Ploche ONE: prognostický význam matrix metaloproteinázy-7 vo rakovina žalúdka prežitie: Metaanalýza

Abstraktné

prognosticky Role matrix metaloproteinázy-7 v žalúdku prežitia rakoviny bol široko hodnotená. Avšak, výsledky sú sporné. Naším cieľom bolo vytvoriť meta-analýzu dospieť k záveru o prognostický význam metaloproteinasy-7 v žalúdku prežitie rakoviny, rovnako ako jeho vzťah s klinicko-parametrami. Hľadali sme populárnych databáz od roku 1988 do októbra 2014 zhromažďovať oprávnené recenzované články, ktoré sa zaoberajú prognostický efekt matrix metaloproteinázy-7 vo prežívania pacientov rakoviny žalúdka. Kontrolný zoznam CASP bola použitá pre kvalitné zhodnotenie. Zlúčené pomer rizika (HR) pre prežitie a pomer šancí (OR) pre spojenie s ich 95% interval spoľahlivosti (CI) boli považované za súhrnných meraní. Konečne, 1208 pacientov s rakovinou žalúdka z deviatich štúdie boli zahrnuté do meta-analýzy. Zlúčené HR odhad pre prežitie bol 2,01 (95% CI = 1,62 - 2,50, P 0,001), čo ukazuje na významný vplyv na zlú prognostickú matrix metaloproteinázy-7. analýza citlivosti nezistila žiadne prevahu pre akúkoľvek štúdiu. Žiadne publikácie zaujatosť bola zistená v súlade s Egger je a testy Begg je. Klinicko hodnotenie bolo zistené, že vyššia matrix metaloproteinázy-7 expresie je spojená s hlbší inváziou (súhrnné OR = 3,20, 95% CI = 1,14 - 8,96; p = 0,026), vyšší stupeň TNM (zlúči OR = 3,67, 95% CI = 2,281-5,99 , P 0,001), lymfatických uzlín (zlúči OR = 2,84, 95% CI = 1,89 - 4,25; P 0,001), a vzdialených metastáz (zlúči OR = 3,68, 95% CI = 1,85 - 7,29; P 0,001), ale nie s histologického stupňa. Tento meta-analýza ukázala významný zlý prognostický účinok matrix metaloproteinázy-7 v žalúdku prežitie rakoviny. Navyše to bolo spájané s agresívnym nádoru fenotypu

Citácia :. Soleyman-Jahi S, S Nedjat, Abdirad A, Hoorshad N, Heidari R, Zendehdel K (2015) prognostický význam matrixom metaloproteinasy-7, rakovina žalúdka Survival : Meta-Analysis. PLoS ONE 10 (4): e0122316. doi: 10,1371 /journal.pone.0122316

Akademický Editor: Andreas Krieg, Heinrich-Heine-University a University Hospital nemeckom Düsseldorfe

Prijaté: 29. októbra 2014; Prijaté: 19.februára 2015; Uverejnené: 28.apríla 2015

Copyright: © 2015 Soleyman-Jahi et al. Toto je článok o otvorenej distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Data Dostupnosť: Všetky relevantné údaje sú v novinách

Financovanie :. Tento projekt je podporovaný grantom počtom 93-01-51-25150 z teheránskej univerzite lekárskych vied (http://research.tums.ac.ir) do KZ a SS , Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Aj napriek nedávnemu poklesu výskytu rakoviny žalúdka (GC) je stále druhou najčastejšou príčinou úmrtí na nádorové ochorenie na celom svete [1]. Pacienti GC sú stále diagnostikovaná v neskorom štádiu a majú zlú prognózu. Účinné diagnostické a prognostické postupy sa zdajú byť chýbajúce časti v prístupe k týmto pacientom [2]. Odlišná prognóza pozorovalo u pacientov rovnakého klinickom štádiu zdôrazňuje skutočnosť, že klinické štádium nemôže účinne odrážať biologického správania nádoru a nové biologické faktory (napr biomarkery) sú povinné pre doplnenie klinických parametrov pre presnejšie rozhodovanie [3].

