PLoS ONE: прогностическое значение коэффициента лимфатического узла в III стадии рака желудка пациентов, перенесших радикальную резекцию

Абстрактный

Цель
<р> Цель данного исследования состояла в том, чтобы исследовать прогностическое значение коэффициента метастатического лимфоузла (LNR) у пациентов, имеющих радикальную резекцию стадии III рака желудка.

Методы
<р> в общей сложности 365 пациентов со стадией III рака желудка, которые подверглись радикальной резекции в период между 2002 и 2008 годах в Институте Тяньцзинь медицинского университета рака и больницы были проанализированы. Анализ выживаемости разрез точки был принят для определения соответствующих отсечек для LNR. Кривые выживаемости Каплана-Мейера и сортиментовозы рангом-тесты были использованы для анализа выживаемости.

Результаты
<р> По анализа выживаемости отключения точки, система постановки LNR была сгенерирована с использованием 0,25 и 0,50 в качестве среза значения. корреляции Пирсона показал, что LNR была связана с метастазами лимфатических узлов, но не связанные с общим заготовленной лимфатических узлов. Cox регрессионный анализ показал, что глубина инвазии и ЛЯР были независимыми прогностическими факторами выживаемости (р &ЛТ; 0,05). Был значительная разница в выживаемости между каждой стадии П.Н., классифицируемых по постановке LNR, однако никаких существенных различий не было обнаружено в выживаемости между каждой стадии LNR, классифицируемых по постановке Pn.

Выводы
<р> LNR является независимым прогностическим фактором для выживания в стадии III рака желудка и превосходит категории пН в TNM постановки. Его можно рассматривать как прогностический переменной в будущей системе ступенчатого
<р> Цитирование:. Ke B, песня XN, Лю N, Чжан RP, Ван CL, Лян H (2014) прогностическое значение коэффициента лимфатического узла в рабочей области III рака желудка пациентов, перенесших радикальную резекцию. PLoS ONE 9 (5): e96455. DOI: 10.1371 /journal.pone.0096455
<р> Редактор: Chukwumere Nwogu, университет в Буффало, SUNY, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 12 октября 2013 года; Принято: 8 апреля, 2014 года; Опубликовано: 8 мая 2014
<р> Copyright: © 2014 Ke и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются

Финансирование:. Это исследование Работа выполнена при поддержке Национальной программы фундаментальных исследований Китая (+973 Program) (2010CB529301), ключ программы по борьбе с раком исследований Тяньцзинь муниципального науки и техники комиссии (12ZCDZSY15400, 12ZCDSY16400). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:. X-NS используется коммерческим союзом компании StemCell &Amp; Генная Engineering Co., LTD. Это не меняет приверженность авторов на всех политик PLoS ONE на данных и материалов общего доступа. Другие авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.

