Stomach Health > Желудок Здоровье >  > Stomach Knowledges > Исследования

Эффекты глюкозо-зависимых инсулинотропную полипептида на опорожнение желудка, гликемии и сулинемией во время критического заболевания: проспективное, двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование

Эффекты глюкозо-зависимого инсулинотропную полипептида на опорожнение желудка, гликемии и сулинемией во время критического заболевания: проспективное, двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование
Аннотация
Введение
Инсулин используется для лечения гипергликемии у больных в критическом, но может вызвать гипогликемию, что связано с худшим результатам. В медицинской глюкозы инсулинотропные полипептида (ГИП) является сильнодействующим снижающего глюкозу пептид, который не вызывает гипогликемию. Целями данного исследования было определить влияние экзогенного GIP инфузии на концентрации глюкозы в крови, всасывания глюкозы, сулинемией и опорожнение желудка у критически больных пациентов без известных диабета.
Методы
в общей сложности 20 вентилируемых пациентов (средний возраст 61 (диапазон: от 22 до 79) лет, APACHE II 21.5 (от 17 до 26), индекс массы тела 28 (от 21 до 40) кг /м 2) без изучались известные диабета в течение двух дней подряд в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемое, перекрестное моды. Внутривенное ГИП (4 пмоль /кг /мин) или плацебо (0,9% солевой раствор) вводили между Т = -60 до 300 минут. При Т0, 100 мл жидкой питательной (2 ккал /мл), содержащему 3-O-метилглюкозы (3-OMG), 100 мкг каприловой кислоты и 20 МБк Тс-99 Фитата м кальция, вводили через назогастральный зонд. измерялись Содержание глюкозы в крови и в сыворотке крови 3-OMG (индекс абсорбции глюкозы) концентрациях. Опорожнение желудка, инсулин и глюкагон уровни и концентрации GIP в плазме также были измерены.
Результаты
В то время как введение GIP повышенные концентрации в плазме GIP три-четыре раза (T = -60 23,9 (16,5 до 36,7) по сравнению с Т = 0 84.2 (65.3 до 111.1); P
&л; 0,001) и плазмы глюкагон (IAUC <суб> 300 4217 (1891 г. до 7715) по сравнению с 1232 (293 до 4545) пг /ml.300 минут; P =
0,04), не было никаких эффектов на содержание глюкозы в крови после приема пищи (ППК <суб> 300 2843 (2568 для 3338) в сравнении с 2819 (2550 до 3497) ммоль /L.300 минут; P
= 0,86), опорожнение желудка (ППК <к югу от> 300 15611 (10993 до 18062) по сравнению с 15660 (9694 до 22618)% .300 минут; P = 0,61
), поглощение глюкозы (AUC <суб> 300 50,6 (22,3 до 74,2) по сравнению с 64,3 (9,9 до 96,3) ммоль /L.300 минут; P = 0,62
) или инсулина в плазме (AUC <суб> 300 3945 (2280 для 6731) по сравнению с 3479 (2316 до 6081) мЕд /L.300 минут; P = 0,76
) Выводы.

в отличие от его глубокий инсулинотропную эффект в области здравоохранения, введение GIP в фармакологических дозах, похоже, не влияет на гликемию, опорожнение желудка, поглощение глюкозы или сулинемией в критическом состоянии пациента.
регистрация Trial
Австралии и Новой Зеландии для регистрации клинических испытаний ACTRN12612000488 808. Зарегистрировано 3 мая 2012 года
Введение
гипергликемия часто встречается в критическом состоянии пациента, усугубляется кормление, и связано с неблагоприятными исходами [1,2]. Результаты появляются особенно бедных у пациентов без ранее существовавшего диабета, на долю которого приходится большинство критически больных пациентов с гипергликемией [1,3-6]. При концентрации глюкозы в крови повышаются, в настоящее время директивы рекомендуют управляющую экзогенного инсулина, который связан с существенными рисками гипогликемии и возмущениями глюкозы в крови [4,7,8]. Оба гипогликемия и гликемический изменчивость может быть более вредным, чем гипергликемии [9-11]. Соответственно, для гипергликемии критически больных пациентов, которые не известно, имеют диабет существует настоятельная обоснование для поддержания уровня глюкозы в крови в пределах узкого диапазона, который не вызывает изменчивость глюкозы в крови гипогликемия и ограничивает [4,12].