Matrix metaloproteinázy (MMP) patrí medzi biomarkery nádorových ochorení, ktoré nedávno zaujali pozoruhodnú pozornosť [4]. MMP sú rodina endogénne kalcium a zinok-dependentný proteolytickými enzýmy, ktoré sú schopné degradovať väčšinu komponentov extracelulárnej matrix (ECM), ako aj reguláciu ďalších enzýmov, chemokiny a dokonca aj bunkové receptory. Boli popísané dvadsať tri typy MMP doteraz [5,6].

Mnoho štúdií sa zaoberalo MMP úlohu v progresii rakoviny. Systematické prehľady a metaanalýzy týchto pôvodných správ k záveru, zlý prognostický účinky MMP2 a MMP9 v žalúdku [7,8], prsníka [9,10], pľúc [11,12], kolorektálneho [13,14] a vaječníkov [15 ] rakoviny; Navyše sa ukázalo, klinický význam MMP v rakoviny močového mechúra [16], ako aj prognostický efekt MMP7 u kolorektálneho karcinómu [14]. Tento súbor dôkazov silne podporuje MMP úlohu v progresii rakoviny.

MMP7, tiež nazývaný Matrilysin, je zreteľným člen rodiny s proteolytickou aktivitu proti širokej škále biomolekúl, vrátane proteoglykánov, laminínu, fibronektín, kazeín a čo je dôležitejšie suteréne membrána kolagén typu IV [17,18]. Je známe, ako je rozhodujúci v rodine MMP, pretože sa aktivuje iné MMP (tj. MMP-2 a MMP-9), pre degradáciu ECM [19] a vykazuje najvyššiu aktivitu rodiny MMP [20]. Ďalšie špecifické vlastnosti Matrilysin na rozdiel od ostatných MMP, je to, že je exprimovaný predovšetkým nádorovými bunkami a nie stromálne bunky [21-23]. Iné ako degradáciu ECM, MMP7 reguluje mnoho ďalších rakovinu podporujúce biochemické procesy; zvyšuje bunkovú proliferáciu zvýšením rastový faktor podobný inzulínu a zrelý heparín viažuci epidermálny rastový faktor, štiepi bunky do bunky kontaktné E-cadherinu molekúl, inhibuje apoptózu v rakovinových bunkách [24,25] a indukuje angiogenézu [26]. Preto MMP7 by mohla mať významnú prognostickú úlohu v nádoroch a zaslúžia komplexné vyšetrenie. Mnoho štúdií hodnotené MMP7 úlohu v rozšírení rakoviny.

Zvýšené hladiny MMP7 boli popísané v mnohých typov rakoviny (žalúdka, pažeráka, hrubého čreva, pankreasu, prostaty, hlavy a krku, pľúc, hepatocelulárny a prsníka), as rovnako ako u rakoviny premalígne lézie (pankreasu, žalúdka, hrubého čreva, prsníka a prostaty) [27]. Okrem toho, MMP7 bola navrhnutá ako prognostický faktor pažeráka skvamocelulárnym karcinómom [23], nemalobunkový karcinóm pľúc [28] a v kolorektálny [29], prsníka [30], prostaty [31] a močových a močového mechúra [ ,,,0],32] rakoviny. MMP7 prognostický efekt v GC bola široko skúmaná [3,27,33-40]. Pôvodné štúdie o vplyve MMP7 na prežívanie pacientov nie sú v súlade [3,27,33-39]. Nedávna meta-analýza preukázala, že úroveň MMP7 je významne spojená s klinicko parametrov GC [40]. Avšak, táto štúdia nezahŕňala údaje o prežitie, ako je pomer rizík alebo pomer rizika. Združenie biologických markerov s patologickými parametrami môžu alebo nemusia byť spojené s výsledkami liečby. Preto je dôležité zhodnotiť, či je pozorovaná asociácia biomarkerov sa základné ukazovatele bude mať vplyv na klinický výsledok pacientom, alebo nie. Preto sme sa zamerali vykonať meta-analýzu zhrnúť doterajšie údaje o prežitie a dospieť k záveru o prognostického vplyve MMP7 na prežitie pacientov s GC.

