сложности 248 передовых GC очков:. 45,2% принадлежали 2-го типа, 43,6% до 3-го типа и 11,2% к типу 1. Пациенты получали фторпиримидин химиотерапии на основе двойной или три препарата схем лечения, включая платиновую производному и фторпиримидином с добавлением антрациклинов, таксана или mytomicin C. RR был выше в 1-го типа PTS (ОР = 46,1%) и 3-го типа (34,3%) по сравнению с типа 2 (20,4%), (р = 0,015). Тип 2 представлен более короткий ВБП, медианы PFS = 4,2 месяцев, по сравнению с 1 типа, MPFS = 7,2 месяцев, а также тип 3, MPFS = 5,9 месяцев (р = 0,011), а также более короткая ОС (р = 0,022).

Выводы
<р> Наш анализ показывает, что GC подтипы могут быть важными предикторами выгоды от химиотерапии у больных распространенным GC. Будущие клинические исследования должны учитывать эти различия для лучшей стратификации пациентов
<р> Цитирование:. Bittoni A, Scartozzi M, Giampieri R, Faloppi L, Bianconi M, Mandolesi A, и др. (2013) Клинические признаки для трех различных подтипов рака желудка: время для нового подхода. PLoS ONE 8 (11): e78544. DOI: 10.1371 /journal.pone.0078544
<р> Редактор: Алехандро Х. Корвалан, Папский Католический университет Чили, факультет медицины, Чили
<р> Поступило: 14 мая 2013 года; Принято: 19 сентября 2013 года; Опубликовано: 12 ноября 2013
<р> Copyright: © 2013 Bittoni и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Авторы не имеют никакой поддержки или финансирования сообщать
<р> конкурирующие интересы:.. авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов

Фон
<р> Несмотря на распространенность в Европе и Северной Америке сократилось в течение последних трех десятилетий, рак желудка (GC) до сих пор является второй причиной смертности от онкологических заболеваний во всем мире [1], представляющих собой сложную проблему для врачей-онкологов. Хотя различные гистологические подтипы GC были идентифицированы, в повседневной клинической практике и для целей медицинского управления, GC, как правило, рассматривается в качестве одной болезни.
<Р> Всемирная организация здравоохранения и система классификации Лорен описал двух главных гистологические типы рака желудка, кишечника и диффузной подтипа, представляющие собой два совершенно различных эпидемиологических и патологических образований. Кишечного типа, характеризующийся сплоченных неопластических клеток, организованных в сальниковых подобных трубчатых структур, чаще встречается у мужчин и пожилых людей; как правило, возникает после хронического инфекции, вызванной H. Пилори
с последующим хроническим воспалением и атрофический гастрит [2], [3]. С другой стороны, диффузное GC, гистологически характеризуется инфильтрацией и утолщение стенки желудка, встречается чаще у женщин и молодых пациентов; это, как правило, не зависит от воспалительных процессов и могут быть наследственными, в результате мутации зародышевой линии Е-кадгерина [4]. Желудочно-пищеводного перехода (GEJ) рак, возникающий из проксимального отдела желудка, в настоящее время рассматривается в качестве третьего самостоятельного субъекта. Несмотря на общее снижение уровня GC заболеваемости, заболеваемость GEJ аденокарциномы в западных странах увеличилась за последние десятилетия. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение считаются основными факторами риска развития рака GEJ и пищевода Барретта представляет собой предраковое поражение для этого типа опухоли (таблица 1).
<Р> Эта классификация также подтверждается клиническими различиями между GC подвидов. В частности, хорошо известно, что кишечный и диффузный GC имеют различный метастатического узор, с диффузным типом более вероятно, распространится к брюшине по сравнению с кишечным GC. [5]. Кроме того, было показано, что у пациентов с диффузной резекцию GC имеют худший клинический исход, по сравнению поэтапный, кишечных больных GC [6].
<Р> В последнее время эти эпидемиологические, патологические и клинические данные были включены, чтобы определить новую классификацию ГК, которая определяет три опухоли подтипа: тип 1, проксимального недиффузная GC, с основной массой опухоли (> 80%), расположенную в кардии желудка и характеризуется недиффузная характер инфильтрации; тип 2, диффузный GC, расположенный где-нибудь в желудке с полностью диффузным характер инфильтрации; тип 3, дистальный недиффузная ГХ, причем основная часть опухоли, расположенной в дистальной или середине желудка и доминантному типу кишечного типа рака [7]. Кроме того, Шах и др показали, что эти GC подвидов, классифицируемых на основании гистологии и анатомической локализации, также имеют различные профили экспрессии генов, что подтверждает гипотезу о том, что GC подвидов можно различить на молекулярном уровне [8].