Эффект инкретин относится чтобы тем больше инсулинотропными ответ на пероральную /энтерального нагрузки глюкозой по сравнению с внутривенной нагрузки глюкозой. Инкретин эффект объясняется инкретиновый гормонов, глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозо-зависимого инсулинотропными полипептида (GIP), которые секретируются из тонкой кишки в ответ на питательный воздействие [4]. ГПП-1 стимулирует инсулин и подавляет секрецию глюкагона [13]. ГИП также инсулинотропными но, в отличие от этого, может стимулировать секрецию глюкагона, в частности, на более низком уровне глюкозы в крови [14]. Важно отметить, что эффекты GLP-1 и GIP являются глюкоза зависимой, так что экзогенное введение GLP-1 и /или GIP, даже в фармакологических дозах, не вызывает гипогликемию [14]. По этой причине существует значительный интерес к потенциальному использованию GLP-1 и GIP в управлении гипергликемии в критическом состоянии пациента [4,15].
Наша группа сообщила, что экзогенный GLP-1 сохраняет свою мощную глюкозо эффект снижения в критическом состоянии пациента во время энтерального питания, так как он стимулирует секрецию инсулина и замедляет опорожнение желудка [16-18]. Более медленное опорожнение желудка может быть нежелательным, однако, особенно по отношению к потенциалу к обострению желудочно-пищеводного рефлюкса [17] и скомпрометировать энтерального питания [19,20].
В здоровье, физиологические дозы GIP (~ 1 пмоль /кг /мин ) хорошо переносятся и фармакологические дозы (≥1.5 пмоль /кг /мин) может ускорить опорожнение желудка [21], с еще большими дозами (~ 4 пмоль /кг /мин), имеющий мощный инсулинотропную эффектов [22-24]. Кроме того, ГИП может способствовать увеличению веса за счет увеличения всасывания глюкозы и /или трофический эффект на жировой ткани [25].
Эффекты GIP на инсулин и глюкагон поражаются остро возмущений в гликемии. Например, при нормальной (от 6 до 10 ммоль /л) и низкий (≈2.5 ммоль /л) концентрации глюкозы в крови, экзогенный GIP стимулирует секрецию глюкагона и имеет незначительное воздействие на секрецию инсулина; в то время как при повышенных концентрациях глюкозы в крови (/л ≥12.0 ммоль), GIP-видимому, не оказывают никакого влияния на секрецию глюкагона и глубоко инсулинотропную [22,26]. Учитывая, что GIP имеет эффект двунаправленного глюкозой зависит от секреции глюкагона и, как сообщается, оказывают стабилизирующее влияние на гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [27], экзогенный GIP может потенциально снизить гликемический изменчивость в этой когорте.
Наша группа сообщила, что в больных в критическом состоянии, ГИП в дозе считается чуть выше постпрандиальной физиологических концентрациях (2 пмоль /кг /мин) при введении с другой мощный инсулинотропными гормон, ГПП-1, не имеет присадку снижающего глюкозу эффект [20]. Тем не менее, эффекты GIP при введении в качестве единственного агента в дозах, которые Фармакологический в этой группе неизвестны. Учитывая, что GIP может иметь более благоприятный профиль эффекта на опорожнение желудка и всасывания глюкозы, важно определить эффекты GIP в критическом состоянии пациента.
Мы предположили, что экзогенный GIP понизит натощак и питательными веществами стимулировали гликемии за счет стимулирования секрецию инсулина, в то время как умеренно ускоряется опорожнение желудка, а также увеличение скорости абсорбции глюкозы. Целями данного исследования было определить острые эффекты экзогенного GIP (4 пмоль /кг /мин) по гликемии, опорожнение желудка, всасывания глюкозы и секреции инсулина во время энтерального питания у больных с острым критических заболеваний ассоциированных с гипергликемией.