materiáloch a metódach

stratégiu vyhľadávania

komplexné vyhľadávanie elektronických databáz bola dokončená od roku 1988 (kedy bol prvýkrát predstavený MMP7 [41]) na 29. októbra 2014 s cieľom nájsť klinických štúdií hodnotiacich prognostický význam MMP7 v GC. Databáza Medline, EMBASE, Web of Science, učenec Google, ProQuest (pre dizertácií) a Scopus. Kľúčové slová boli "matrix metaloproteinázy 7", "MMP-7" OR "matrilyzinu" A "" žalúdočné "OR" žalúdok "a" nádory "," "rakovina", "" karcinóm "," "novotvary" OR "CA" a '' prežitie ' "" prognostické "alebo" "prognóza." odkazy citované v nájdených plnými texty boli preskúmané s cieľom nájsť žiadne dodatočné štúdie nie sú indexované v databázach, ktoré boli hľadaných. Jazyk papiera nebola otázkou obmedzenia pre naše vyhľadávanie. Zaregistrovali sme Previerku protokol Prospero databázu (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO), ktoré je možné pristupovať pomocou registračné číslo CRD42014013770 (S1 File).

výber Study

Záznamy v primárnom hľadaní boli hodnotené na význame. Súhrny príslušné záznamy boli ďalej premietané voliť vhodné položky pre fulltextové vyhľadávanie. Peer-review a publikované štúdie, ktoré sa zaoberajú združenie MMP7 úrovne expresie (v krvi alebo v resekcii žalúdka nádorových vzorke pacientov s rakovinou žalúdka histopatologicky potvrdených prípadov) s prežitím pacientov boli vybrané. bolo potrebných minimálne päť rokov sledovania. Kritériá vylúčenia boli nasledovné: in vitro stroje a experimentálne štúdie, klinické štúdie prierezové, štúdie zahŕňajúce viac ako jeden typ rakoviny bez klasifikovaných údajov, prehľadné články, listy, úvodníky, konferenčných abstraktov a štúdií chýba najmenší potrebnú dáta extrahovať zamýšľané parametre prežitie pre meta-analýzu podľa Palmar a Tierney [42,43]. Ak výsledky rovnakej skupiny pacientov boli zaznamenané u viac ako jeden papier, bola zahrnutá najviac informatívny štúdie s najväčšou veľkosťou vzorky. Oprávnené papiere prešla kvalitné ocenenie a nakoniec schválené štúdie boli zahrnuté do meta-analýzy. Predpokladali sme žiadne obmedzenia jazyka pre výber štúdia.

Kvalita posúdenie

Dva nezávislé recenzentov (SSJ a NH) zaznamenal kvalitu vybraných dokumentov pomocou programu kritické hodnotenie zručností (CASP) posúdenie kohorta štúdie kvality Kontrolný zoznam (http://www.casp-uk.net/wpcontent/uploads/2011/11/CASP-Cohort-Study-Checklist-31.05.13). Potom, oni diskutovali o svojich zisteniach dosiahnuť konsenzus o konečné skóre každého papiera. Tento zoznam obsahoval 12 otázok do troch hlavných častí (Platnosť štúdia, výsledkov a miestnej implementáciu výsledkov), a každá hodnotená štúdie dostal skóre medzi 0 a 12. skóre kvality dosiahnuté boli použité pre analýzy podskupín skontrolovať, či kvalite papiere malo vplyv na výsledok meta-analýzu, alebo nie.