Один из клинических проявлений этой разнородности в GC биологии это возможно различная чувствительность к химиотерапии среди различных подтипов GC. В настоящее время, выбор лечения для продвинутых GC не принимает во внимание клиническую и патологическую гетерогенности этого заболевания. Тем не менее, различия в ответ на лечение между различными подтипами были зарегистрированы с помощью анализа подмножеством проб флагам, которые показали, в целом лучше для пациентов с диффузной GC, когда лечение цисплатином /S-1 по сравнению с цисплатин /5-FU [9].
<р> Цель нашего анализа было сравнить клинические результаты, с точки зрения скорости реакции, РР, выживаемости без прогрессирования, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, ОС в соответствии с различными подтипами GC (1,2,3) в прогрессирующих больных раком желудка, получающих первой линии химиотерапии на основе платины.

пациенты и методы

пациенты Выбор
<р> изучение населения было выбрано из центральной базы данных, включая пациентов с раком желудка лечение и последовал в нашем учреждении. Клинические данные были получены из медицинских карт. У пациентов с гистологически подтвержденным, неоперабельным местно-распространенным, или метастатическим желудка или желудочно-пищеводного соединения аденокарциномы, которые получили первой линии комбинированной химиотерапии с двумя или тремя препаратами режима были включены в анализ. Пациенты имели право, если они имели измеримый или нерегулируемое измеримое заболевание; функциональный статус Eastern Cooperative Oncology Group 0-2; возраст ≥18; нет центральной системы метастаз нервной. У больных с HER-2 положительного рака желудка, в том числе у пациентов, получавших трастузумаб, были исключены из нашего анализа
<р> Пациенты были разделены на три подтипа, как описано выше:.
<Литий> тип 1, проксимальных не- диффузные GC, причем основная часть опухоли (> 80%) находится в кардии желудка, с возможным расширением на дистальной части пищевода и характеризуется недиффузная характер инфильтрации;
<литий> Тип 2, диффузный GC, расположенный где-нибудь в желудке с полностью диффузным характер инфильтрации, без железы формирования, кишечного типа рака;
<литий> 3-го типа, дистальной недиффузная GC, причем основная масса опухоли расположена в дистальной или средней части живота и доминантному типу кишечного типа рака, с или без компонентов слабо дифференцированная карцинома

<р> Желудочный подтипы рака определяли ретроспективно обзор патологического отчета для каждого пациента.

Этика Заявление
<р> Это исследование было одобрено этическим комитетом AOU Ospedali Riuniti - Умберто I нашего института. Все пациенты дали письменное информированное согласие

Лечение и оценки отклика
<р> Химиотерапия схемы лечения вводят для пациентов включали:. Фторпиримидинов и платина на основе дублета, как цисплатин + 5-фторурацил (5-ФУ), цисплатин + капецитабин, оксалиплатин + FU (FOLFOX) или капецитабин + оксалиплатин; 5-FU + иринотекана (FOLFIRI) или 5-FU + mytomicin C комбинации; трех препаратов схемы лечения, включая антрациклинов (эпирубицин, фторпиримидинов и через комбинации платины образовавших- как ECF, EOX, PELF), таксаны (доцетаксел, фторпиримидинов и через комбинации платины образовавших- как TCF или TOX) и mytomicin C (mytomicin C, фторпиримидинов и через комбинации платины образовавших- ). Физическое обследование, полный анализ крови и биохимические анализы проводились перед каждым циклом терапии. Грудной клетки и брюшной полости КТ проводили каждые три месяца, и когда прогрессирование заболевания клинически подозревается лечащим врачом, чтобы документировать степень заболевания и оценить реакцию на лечение. Ответ оценивали с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST) 1.0. После окончания лечения пациенты наблюдались каждые три месяца с лабораторными и визуализации исследований в соответствии с нашими внутренними правилами. статус заболевания при последнем наблюдении и причины смерти были определены медицинские записи и свидетельства о смерти.