Методы
Субъекты
реанимационных больных без известного диабета, с концентрацией глюкозы в крови > 7,1 ммоль /л при голодании и /или > 10 ммоль /л во время энтерального питания, и которые, как ожидается, останутся на искусственной вентиляции легких с помощью были изучены трахеи трубки в течение не менее 48 часов в период с апреля по декабрь 2012 года Все пациенты имели артериальный катетер на месте
, что процедура по уходу за вентилируемых пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии Royal Adelaide Hospital в, и это было использовано для крови отбор проб. Пациенты были исключены из-за беременности, анемия (гемоглобин и ЛТ; 80 г /л), возраст (&л; 18 лет)., Противопоказанием для энтерального питания, предыдущей операции на тонкой кишке или любой желудочно-кишечной хирургии во время их затем текущей госпитализации <бр> Протокол
Это было проспективное, рандомизированное, двойное слепое, перекрестное исследование. Пациенты были изучены на двух дней подряд, по которым они получали внутривенные GIP (4 пмоль /кг /мин) или плацебо (0,9% физиологического раствора) в начале периода исследования (Т-60) (рисунок 1). Пациенты голодали в течение 4-х часов и экзогенный инсулин (Актрапид) было прекращено за 2 часа до каждого исследования. Вес пациента измеряли с использованием кровати шкал (MPWS, A &Amp; D Medical, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия). Синтетический GIP (Bachem, Вайль-на-Рейне, Германия) был воссоздан в Royal Adelaide Hospital Департамента фармации в 0,9% физиологического раствора. Департамент фармации также был ответственным за генерируемой компьютером рандомизации. В то время как исследуемые препараты оказались идентичными, лечение ослепление была обеспечена за счет использования пластиковых покрытий по всем решениям. Исследуемые препараты были доставлены через низко-абсорбция насосно-компрессорных труб (Verasafe; CareFusion, Сан-Диего, Калифорния, США), чтобы предотвратить связывание белка [16-18]. График рандомизации хранился в закрытом учреждении в Департаменте фармации и следователи не имели доступа к графику в течение периода исследования. Все решения были даны через центральный венозный катетер на 1 мл /мин с использованием инфузионного насоса (ALARIS; Cardinal Health, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия). Шестьдесят минут после того, как было начато исследуемый препарат (то есть, при T0), жидкой питательной муки вводили через назогастральный зонд в течение 5 минут. Пища содержала 100 мл TwoCal® (2 ккал /мл; Аббот питание, Botany, Новый Южный Уэльс, Австралия), смешанный питательной жидкости, содержащей углеводы (43%), жир (40%), и белок (17%), а также 3 г 3-О
-methyglucose (3-OMG; Sigma-Aldrich, Сидней, Новый Южный Уэльс, Австралия), растворенного в 5 мл воды, 100 мкг октановой кислоты (Sigma-Aldrich), и 20 МБк технеций-99 фитата м кальция (Radpharm Scientific, Белконнен, ACT, Австралия). Пациенты были изучены в течение 360 минут (от Т-60 до Т300) в общей сложности в течение каждого периода исследования. Рисунок 1 Протокол исследования. ГИП, глюкоза инсулинотропные полипептида; IV, для внутривенного введения; микрограмм, микрограммов.
Данное исследование было одобрено Комитетом по этике исследования Аделаиды Королевской больнице от и протокол был зарегистрирован в Австралии и Новой Зеландии реестра клинических испытаний (ACTRN номер 12612000488808). Пациенты были в бессознательном состоянии, когда поступил, и поэтому согласие было получено от и подписаны их ближайших родственников.
Сбор данных
артериальных образцов крови (5 мл) собирали непосредственно перед введением исследуемого препарата (Т-60) и внутрижелудочного прием пищи (Т0), а с 15-минутными интервалами от Т0 до Т60, а затем с 30-минутными интервалами до Т300, для измерений в сыворотке крови 3-OMG и глюкозы в крови концентрации. Образцы для измерения инсулина в сыворотке собирали при Т-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 и 300 минут, на сывороточные глюкагона при Т-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 и 300 минут, а для плазмы GIP при Т-60, 0, 60, 120 и 300 минут. Кровь хранили во льду во все времена. Сыворотку отделяли центрифугированием в течение 30 минут после завершения исследования (3200 оборотов в минуту в течение 15 минут при 4 ° С), а затем хранили при -70 ° C до проведения анализа. были собраны экспираторных образцы дыхания, как описано ранее [17]. Левая передняя косая (45 °) изображения были получены с помощью мобильного гамма-камеры (Digirad, Poway, CA, USA) в 3-минутных динамических кадров из T0 до t300 с пациентами, расположенный лежа на спине [28].