dáta extrakcie

už pripravené tabuľky s údajmi boli použité na extrakciu potrebné informácie. Dva hodnotitelia (SSJ a NH) vykonal proces extrakcie samostatne a tieto rozpory boli vyriešené na základe konsenzu alebo po (KZ) Rozhodnutie tretieho recenzenta. Ak je to potrebné, sme kontaktovali príslušné autorov požadovaných údajov. Parametre získané v cene: prvý autor štúdie, rok vydania, krajinu svojho pôvodu, pacienti, etnika, veľkosť vzorky, vzorka bola posudzovaná MMP7 úrovne expresie, metódou kvantitatívneho hodnotenia, bodovacieho systému pre meranie MMP7 a cut-off hodnoty použitej , histologický stupeň a štádium pacientov, pozitívne expresie rýchlosť MMP7 ďalšie klinicko-patologické parametre hlásený, bolo sledovanie trvanie a parametre prežitie (pomer rizika (HR) a jeho 95% interval spoľahlivosti (CI), celkové prežívanie (OS) miera, ochorenie špecifické prežitia (DSS) miera, peritoneálnej recidívy free survival (PRFS) frekvencia, relatívna nebezpečenstvo (RH) a jeho 95% CI, log-rank test indexy a Kaplan-Meierove krivky prežitia). Zamýšľaná hlavné merania výsledok pre meta-analýze sa extrahuje za použitia už popísaných prístupov [42-44]. Priamo hlásené HR a ich 95% CI boli považované za najpresnejšie dáta. Pokiaľ nie je k dispozícii, snažili sme sa ju vypočítať z Zistená hodnota sa očakávalo (O-E) dát udalostí v oboch skupín. V opačnom prípade sme extrahovali počet u rizikových pacientov, počet udalostí a log-rank test indexy sa zbližujú HR a CI. A nakoniec, ak neboli poskytnuté žiadne číselné informatívny štatistiky boli použité krivky prežitia. využívané sme GetData Graph Digitizer softwarovú verziu 2.26.0.20 (http://getdata-graph-digitizer.com/), aby sa zvládnuť krivky čo najpresnejšie. To bolo riešiť inter-čitateľ obmedzenia variabilita tohto prístupu [44]. Rovnomerné cenzurovať celom sledovaného obdobia bolo v pláne, a Už vypracované metódy [42,43] boli použité pre výpočet cenzurovany počet prípadov, v každom časovom intervale extrakcia prežitie krivka dát.

Štatistické metódy

Použili sme pomer rizika a 95% CI ako súhrn štatistických údajov pre súhrnné údaje o prežitie, ako už bolo [42] a pomer šancí (OR) a zodpovedajúci 95% CI navrhol hlásiť agregované silu Asociácie MMP7 prejavu a ďalšími klinicko-parametrami , boli prevzaté HR a alebo nad 1 ukázať zlú prognózu a pozitívne asociácie, respektíve za predpokladu, že 95% CI neprekrýva jeden.

analýza heterogenita bola vykonaná za použitia ako kvalitatívne Chi-square-based štatistík Q a kvantitatívne metriky Aj ^{2 test (počet štúdií analyzovaných nemá vplyv na druhú skúšku) [45,46]. A P
hodnota < 0.05 pre štatistiku Q alebo I 2 > 50% uviedlo významnú heterogénnosť, čo vyžaduje modelu náhodných efektov pre súhrnnej analýzy. Inak, bol použitý model s pevným efekt. Aj 2 ≤ 50% by znamenalo zanedbateľný kvantitatívne mieru celkovej variability medzi štúdie [45]. analýza citlivosti bola vykonaná postupným vynechaním jednotlivých štúdií na posúdenie integrity súhrnných výsledkov. Analýza podskupín na základe určených parametrov, ako je krajina pôvodu, spôsobu merania a bodovacieho systému bola vykonaná k úprave každého parametra vplyv na súhrnných výsledkov. Begg`s lievik plot a Egger`s test bol využitý pre prípadné posúdenie publikácie šikmom smere; Egger`s testu hodnota P < 0.10 by byť interpretované ako štatisticky významný [47]}

sme použili Microsoft Excel 2013 pre kriviek prežitie extrahované spracovanie dát a softvér Stata /SE verzia 11.1 (Stata Corp LP, TX. 77845, USA) pre zvyšok analytického procesu.