Статистический анализ

Пациент, опухоль, и переменные лечения сравнивали между тремя подгруппами с использованием хи-квадрат для категориальных переменных. Для статистического анализа были определены общей выживаемости (ОВ) и прогрессирования survivial (PFS), соответственно, как интервал между первый день химиотерапии первой линии до момента первого появления прогрессии, смерти от любой причины или к дата последнего повторного посещения и как интервал между первый день химиотерапии первой линии до даты смерти или до даты последнего следующего визита. метод Каплана-Мейера использовали для оценки ВБП и ОВ кривых в трех подгрупп; PFS и OS сравнивали с помощью лог-рангового и мы использовали модели Кокса-регрессии для многофакторного анализа выживаемости. Тестируемые переменные включали пол, ECOG PS (0-1 против 2), этап (местно-распространенным против метастазирования), первой линии химиотерапии (три препарата против двух препаратов режима), предыдущее использование адъювантной или неоадъювантной терапии, перитонеального карциноматоз, количество метастатические сайты (1 против ≥2), использование химиотерапии второй линии и подтипа заболевания (1, 2 или 3), как и предыдущие определены. Мы сравнили общие показатели ответа (Орр) между этими двумя группами, в том числе полный ответ и частичный ответ, используя критерий хи-квадрат.

Результаты

Характеристики пациентов
<р> в общей сложности 248 больных распространенным раком желудка лечение с помощью химиотерапии в период с января 2003 года по декабрь 2011 года были включены в анализ. Пациенты характеристики приведены в таблице 2. Большинство пациентов были мужчины (65,3%); последовательно с эпидемиологических данных было обнаружено, что доля больных женщин выше в группе 2. 11,3% больных (28 пациентов), представленных с проксимального недиффузная GC и были классифицированы как тип 1; 112 пациентов (45,2%) имели диагноз диффузного GC и были классифицированы как 2-го типа, в то время как 3-го типа GC, дистальных не диффузный GC, включены 108 пациентов (43,5%).

3 группы пациентов привели сравнима для большинства базовых характеристик клинической значимости (возраст, ECOG PS, стадии, количество пораженных метастазами). Большинство пациентов (91,9%) имели метастазы в то время как остальные 8,1% представлены с местно-распространенным, неоперабельным заболеванием. Более половины пациентов (58,1%) прошли предыдущую операцию по поводу своей болезни и 20,9% пациентов также получали неоадъювантной или адъювантной химиотерапии. Как и следовало ожидать, тип 2 пациента GC, представляя диффузное гистологию, имели более высокую частоту перитонеального карциноматоз по сравнению с другими группами (50% против 29,6% в 3 типа и 28,6% в 1-го типа).

Лечение
<р> сто сорок семь пациентов (59,3%) получили два препарата фторпиримидин на основе режима химиотерапии в качестве терапии первой линии. Большинство пациентов получали комбинацию включая платиновом производному и фторпиримидином (100 пациентов); остальные 47 пациентов получили фторпиримидин и иринотекана (22 пациентов) или mytomicin C (25 больных).
<р> Сто и один пациент (40,7%) получили три препарата режима в качестве первой линии комбинированной химиотерапии, в том числе платиновый дериват, фторпиримидином и третий препарат; в частности, 35 пациентов получили антрациклинов комбинацию на основе, 27 пациентов получили схему на основе таксанов в то время как 39 пациентов получали триплет, содержащий mytomicin. Никаких существенных различий не было обнаружено между тремя группами пациентов при использовании трех или двух препаратов режима (р = 0,18). Лекарства первой линии, вводимые в двух группах пациентов приведены в таблице 3. В общей сложности 137 пациентов (55,2%) получили вторую линию химиотерапии, без каких-либо существенных различий между тремя GC подвидов. FOLFIRI (5-фторурацил, лейковорин и иринотекана) был наиболее часто используемый режим в этой установке. Другие методы лечения второй линии включены таксаны (паклитаксел или доцетаксел) и FOLFOX (5-фторурацил, лейковорин и оксалиплатин).