Содержание глюкозы в крови, абсорбции глюкозы и инсулин, глюкагон и глюкозо-инсулинотропный полипептида
концентрации глюкозы в крови были измерены и записаны сразу, следователями, с использованием анализатора газов крови (ABL800 FLEX; радиометр, Копенгаген, Дания) [20]. Моносахарид 3-OMG всасывается из тонкой кишки через те же транспортеров, как глюкоза, но не метаболизируется [28,29], а также измерение концентрации сыворотки 3-OMG обеспечивает точное измерение абсорбции глюкозы у здоровых людей и больных в критическом состоянии [28,29]. Концентрации в сыворотке крови 3-OMG измеряли с помощью жидкостной хроматографии /масс-спектроскопии, с чувствительностью по результатам анализа 0,0103 ммоль /л [17]. Когда базовая линия (Т-60) концентрации в сыворотке крови 3-OMG на 2-й день были выше, чем чувствительность анализа (то есть натощак в сыворотке крови 3-OMG концентрация > 0,0103 ммоль /л), концентрация, при Т-60 была ссылка, как ноль для последующего анализа [28]
инсулина в сыворотке измеряли с помощью иммуноферментного анализа. (10-1113; Mercodia, Упсала, Швеция), которая имела межпробная коэффициент вариации 5,4% и коэффициент intraassay вариации 2.7 [20]. Сыворотка глюкагона была измерена с помощью радиоиммуноанализа (GL-32 К, Millipore, Billerica, MA, USA). Минимальный обнаруживаемый предел составлял 20 пг /мл, с коэффициентом межпробная вариации 6,1% и intraassay коэффициент вариации 4,1% [18]. Плазменный общая GIP была измерена с помощью радиоиммуноанализа (Perkin Elmer, Бостон, Массачусетс, США), с коэффициентом межпробная вариации 8,3% и коэффициентом intraassay вариации 6,3% [20].
Гликированного гемоглобина
гликированного гемоглобина определяли с помощью жидкостной хроматографии высокой производительности [20]. Непризнанный диабет был определен как гликозилированного гемоглобина > 6,5% (48 ммоль /моль) у пациентов без истории диабета [6]
Опорожнение желудка
опорожнения желудка измеряли с использованием двух различных методик: сцинтиграфии - хотя золото. стандарт, этот метод требует наличия как мобильный гамма-камеры и обученным медицины технолога ядерной, и они не могут быть гарантированно доступны на каждом день исследования; и радиоизотопные ( 13C-октановой дыхательный тест), который был доступен для каждого дня исследования.
Желудочный сцинтиграфию требует смешивания радиоактивным изотопом (20 МБк технеций-99m фитата кальция) с едой, который вводят через назогастральный зонд. Гамма-камера затем записывает изображения меченой пищи, что указывает на процент от еды оставшегося в желудке в любой момент времени. Чем больше процент удерживается в желудке, опорожнение желудка медленнее. Сцинтиграфические данные были проанализированы с помощью ядерной медицины технолога (KLJ) ослепший к условиям исследования. Радиоизотопные данные были скорректированы для перемещения объекта съемки и радиоактивного распада. Область интереса было обращено вокруг общего желудка, желудочных кривых опорожнение сгенерированных в течение долгого времени, и внутрижелудочного удерживания, полученного на 15-минутными интервалами от T0 до 300 минут.
13C-октановой испытание дыхания проводили, как описано ранее [17,28]. Данные были выражены как желудочный коэффициента опорожнению, глобальной мерой опорожнения желудка; большее число указывает на более быстрое опорожнение [17].