Введение
<р> Рак желудка является одним из наиболее распространенных форм рака во всем мире, с примерно один миллион новых случаев диагностированных каждый год [1]. Больше новых случаев рака желудка диагностируется в Китае, чем в любой другой стране мира. Из-за отсутствия эффективного скрининга в Китае, большинство рака желудка выявляются на продвинутой стадии [2], что отражается на бедных общей выживаемости. В настоящее время, опухоль-узел-метастаз система (TNM) стал основным методом для оценки прогноза у больных раком желудка [3]. В 2010 году UICC опубликовал 7 е издание TNM классификации злокачественных опухолей для рака желудка [4]. В этом издании, этап III был изменен, чтобы содержать три подразделения: IIIA, IIIB, IIIc. T4n + /TanyN3M0 классификация, которая была определена как стадия IV в 6 е издание, была классифицирована как стадия III в соответствии с 7 й системы классификации. Однако, несмотря на полный лечебной резекции, выживаемость пациентов со стадией III рака желудка не является удовлетворительным, даже со стандартным, послеоперационной адъювантной химиотерапии. 5-летняя выживаемость больных составляет менее 50% [5]. Поэтому важно определить прогностические факторы для этих пациентов и принятию более эффективных решений лечения портного.
Узел метастаз <р> Лимфодренаж является одним из наиболее важных прогностических факторов для рака желудка [6]. Обнаруженный количество метастатических лимфатических узлов зависит от количества удаленных лимфатических узлов и исследовали. Если количество рассекали и исследованных лимфатических узлов мал, понижающего миграция П.Н. стадии может произойти, и, наоборот, если число велико, upmigration П.Н. стадии может происходить, которая также упоминается как стадия миграции в некоторых ссылках [7 ], [8]. Феномен «стадии миграции» наблюдалась в 10% до 15% случаев [9], [10]. Таким образом, нынешняя классификация UICC TNM позволяет предположить, что по крайней мере 16 лимфатических узлов должны быть проверены на предмет точной оценки П.Н. стадии [11]. В последнее время понятие отношения лимфоузлов (LNR), который является доля метастазировать в исследованных лимфатических узлов, было предложено в качестве прогностического фактора у больных раком желудка [12]. Этот фактор, кажется, устраняет проблемы чрезмерной постановки или под-устроив присущие существующей системе TNM [13]. Многие исследования предположили, что LNR считался лучшим прогностическим фактором для пациентов с раком желудка, чем числа метастатических лимфатических узлов, поскольку он преодолел проблему смещения промежуточной пН [14]. Тем не менее, клиническое значение LNR неясна у пациентов со стадией III рака желудка, обработанной радикальной операции. Кроме того, является ли ступенчатая система LNR классификации лимфоузлов более точным прогностическим инструментом, чем 7 е издание UICC патологической N (Pn) стадии на стадии III больных раком желудка до сих пор неизвестна.
<Р> Таким образом, целью данного исследования было оценить прогностическое влияние LNR на стадии III рака желудка, а также исследовать вопрос о том подходит для стадии III рака желудка в настоящее время система стадирования пН и если LNR может быть прогностическим фактором выживания.

Пациенты и методы

Пациенты и лечение
<р> с января 2002 года по декабрь 2008 года в общей сложности 365 пациентов с гистологически подтвержденным первичной аденокарциномы желудка был поставлен диагноз III стадия рака желудка в соответствии с новым 7 ^{е издание TNM классификации в Институте Тяньцзинь медицинского университета рака и больницы были первоначально экранированы для зачисления в данном исследовании. Во всех случаях подверглись тотальной или субтотальной гастрэктомии с D2 лимфаденэктомии, R0 резекции и анализа более чем 15 лимфатических узлов. D2 лимфаденэктомии проводили опытные хирурги следующих руководящих принципов JRSGC [15]. Все пациенты получали послеоперационной адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины и фторурацила от 6 до 8 циклов
. <Р> Клинические и патологические данные пациентов были проспективно собраны и хранятся в компьютерной базе данных. База данных включала следующую информацию: имя, пол, возраст, место опухоли, размер опухоли, классификация Бормана, дифференциации класса (недифференцированное и дифференцированное), TNM постановка, тип операции прошли, и последующие условия. Все пациенты наблюдались каждые 3 месяца в течение первых 2-х лет, через каждые 6 месяцев в течение следующих 3-х лет и один раз в год после этого. Все пациенты получали по крайней мере 5 лет последующего наблюдения или до смерти. Для целей данного исследования, последнее наблюдение проводилось на 31 июля 2013 г.}

Этика заявление
<р> Исследование было одобрено Комитетом по этике Научно-исследовательского института рака Тяньцзинь медицинский университет им и Больница, Китай. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов до участия в исследовании.