Эффективность
<р> В 223 больных с измеримым заболеванием, общий уровень ответа на первого линии химиотерапии у больных составила 29,6%. Мы наблюдали значительные различия в скорости реакции в зависимости от подтипа заболевания: чем выше уровень ответа был зарегистрирован в подтипа 1 (12/26 пациентов, 46,1%), в то время как доля ответивших составила 34,3% у больных подтипом 3 и 20,4% у пациентов с 2 типа желудка рак (р = 0,015), как описано в таблице 4. Подтип 2 больных раком желудка представили более короткие PFS по сравнению с другими подгруппами с медианой выживаемости без прогрессирования 4,2 мес по сравнению с медианным PFS 7,2 месяцев для 1-го типа пациентов и 5,9 месяцев для типа 3 (р = 0,011) (рисунок 1). Эти различия переведены статистически значимых различий в ОС. В частности, медиана ОВ 9,8 месяцев в подтипа 2-х пациентов по сравнению с медианным OS 11,5 месяцев в подтипа 1 и 11,0 месяцев в подтипа 3 больных (р = 0,022) (рисунок 2). При выживания многофакторного анализа, когда мы рассматривали вместе два подтипа заболевания с лучшим исходом (тип 1 и тип 3), 2-го типа подтипа желудка рак был найден, чтобы быть независимым прогностическим фактором для OS (HR = 1,41; 95% ДИ 1.02-1.94, р = 0,038) вместе с предыдущей операции (ОР = 0,55; 95% ДИ 0.39-0.79, р = 0,0012), использование адъювантной или неоадъювантной терапии (HR = 0,57; 95% ДИ 0.35-0.90, р = 0,018) и использования вторая линия химиотерапии. (HR = 0,53; 95% 0.39-0.73, р = 0,0001)

Обсуждение
<р> Распространенный рак желудка является агрессивным заболеванием с высоким уровнем смертности. Комбинации химиотерапии является препаратом выбора для продвинутых GC, но несмотря на недавний прогресс в лечении рака, прогноз пациентов остается плачевной. В настоящее время, даже если GC гетерогенность хорошо известна, медицинское управление рака желудка не зависит от эпидемиологических, гистологических или анатомических соображений. Наш анализ показал, как клинический исход прогрессирующих больных, получавших ГК химиотерапии отличается в терминах RR, PFS и ОС согласно гистологии и локализации опухоли, с проксимального недиффузная GC, представляя более благоприятный исход.
<Р> Клиническое последствия биологической разнородности GC все чаще выявляются в последнее время испытаний. При анализе подмножества фазового II испытания по оценке бевацизумаба с модифицированной схемой DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил) в прогрессирующих больных GC [10] диффузного ГХ показано, что значительно хуже PFS и ОС по сравнению с другими подтипами.