Статистический анализ
Размер выборки был основан на расчетах, что 20 пациентов обеспечили бы 80% мощности, при двухстороннем альфа-уровне 0,05, для обнаружения минимальное различие в постпрандиальной гликемии (уровень глюкозы в крови) 290 ммоль /л. 300 минут между группами, которые были заранее сконфигурированного как клинически значимым, и был основан на пределах амбулаторного стандартного отклонения гликемии как ммоль /l.300 минут [17]. В то время как
различия между GIP и плацебо были распределены, как правило, большинство из были искажены исходные данные. Соответственно, все данные представлены в виде медианы (диапазон или 25-го до 75-го процентиля), если не указано иное. Значение определяли с помощью непараметрических Уилкоксона ранга испытаний. Сыворотка 3-OMG (поглощение глюкозы), концентрации инсулина в плазме и глюкозы в крови представлены в виде площадей под кривой концентрации (AUCs), и были рассчитаны с использованием правила трапеции. Относительный ответ глюкагон измеряли с помощью инкрементного ППК с использованием правила трапеции. Абсолютное изменение от исходного уровня глюкагона использовали для удаления Внутрипредметная изменения в базовых уровнях. Максимальные эффекты опорожнения желудка были как ожидается, произойдет в течение первых 60 минут после еды, поэтому этот период был также выбран априорной
для анализов. Все приведенные значения Р
являются двусторонними, с 0,05 уровня, выбранного для определения значения. При значительном, множественные сравнения были скорректированы с использованием процедуры Бонферрони-Холма. Данные были оценены на предмет возможного переносятся и /или временные эффекты путем включения переменного порядка в повторных измерений дисперсионного анализа; Тем не менее, не было порядка по обработки взаимодействий. Между СЮЖЕТНОЙ корреляции Пирсона были рассчитаны на каждом посещении отдельно между начальной скорости опорожнения желудка (% желудка удержания при Т = 60 мин, как определено при помощи сцинтиграфии) и каждый из гликемии, инсулина и поглощения 3-OMG (значение дельта от 0 до 60 минут для каждого). Точечные участки были рассмотрены с целью оценки линейности связи и корреляции Пирсона было признано целесообразным в каждом конкретном случае. Steiger в Z
<югу> 2 * тест на разницу между двумя зависимыми корреляций использовали для сравнения корреляции между теми же результатами между двумя визитами. Статистический анализ проводили с помощью программы SPSS (версия 18.0) было поставлено: "Университет Аделаиды, Аделаида, SA, Австралия". Независимый профессиональный biostatistician имел доступ ко всем данным и проверили эти анализы.
Были зачислены
Результаты Двадцать четыре пациента и не оказывает вредного воздействия (рвота, гипогликемия, захват или сыпь) наблюдались с исследуемого препарата. Результаты крови были также рассмотрены без каких-либо неожиданных изменений гемоглобина, тромбоцитов, тесты функции печени и электролитов. Четыре пациента не удалось завершить оба исследования дней из-за экстубации трахеи (два пациента), отводимой согласия (один пациент) и миграции трубки подачи в тонкую кишку (один пациент). Данные из этих пациентов не были включены в анализ. Демографические данные пациентов, завершивших исследование обобщены в таблице 1. Один пациент был поставлен диагноз диабета непризнанного с гликированного гемоглобина на 9,1% (76 ммоль /моль). Пик натощак и пик постпрандиальной концентрации глюкозы вместе с вводимых лекарств, седативный счет и температуры были зафиксированы (таблица 1) .table 1 пациента характеристики
Возраст (лет)
62 (от 22 до 79)
Пол <бр> Мужчина: 12, женщины: 8
индекс массы тела (кг /м2)
28 (от 21 до 40)
APACHE II (оценка)
21.5 (от 17 до 26)
Длина ОИТ до исследования 1-й день (дни)
3,0 (от 1 до 16)
гликированного гемоглобина (HbA1c)
%
5,9 (5,3 до 9,1)
ммоль /моль
40,5 (от 34 до 76)
Калории доставлены в предыдущие 24 часа (ккал)
885 (от 0 до 1680)
Корма толерантные (пациентов)
14
концентрации глюкозы в крови (ммоль /л)
Пик пост
9,5 (6,6 до 14,2)
Пик пост прандиального
10,7 (7,9 до 17,9)