Статистические методы
<р> коэффициент корреляции Пирсона был использован для изучения связи между положительными лимфатическими узлами и извлекаемых лимфатических узлов, а также ЛЯР и извлекаются лимфатических узлов и Lnr и положительное количество лимфатических узлов. Общая выживаемость (OS) была рассчитана с момента операции до смерти или до даты последнего времени пациент был известен, чтобы быть живым, если пациент не было известно, умер. LNR был классифицирован отсечек определяется с использованием анализа выживаемости Точка отсечки [16]. Кривые выживаемости и однофакторный анализ рассчитывались по методу Каплана-Мейера, тест журнала ранга был использован для оценки статистически значимых различий между двумя группами. Кокс регрессионный анализ был использован в многомерном анализе прогностических факторов. Статистическая значимость была определена как P
&л; 0,05. Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS для Windows, версия 17.0 программного обеспечения (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США).

Результаты

параметры клинико-патологическими пациентов
<р> все пациентов с раком желудка были в стадии III по классификации UICC TNM (7 ^{е издание). В клинико-патологических параметров пациентов приведены в таблице 1. Были 249 мужчин и 116 женщины в возрасте 26-85 лет (60,1 ± 11,7). Диаметр опухоли составил 6,1 ± 2,8 см. В общей сложности 76 пациентов (20,8%) находились в стадии IIIA, IIIB на стадии 114 пациентов (31,2%), а в стадии IIIC 175 пациентов (48,0%). Средний период наблюдения после операции составила 28,2 месяцев (диапазон 1.5-96.7) для всех пациентов. Среднее число удаленных лимфатических узлов на одного пациента был 22,0 (диапазон, 16-72). Среднее число положительных лимфатических узлов составила 7,0 (диапазон, 1-67). Медиана LNR составил 31,3% (диапазон, 2,6% -100,0%).}

Корреляция между LNR и диссекции лимфатического
<р> корреляции Пирсона показал, что число метастатических лимфатических узлов тесно коррелировало с число полных заготовленной лимфатических узлов ( г
= 0,372, P
&л; 0,001, рис 1), ЛЯР был в значительной степени связано с числом метастатических лимфатических узлов ( г
= 0,817, P
&л; 0,001, рис 2), но LNR не было связано с числом полных заготовленной лимфатических узлов ( г
= -0,087, P
= 0,099, рисунок 3).

Изучить классификацию LNR

Для обнаружения наилучшего среза LNR, мы оценили показатели 5-летней выживаемости (5-YSR) с 95% доверительные интервалы в связи с отношением метастатического лимфоузла с интервалом 5%. На рисунке 3 показано, что соответствующее отсечка LNR для проверки статистически значимых различий выживаемости между полученной подгруппой были 25% и 50% (Рисунок 4). Мы разделили население на три подгруппы с заметно различие в уровне выживаемости. Значения отсечки ЛЯР были установлены на LNR1 (0.01-0.25), LNR2 (0.26-0.50), и LNR3 (&GТ; 0,50). Было подсчитано, что 158 пациентов (43,3%) были повторно обследованы в LNR1, 95 пациентов (26,0%) были повторно обследованы в LNR2 и 112 пациентов (30,7%) были повторно обследованы в LNR3 в соответствии с метастазами лимфатических узлов отношение классификации.

анализ Погоды в соответствии с различными N постановка
<р> Мы также исследовали влияние количества лимфатических узлов, извлекаемых по ставкам ОС в соответствии с различными системами N перевалочных. Были 239 и 126 пациентов, которые имели 16-25 и более 25 лимфатических узлов заготовленные соответственно. Их среднее время выживаемости составила 26,8 и 29,9 месяцев, соответственно (р = 0,199). Результаты показаны на рисунке 5. Как показано в таблице 2, мы стратифицировать пациентов на две группы в зависимости от числа лимфатических узлов исследуемой (меньше или больше 25). Различия между выживаемостью этих двух групп пациентов не было статистически значимым как в системе ступенчатого П.Н. и LNR.