Výsledky

informácie literatúra

počiatočné vyhľadávania identifikovať sedemdesiat štyri potenciálne relevantné tituly. Ďalším preskúmanie výsledkov skríningu, recenzenti určí dvanásť štúdií byť prijateľné relevantnosti a formátu pre získavanie plnom znení. Medzi vybranými papiere, dva [48,49], boli vylúčené z dôvodu nedostatku dostatočných dát prežitie a jedna [50] pre duplikáciu dát; Deväť štúdií [3,27,33-39] splnili kritériá oprávnenosti a požadovanú kvalitu (obr.1) a boli zahrnuté do analýzy prognostický význam MMP7 v GC, rovnako ako jej spojenie s klinicko-parametrov.

študijné charakteristiky

Tabuľka 1 ukazuje hlavné charakteristiky vybraných oprávnených štúdií. V tabuľke, štúdie sú rozdelené do kategórií podľa zdroja vzoriek použitých pre MMP7 testu. Celkovo 1208 pacientov (v rozmedzí 42-264) pre každú štúdiu boli zahrnuté do analýzy. Priemerný vek pacientov bol 64,26 (individuálne štúdium znamenať rad 53.5-67); Tiež, 62,11% z nich boli muži, 38,86% malo TNM ranej fáze /stupeň 1 alebo 2 a 35,09% malo dobre diferencovaný stupeň GC. Šesť štúdie boli ázijskej populácie [3,33,36-39] a ďalšie tri boli z Fínska [27], [35] Brazílii a v Španielsku [34]. IHC bola použitá pre posúdenie MMP7 expresie v piatich štúdiách [3,27,33,35,38] a ďalšie štyri využívaný buď séra enzyme-linked ImmunoSorbent assay (ELISA) [34,39], alebo v reálnom čase, polymerázová reťazová reakcia ( RT-PCR) [36,37]. Medzi štúdiách, ktoré používali IHC, jedna štúdia zahŕňala invazívne prednú časť nádoru hromadne vo vzorke tkaniva [38] a iné získané vzorky z náhodných častí nádoru [3,27,33,35]. Štúdia nespomenul žiadnu kontrolu pre IHC pozitivitou. MMP7 pozitívny miera expresie bola 45 až 48,5% v štyroch štúdiách s použitím IHC [3,27,33,35] a 66,7% v jednom pomocou RT-PCR pre detekciu MMP7 v rôznych častiach vzoriek žalúdočnej nádoru [36]; IHC-pozitívne farbenie bolo až 74,1% v štúdii hodnotenia nádoru invazívne vpredu [38]. Papier s použitím RT-PCR pre detekciu mRNA MMP7 v peritoneálnej výplach [37] vykázali pozitívne miery expresie o 27%. Priemerná koncentrácia v sére MMP7 bola hlásená byť 3,27 a 7,2 ng /ml v dvoch štúdiách s použitím ELISA [34,39]. 10-50% Rozsah pozitívneho farbenia bola použitá ako "vysoká expresia skupiny" vymedzenie hraničným bodom v IHC štúdií; to bolo 3,46 a 4,5 ng /ml koncentrácie v sére MMP7 v štúdiách ELISA. Sedem štúdie uvádzali mieru OS [3,27,33-36,39], jeden hlásené DSS sadzbu [38] a druhý hlásené PRFS sadzbu [37]. Päť z deviatich zahrnuté štúdie, ktoré s konečnou platnosťou uzavretá na zlý prognostický efekt MMP7 v GC [27,33,36-38], zatiaľ čo ostatné štyri nedospela k tomuto záveru [3,34,35,39]. Viacrozmernom pomer rizika (HR) a jeho 95% interval spoľahlivosti (CI) by mohol byť získaný po dobu piatich štúdiách (priamo uvedených v novinách alebo zaslaných na zodpovedajúcej autora) [27,33,34,37,38]; len jeden z nich popisuje priamou jednorozmerné HR, ako dobre a sme zaradili viacrozmerné hr súhrnnej analýzy v tomto prípade [34]. Pre zvyšok štúdií [3,35,36,39], jednorozmerné HR nepriamo odhadnutá z daných Kaplan-Meierove krivky prežitia za použitia skôr opísaných metód [42-44]. Štúdia dosiahla skóre 8-10 z 12 v kvalite hodnotenia. Komplexné miasť faktor zvážení a použiteľnosť výsledkov štúdie k miestnemu obyvateľstvu boli položky, ktoré väčšina štúdií nevyhovelo akostným.