Medicationsa
Катехоламины
10
норадреналина
10 <бр> Адреналин
1
опиаты
11
фентанила
10
оксикодон
1
седативные средства
16
пропофола
14
мидазолама страница 3 Кетамин
1
Дексмедетомидин
1
Инсулин
8
Пиковая доза (ед /час)
5,5 (от 2,5 до 10,5)
доза в предыдущие 24 часа (единиц)
42,4 (15,0 до 117,0)
кортикостероидами
7
гидрокортизон дозы (или эквивалент) на день исследования (мг /сут)
200 (от 50 до 1000 )
RASS седативный оценка
-4 (-2 до -5)
температура тела (° C)
37,0 (31,7 до 38,5)
категории Диагностика
Неврология
6
Травма 4
Дыхательные страница 3 Сепсис страница 2 Сердечно-сосудистая страница 2 Другие страница 3 Данные представлены в виде медианы (диапазон); п
= 20. APACHE, острый и хронический Физиология здоровье Оценка; RASS, Richmond Агитация Седации Масштаб. aPatients были на нескольких лекарственных препаратов в течение исследования
Содержание глюкозы в крови, поглощение и гормоны
Исходные концентрации глюкозы в крови были аналогичны в течение двух дней (глюкоза при Т - 60:. GIP 7,5 (6,5 до 9,5) по сравнению с контролем 7,6 (7,0 до 9,4) ммоль /л; P = 0,68
). GIP не оказывает никакого влияния на уровень глюкозы в крови перед приемом пищи (при T0: 8,1 (9,6 до 9,0) по сравнению с 7,8 (6,8 до 9,0) ммоль /л; P = 0,53
). Был повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи (рис 2А), достигая максимума между 60 и 90 минут, но GIP не имел никакого влияния ни на пиковые концентрации глюкозы (9,4 (8,3 до 11,9) по сравнению с 9,8 (8,4 до 11,8) ммоль /л; P = 0,73
) или общий гликемический ответ (АУК <суб> 300: 2843 (2568 до 3,338) по сравнению с 2819 (2550) до 3,497 ммоль /l.300 мин; P = 0,86
). Данные были похожи, когда пациент с диабетом непризнанного был исключен (АУК <суб> 300: 2991 (2469 до 3639) по сравнению с 2781 (2578 до 3738) ммоль /l.300 минут P
= 0,74). Глюкоза поглощения не повлияли введения GIP (AUC <подразделам> 300: 50,6 (22,3 до 74,2) по сравнению с 64,3 (9,9 до 96,3) ммоль /l.300 минут; P = 0,62
) (рис 2B). Рисунок 2 эффекта глюкозы инсулинотропные полипептида. Влияние глюкозы инсулинотропные полипептида (GIP; 4 пмоль /кг /мин) на: (A) гликемии (ППК-60 до 300: GIP, 2,843 (2,468 до 3,639), по сравнению с контролем, 2819 (2578 до 3788) ммоль /l.300 минут; P = 0,86
); (Б) поглощение глюкозы (сыворотка 3-O-метилглюкозы (3-ОМГ)) (AUC 0 до 300: 50,6 (22,3 до 74,2) по сравнению с 64,3 (9,9 до 96,3) ммоль /l.300 минут; P = 0,62
); (C) концентрации инсулина (AUC-60 до 300: 3,945 (2,280 до 6,731) по сравнению с 3,479 (2,499 до 5,658) мЕд /l.300 минут; P = 0,76
); (D) концентрации GIP (* P &
л; 0,001; коррекция Бонферрони-Holm для всех временных точек); (Е) концентрации глюкагона (постепенные АУК-60 до 300: 4,217 (1,891 до 7,715) против 1232 (293 до 4545) пг /ml.300 минут; P = 0,04
). Данные медиана (с 25 по 75-й процентиль), анализировали с использованием Критерий Уилкоксона; . П = 20. ППК, площадь под кривой концентрации инсулина
концентрации были похожи на базовой линии на обоих дней исследования (при Т - 60: 7,9 (от 4,8 до 12,0) против 6,4 (от 2,9 до 13,5) мЕд /л; Р
= 0,75). Был после приема пищи, повышение концентрации инсулина, достигая максимума между 60 и 90 минут. В целом реакция инсулина не была затронута GIP (АУК <суб> 300: 3945 (2280 до 6,731) по сравнению с 3479 (2316 до 6,081) мЕд /l.300 минут; P = 0,76
) (рис 2С). Концентрации в плазме GIP были сопоставимы на исходном уровне (при Т - 60: 23,9 (16,5 до 36,7) против 23,0 (15,6 до 41,9) пмоль /л; P = 0,96
) и экзогенные GIP вливания привели к троичного учетверится выше физиологических концентрациях (P
&л; 0,001, рис 2D) изображения концентрации глюкагона также были сходны в исходном состоянии (при Т - 60:. 104,5 (85,1 до 236,6) против 115,7 (85,8 до 287,6) пг /мл; Р
= 0,37) и до приема пищи (при T0: 128,5 (99,4 до 290,8) против 112,5 (82,8 до 292,9) пг /мл; р = 0,08
). Тем не менее, постпрандиальной прирост был значительно увеличен с GIP по сравнению с контролем (инкрементный АУК <суб> 300: 4,217 (+1891 до 7,715) по сравнению с 1232 (293 до 4545) пг /ml.300 минут, P
= 0,04) (Рисунок 2E).