диффузные опухоли также представил худшую скорость реакции с 38% по сравнению с 56% дистального /тела диффузного GC и 85% проксимальных недиффузная ГХ. Интересно отметить, что в этом исследовании гастроэзофагеальных опухолей, как правило, считается более агрессивным и представления худшим прогнозом по сравнению с опухолями, возникающих от остальной части желудка [11], [12] была большая польза от лечения. Авторы предположили, что бевацизумаб может быть более активным в этой подгруппе, проксимального недиффузная GC, и может улучшить клинический исход пациентов преодоления негативных характеристик прогноза. Наряду с этими данными, наш анализ показал неблагоприятный прогноз для типа 2 продвинутых пациентов, получавших ГК комбинированной химиотерапии. Тем не менее, тип пациентов 1 (проксимальная недиффузная) GC в нашем исследовании представлены более низкую частоту ответа, около 46%, по сравнению с наблюдаемым в исследовании фазы II Шахом и др. Возможное объяснение состоит в том, что более чем у половины пациентов (59,3%) в нашем исследовании не получали три наркотиков режима химиотерапии, но сочетание двух наркотиков и ни один из пациентов не получали бевацизумаб. Предложения по переменной эффективности лечения на основе подтипа болезни в GC наблюдались также в большой фазы III суда, такие, как уже процитированных ФЛАГОВ или суда ToGA. Судебный процесс ToGA был международный фаза III испытание, которое рандомизированы HER2 положительных пациентов передовых GC цисплатин и капецитабин /фторурацилом плюс трастузумаб или только химиотерапии [13]. Выражение HER2 чаще встречается при опухолях кишечника типа, чем в других подтипов [14] и действительно диффузного GC составляет лишь 9% всех пациентов, включенных в исследования. Анализ показал подмножество, что добавление трастузумаба к химиотерапии в этой подгруппе пациентов не имели никакого влияния на выживаемость с HR для OS 1.07 (0.56-2.05) по сравнению с HR 0,69 (0.54-0.88) для кишечника пациентов типа GC.
<р> Evidences различной реакции на лечение между GC подвидов было зарегистрировано не только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, но и в адъювантной терапии. В частности, в последнем обновлении ИНТ-0116 исследовании, оценке послеоперационной химио-лучевой терапии у больных с резецированным GC, было показано, что польза от адъювантной терапии минимальна у пациентов с диффузной гистологической время является значимым во всех других подмножеств [15]. Аналогичные результаты наблюдались также в исследовании ITACA-S, многоцентровое фаза III испытание на сравнение 5-фторурацил и Лейковорин по сравнению с последовательной схемой, включая иринотекана и 5-фторурацила с последующей цисплатином и доцетаксела в качестве адъювантной терапии больных резецированными GC. При анализе подгрупп судебного процесса, который не смог продемонстрировать какую-либо выгоду для интенсивной терапии по сравнению с фторурацилом монотерапии, авторы сравнили клинические исходы у больных в зависимости от подтипа заболевания, разделив пациентов 1-го типа, типа 2 и 3, как это определено Шах и др. Подтип 2, диффузный GC, представил худший результат с точки зрения ОС по сравнению с 3 типа (ОР = 1,35; 95% ДИ 1.06-1.72, р = 0,016), тогда как никаких существенных различий с точки зрения прогноза не было найдено между подтипа 1 и 3 . ни один из трех подтипов не показали преимущества для экспериментальной группе по сравнению с 5-фторурацилом руки [16].
<р> Хотя мы считаем, что наши результаты интересны и актуальны, мы признаем, что некоторые моменты должны быть более точно обсуждался. Во-первых, наш анализ исключен HER-2 положительных пациентов GC. Даже если мы считаем, что также HER-2 положительный GC требует классификации, мы решили исключить этих пациентов, из нашего исследования с учетом различных биологии этого заболевания, потенциальная прогностическое роль HER-2 выражения и возможный путая фактор в лице лечения трастузумаб , Использование различных режимов химиотерапии в исследуемой популяции может повлиять на результаты, однако мы нашли никакой разницы в использовании двух или трех препаратов не схем лечения между тремя подтипами пациентов. Кроме того, число пациентов, у некоторых подгрупп, в частности к подтипу 1 больных, является низким, а разница наблюдалась в ОС, хотя статистически значимым, на самом деле небольшой и сомнительное клиническое значение. Тем не менее, в нашем исследовании, эта разница в ОС связана с соответствующей разницей в скорости реакции и выживаемости без прогрессирования заболевания между тремя подгруппами пациентов. Наш анализ показывает, что различные GC подтипы могут представлять разную чувствительность к химиотерапии. Будущие клинические испытания, оценка химиотерапии в прогрессирующих больных ГЦ, следует учитывать эти различия для лучшей стратификации пациентов. Действительно, одно из возможных объяснений отрицательных результатов недавней фазы III испытания, оценивающие новые цитотоксические или целевые методы лечения, такие как ФЛАГОВ или AVAGAST [17] является то, что GC является гетерогенным заболеванием с различной биологии, которые могут повлиять на реакцию на лечение. На самом деле, предварительные доказательства показали, что три различных GC подтипы определены на гистологических и анатомических критериев, могут представлять разные уровни экспрессии генов [7]. За последние несколько лет некоторые исследования показали, что молекулярные маркеры могут коррелировать либо ответа или токсичности для конкретных противоопухолевых препаратов в GC [18]. Дифференциальная экспрессия биологических факторов, участвующих в химиотерапии активности, в том числе мишеней химиотерапевтических агентов, таких как тимидилатсинтазы (TS) для 5-ФУ, а также гены, участвующие в метаболизме лекарственного средства, может объяснить различную реакцию на лечение, наблюдаемого в нашем исследовании. Например, исследование, проведенное Kamoshida S и др оценивали экспрессию TS, DPD (дигидропиримидиндегидрогеназа) и TP (тимидинфосфорилазы) уровнях в различных типах опухолей, в том числе кишечную типа и диффузного типа аденокарциномы желудка. Авторы обнаружили высокий уровень экспрессии TS, которые могут быть связаны с плохим ответом на химиотерапии на основе 5-FU, в то время как диффузного GC TS не избыточно экспрессируется в кишечном типа GC [19].
<Р> В выводах, наш исследование показывает, что ответ на химиотерапию может отличаться в продвинутых пациентов GC, согласно гистологии опухоли и анатомического расположения. Генетические и переводоведение гарантированы для улучшения понимания молекулярных водителей и путей различной GC подтипа, который может помочь определить прогностические и прогностические биомаркеры, а также определить конкретные цели для терапии.

Other Languages