Одномерный и многомерный анализ выживаемости
<р> Медиана выживаемости для всех 365 пациентов 27.5 месяцев и 5-YSR ОС была 29,7%. 5-YSR из PN1, pN2 и pN3 пациентов были 43,2%, 35,6% и 22,3%, соответственно (рисунок 6); 5-YSR из LNR1, LNR2 и LNR3 пациентов были 43,9%, 25,8% и 10,2%, соответственно (рис 7). В клинико-патологические переменные, испытанные в однофакторного анализа приведены в таблице 3. Мы обнаружили, что возраст, размер опухоли, Т постановки, П.Н. постановки и LNR постановка (все р &ЛТ; 0,05) имели статистически значимые ассоциации с ОС III стадия у больных раком желудка после того, как хирургическое лечение, в то время как секс, гистологический тип, Боррманна классификация и тип гастрэктомии не были влиятельными в ОС (р > 0,05). Все эти потенциальные важных факторов, выявленных в однофакторного анализа были включены в многомерном пропорциональной модели Кокса опасности для анализа (таблица 4). Глубина инвазии опухоли и ЛЯР были идентифицированы как существенно независимыми прогностическими факторами для ОС всех пациентов.

корреляционный анализ между пН классификации и классификации LNR

В нашем исследовании мы рассмотрели 5-летнюю выживаемость ставки на основе классификации пН в соответствии с системой ступенчатого LNR. Как показано в таблице 5, для пациентов в каждой классификации LNR, прогноз был высоко гомологичны между теми, в различных классификаций Pn. Тем не менее, для пациентов в каждой классификации П.Н., существенные различия в выживаемости всегда может наблюдаться у пациентов в различных классификаций LNR. Эта находка указал, что классификация LNR является более подходящим, чем пН классификации для категоризации метастатических лимфатических узлов для оценки ОС Stage III больных раком желудка после радикального хирургического вмешательства.