опорожнения желудка
Сопряженные сцинтиграфические данные были собраны у 18 пациентов и результаты испытаний дыхания были доступны для всех пациентов. Использование сцинтиграфии, 100% от еды осталась в желудке при Т = 300 минут у одного пациента на обоих учебных дней, а в двух других пациентов во время либо GIP или плацебо, что свидетельствует о заметно замедленным желудочным опорожнением.
GIP не оказывает влияния на внутрижелудочного удерживания 60 минут после приема пищи (в Т60: 80 (66 до 89) в зависимости от 84 (60 до 96)%, р = 0,88
) и в конце исследование (в Т300: 26 (от 10 до 63) против . 37 (7 до 92)%, р = 0,33
), или на общую скорость опорожнения желудка, как определяется с использованием методов сцинтиграфии и выдох (рис 3а, б). Рисунок 3 Опорожнение желудка. Влияние глюкозы инсулинотропные полипептида (GIP) на опорожнение желудка, как измерено с помощью: (А) сохранение содержимого желудка в течение долгого времени (сцинтиграфии метод) (AUC 0 до 300: GIP, 15,611 (10993 до 18062) по сравнению с плацебо, 15,660 (9,694 до 22,618)% 300 минут;. P
= 0,61; п
= 18); и (В) коэффициент опорожнения желудка (маркированы дыхательный тест) (1,98 (1,60 до 2,50) по сравнению с 2,01 (1,14 2,81); P = 0,99
; п
= 20). Данные медиана (с 25 по 75-й процентиль); анализировали с использованием знаково-ранговый критерий Вилкоксона. . ППК, площадь под кривой концентрации
Отношения
Изменение уровня глюкозы в крови было связано с опорожнение желудка; более быстрое опорожнение, тем больше гликемический экскурсии во время плацебо (р = 0,85
; Р
≪ 0,01) и ГИП (г
= 0,48; Р = 0,04
), с соотношением значительно сильнее во время плацебо (г
= 2,1; P = 0,04
). Был тесная связь между 3-OMG концентрации (поглощения глюкозы) и опорожнение желудка во время как плацебо и GIP (рисунок 4). Тем не менее, соотношение было значительно сильнее во время плацебо (г
= 3,1, Р
≪ 0,01). Относительно более быстрое опорожнение желудка было также связано с повышенной секрецией инсулина во время плацебо (г
= 0,48; P = 0,04
) и GIP (г
= 0,47; P
&л; 0,05), без разница между плацебо и GIP (г
= 0,02, P = 0,98
). Рисунок 4 Соотношение между поглощением глюкозы и опорожнения желудка. Связь между 3-O-метилглюкозы (3-OMG) концентрации (поглощение глюкозы) и опорожнение желудка (удержание при Т = 60; сцинтиграфии) во время глюкозы инсулинотропные полипептида (GIP, г
= 0,66; Р &
л; 0,01) и плацебо (р = 0,95
; P
&л; 0,01). Данные анализируются между субъектами с использованием корреляции Пирсона; п
= 18.
Обсуждение
Это исследование показывает, у пациентов с критической болезнью ассоциированных с гипергликемией, что острый внутривенное введение GIP в фармакологических дозах не имеет инсулинотропную активность, не снижает повышенные концентрации глюкозы в крови, но это вызвать значительным постпрандиальной рост глюкагона.
механизм (ы), лежащий в основе отсутствие эффекта сахароснижающей в GIP являются неопределенными. На основе известных эффектов GIP в ходячих популяциях, предшествующий острый гликемический нарушения, связанные с критической болезни, вероятно, важно. Хроническая гипергликемия было показано, глубоко умаляет инсулинотропную эффект GIP; то есть инсулинотропными эффект почти отменена у больных с давнишней гипергликемии [24,30,31]. У больных сахарным диабетом 2 типа, 4 недели интенсивной инсулинотерапии, направленной на почти нормальной гликемии частично восстановила инсулинотропных свойств GIP [32]. В то время как продолжительность нормогликемией или гипергликемии, необходимого для изменения ответа на GIP у человека еще предстоит определить, в клеточных культурах, всего 24 часов воздействия концентрации глюкозы &GТ; 11 ммоль /л приводит к существенному понижающей регуляции рецепторов GIP на бета-клетки [33]. Тем не менее, в отношении данного исследования, в отсутствие данных пациентов без гипергликемии, эта гипотеза трудно доказать.
Критически больных пациентов в данном исследовании были изучены на относительно ранней стадии их приема и цель до вмешательства было ограничить концентрацию глюкозы до &лт; 10 ммоль /л, а в отделении интенсивной терапии. Эти особенности согласуются с концепцией, что величина и длительность гипергликемии требуется для ослабления инсулинотропную эффект GIP в организме человека является относительно скромным. В то время как гипергликемия может возможно быть важным модулятором, возможность того, что ответ на GIP вызвано критическим болезнь сама по себе
не может быть исключена. Повышение секреции цитокинов и других контр-регуляторных гормонов являются характерные особенности критических заболеваний ассоциированных с гипергликемией [1,4], и эти цитокины, возможно, снижают их способность реагировать на GIP в критическом состоянии независимо от гипергликемии.
Другие причины отсутствия глюкозы -lowering эффект может быть обусловлен действием GIP на глюкагон. Экзогенный ГИП, как известно, glucagonotropic при нормальных и низких концентраций глюкозы в крови, и, следовательно, повышение уровня глюкагона в рамках данного исследования, возможно, способствовало отсутствие снижающее глюкозу в крови.
Сообщалось, у здоровых субъектов, что экзогенный GIP затухает постпрандиальной гликемии в то время как умеренно ускоряя опорожнение желудка [21], но в этом исследовании опорожнению желудка не влиял GIP во время критических заболеваний. Возможное объяснение этого различия состоит в том, что ускорение опорожнения желудка наблюдается в первом исследовании, возможно, в результате Инсулинотропную эффектов GIP, который, за счет снижения концентрации глюкозы в крови, имели мягкий гастрокинетическим эффект, учитывая, что системное гликемии является основным фактором, определяющим от опустошения скорости [34]. Тем не менее, концентрации глюкозы в крови не были затронуты в исследуемой популяции и поэтому эффект GIP на скорость опорожнения желудка, как ожидается, будет несколько маргинальным.
Влияние GIP на усвоение питательных веществ в критическом состоянии представляет особый интерес. Глюкоза поглощение заметно уменьшается в критическом состоянии пациента и понижающей из натрий-глюкозы со-переносчика 1, как представляется ключевым [29,35]. В изолированных мышей тощей, GIP увеличивает транспорт глюкозы через просвет, с помощью повышающей регуляции натрия-глюкозы со-переносчика 1 [25]. В этом исследовании, поглощение глюкозы как представляется, не будут затронуты GIP. Тем не менее, эффект GIP на усвоение питательных веществ не может быть полностью удален с поля, потому что питательное вещество было доставлено в желудок и тонкого кишечника поглощение питательных веществ может быть точно измерена только тогда, когда питательное вещество доставляется дистальнее привратника [35]. Взаимосвязь между поглощением глюкозы и опорожнение желудка будучи слабее в течение GIP позволяет предположить, что факторы, дистальнее привратника может быть актуальным. Все авторы читали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Исследования

Other Languages