Обсуждение
<р> Среди прогностических факторов прогнозирования улучшение выживаемости, метастазов в лимфатических узлах хорошо известно, является одним из наиболее важных прогностических факторов при раке желудка. Точная пН постановка имеет большое значение для определения прогноза и терапии больных раком желудка. Система TNM постановка стала приняты во всем мире как наиболее важной точкой отсчета для планирования лечения в клинической онкологии и прогноз прогнозирования рака [3] желудка. В системе UICC /AJCC, узловой статус классифицируется в зависимости от количества метастатических лимфатических узлов, как pN0, отсутствие метастазов в лимфатических узлах; PN1, 1-2 метастатических лимфатических узлов; PN2, 3-6 метастатических лимфатических узлов; pN3a, 7-15 метастатических лимфатических узлов; pN3b, > 15 метастатических лимфатических узлов [4]. Для того, чтобы избежать миграции стадии, UICC /AJCC классификации рекомендуется 15 или более лимфатических узлов должны быть оценены для точного определения стадии рака желудка [11]. Однако недавние данные указывают на то, что общее количество лимфатических узлов заготовленной является независимым прогностическим фактором для желудка исхода рака [17], [18]. Чтобы устранить эти недостатки, некоторые исследования показали, что ЛЯР, который определяется как отношение числа метастатических лимфатических узлов к общему числу узлов заготовленных, может быть более надежным и точным прогностическим показателем, чем число метастатических лимфатических узлов в одиночку [11] - [14]. В данном исследовании мы классифицировали пациентов по LNR в квартили и определенных уровней отсечки, которые дифференцируются между онкологическими результатами. Кроме того, мы исследовали прогностическую ценность системы ступенчатого LNR у больных раком желудка III стадии, перенесших резекцию целебное. Чтобы свести к минимуму стадии миграции П.Н., все пациенты, принявшие участие в этом исследовании, должны проходить гистологическое обследование более 15 лимфатических узлов (в среднем 22,0, диапазон, 16-72).
<Р> Согласно корреляции Пирсона всех пациентов , то LNR значительно увеличилось с числом метастатических лимфатических узлов, в то время как корреляция не существует между LNR и общее количество убранных лимфатических узлов. Это исследование согласуется с данными Huang и др [19] .Этот вывод показал, что чем больше количество метастатических лимфатических узлов, тем выше LNR будет, указывая, что у больных раком желудка с более высоким уровнем LNR имеют больший риск смерть после операции и более короткое время выживания, и LNR имели онкологические влияние как число метастатических лимфатических узлов. Кроме того, результаты показали, что LNR может быть использован как мощный предсказатель выживания для стадии III больных раком желудка, независимо от общего количества лимфатических узлов заготовленных.
<Р> Тем не менее, лучший отсечка из LNR постановки был еще в дебаты. Несколько уровней отсечения значение было зарегистрировано в предыдущих исследованиях [9] - [14], [19] - [20], что может отражать различия в ряде пациентов, доля рано продвинутой стадии, степень лимфатических узлов рассечение, или различия в гистологических методов обследования лимфатических узлов. Все эти исследования подтверждают Lnr как существенный прогностический фактор. В этом исследовании, для того, чтобы выяснить оптимальный отсечения значение LNR, мы изначально классифицировали пациентов каждым интервалом 0,05 LNR, LNR определяли лучшего среза подхода с точки зрения испытания долгосрочной ранга. Лучшие отрезные точки были 0,25 и 0,50, аналогичные исследования Иноуэ [20]. И пациенты в нашем исследовании, разделены на три группы по 0 &Лт; LNR≤0.25, 0,25 &ЛТ; LNR≤0.50 и LNR ≫ 0,50, разность между ОС этими тремя группами были более значительными. Тем не менее, LNR был выше у пациентов со стадией III рака желудка, чем у пациентов со стадией I или II заболевания. Является ли эта классификация LNR подходит для всех стадий больных раком желудка все еще должны быть оценены в дальнейшем в большом проспективном рандомизированном клиническом исследовании. Таким образом, усилия, чтобы найти оптимальное обрезание необходимо для популяризации глобальное использование системы LNR.
<Р> В одномерном анализе, возраст, размер опухоли, глубина инвазии опухоли, П.Н. постановка и постановка LNR было установлено, что статистически значимую связь с ОС стадией III у больных раком желудка. Тем не менее, в многофакторной модели Кокса опасности, только глубина инвазии опухоли ( р
= 0,001) и (LNR р
= 0,000) были важными независимыми прогностическими факторами для OS evalutaion, но не количество метастатических лимфатических узлов (Pn) ( р
= 0,730). В этом исследовании LNR было доказано одним из наиболее значимых прогностических показателей в III больных раком желудка стадии. Наш вывод согласуется со многими исследованиями, что LNR обеспечил лучшую классификацию прогностического профиля риска пациентов, чем система классификации пН.
<Р> Как описано в предыдущих докладах, более 15 лимфатических узлов, необходимых для принятия из Действующая система постановка UICC /TNM пН [11]. Тем не менее, Конг и др [9] провели ретроспективный анализ выживаемости 8949 больных раком желудка, перенесших хирургическое лечение, результаты показали, что, так как удельный вес более сложных случаев стадии Pn существенно возрастает с увеличением числа лимфатических узлов увеличивается, минимальное количество 15 лимфатические узлы, необходимые для "точной постановке" ранее предложил не может быть достаточно для точной постановки. Мы обнаружили, что прогноз больных с 16-25 заготовленных лимфатических узлов существенно не отличались от тех, с более чем 25 лимфатических узлов заготовленных. Мы считаем, что система стадирования П.Н. и LNR будет точным, когда было рассмотрено более 15 лимфатических узлов. Наш учредительный похож на рекомендацию AJCC о том, что как минимум 15 лимфатических узлов должны быть собраны для адекватной постановки. Наши результаты исследования показали, что число метастатических лимфатических узлов, идентифицированных может зависеть от общего количества лимфатических узлов исследуемой, тем самым увеличивая вероятность стадии миграции. Тем не менее, количество лимфатических узлов, выявленных зависит от хирургических и патологических процедур, а также, возможно, было больше лимфатических узлов метастазы в стадии III больных раком желудка, чем стадии I или II. Таким образом, пациенты прошли стандартную операцию и патологи сделать усилие, чтобы найти все возможные лимфатические узлы необходимы для точной постановки пН. Эти результаты означают ограничения существующего UICC /TNM постановка системы П.Н., которая зависит только от числа метастатических лимфатических узлов, а также указывают на необходимость прогностической системы классификации, основанной на LNR, отражающие количество собранных лимфатических узлов.
<р> Многие исследования показали, что клиническое значение LNR не было связано с количеством заготовленных лимфатических узлов при раке желудка [11], [21], но были еще другие, которые показали противоположные результаты [22], [23 ]. Согласно исследованию, проведенному Сюй и соавт. [21], то ЛЯР является независимым прогностическим фактором после резекции D2, независимо от числа лимфатических узлов исследовали, и в исследовании Chen и соавт. [11], за исключением тех пациентов, у которых с небольшим количеством заготовленных лимфатических узлов, то ЛЯР был в состоянии предсказать выживание лучше, чем постановка системы TNM-Pn. В этом исследовании все пациенты с количеством собранных лимфатических узлов более 15, а также корреляции Пирсона показал, что LNR не было связано с числом полных заготовленной лимфатических узлов, и эта находка была похожа с изучением Сюй [21]. Кроме того, в настоящем исследовании мы сравнили показатели выживаемости пациентов, классифицированных по категориям LNR или по категориям П.Н., мы обнаружили, что существенная разница наблюдалась в показателях выживаемости между этапами лимфатических узлов, классифицированных по категории LNR, но никаких существенных различий не было найдены в показателях выживаемости между каждой стадии LNR, классифицированных по этапам Pn. Из этого следует, что у пациентов с одинаковым LNR, даже с различным числом обнаруженных метастатических узлов, будет иметь такой же результат. И наоборот, у пациентов с тем же числом метастатических узлов, с высшим LNR будет иметь неблагоприятный результат. Это свидетельствует о том, что UICC /TNM пН классификация может продемонстрировать миграцию стадии и гетерогенную стратификацию для выживания конкретного заболевания, а также классификация LNR имела лучшую прогностическую гомогенность, чем классификации Pn. Уэно и др [24] рекомендуется однородность внутри подгрупп (небольшие различия в выживаемости среди пациентов с той же стадии) был существенным признаком лучшей постановка системы. Таким образом, мы считаем, что классификация LNR превосходит классификации П.Н., и это может способствовать точности прогностической оценки.
<Р> Несмотря на то, что данные были собраны перспективно, данное исследование имеет ограничения, связанные с ретроспективным характером его конструкции. Это может быть введено смещение отбора. Другим ограничением было то, что пациенты, которые не получали химиотерапию, были исключены из этого исследования. Даже с этими ограничениями, однако, мы считаем, что наш дизайн выборки, чтобы быть адекватным для оценки полезности отношения на основе LNR постановки.

В заключение, наш результат показал, что LNR превосходит N-стадии в прогнозировании стадии III исход у больных раком желудка ", и классификация по LNR может избежать миграции стадии явление, связанное с системой ступенчатого UICC /TNM, особенно когда радикальная резекция была выполнена, и достаточное количество лимфатических узлов были получены. Мы полагаем, что новый алгоритм включения Lnr может быть добавлен к 7-й постановка системы UICC /TNM. Кроме того, значение LNR 25%, 50% может быть идеальным местом среза. Тем не менее, небольшой размер выборки ограничен вывод нашего исследования, с тем чтобы прояснить реальную прогностическое значение ЛЯР и определить лучшее значение среза LNR, дальнейшие исследования нескольких центров с большим населением, обязательны для заполнения.

• PLoS ONE: Активация мезенхимальных стволовых клеток макрофагами Prompts рака желудка человека роста через NF-kB Pathway
• PLoS ONE: Отношения между Р53 статуса и ответ на химиотерапию у пациентов с раком желудка: Мета-Analysis