Zhrnutie Hazard Ratio

Priamo získané viacrozmerné hodinách piatich štúdií a nepriamo odhadované jednorozmerné HRS zo štyroch štúdií boli zahrnuté do súhrnnej analýzy prežitie. Naše meta-analýza ukázala významný zlý prognostický efekt MMP7 u pacientov GC v zanedbateľnom množstve heterogenity (súhrnné HR = 2,01, 95% CI = 1.62-2.50, Z = 6.32, P Hotel < 0,001 Pevné efekt; Q = 10,948 na 8 stupňov voľnosti, P
= 0,205, odhad medzi štúdiami variance = 0,043). Zlúči HR a ich 95% CI lesný pozemok sú znázornené na analýze Obr.2 citlivosti bola vykonaná postupným vynechaním každej štúdie z agregovaných prežitia meta-analýzy, ktoré skúmajú vplyv jednotlivých štúdiu o súhrnné HR. Obrázok 3 ukazuje, že žiadny z odhadovaných súhrnných HRS zodpovedajúcich vynechaním každej štúdie bol u 95% intervalom spoľahlivosti pre HR odhadované vo všetkých štúdiách na celkový, čo znamená, že žiadna jednotlivá štúdia bola dominantná v spojených výsledkov.

ani testy Begg`s ani Egger`s ukázali významné publikácie zaujatosť pre štúdie zahrnuté súhrnnej analýzy (Begg`s skúška z = 0.21, P
= 0,83; Egger`s skúška t = 0.21, P
= 0,84). Begg`s publikácia bias lievik dej je znázornený na obrázku 4. Obrázok neukazuje Zdanlivá asymetria.

podskupín analýza

Súhrnné HR a heterogenity výsledky vyšetrenia na celkových údajoch a údaje obmedzené na rôznych podskupín sú uvedené v tabuľke 2. aj keď žiadna z podskupín mali významne odlišný združené HR v porovnaní s celkovými či protistrán podskupín, numerické hodnoty združených HRS obmedzený na ázijskej populácie, tkanivového vzorky MMP7 testu a 50% štúdií IHC hraničným bodom boli pozoruhodne vyššia než združených HRS obmedzený na non-ázijskej populácie, vzorka MMP7 testom séra a < 50% údajov IHC cut-off bodov, resp. Len v dvoch štúdiách bol použitý v sére MMP7 a ich zlúčili HR nebol štatisticky významný. Spojená HR obmedziť na štúdie, vykazujúcich multivariačný analýzy nebola nápadne odlišný od celkového súhrnu HR. Obmedzenie analýzy štúdií s prevažne vysoký stupeň pacientov (kedy viac ako dve tretiny študijných prípadov bol vysoký stupeň) odhalila mierne nižšie združené HR. Celkový HR bola porovnateľná s HR obmedzené na štúdie, vykazujúcich mieru OS. Podľa kvality posúdení, zahrnutých štúdií mali prijateľné a porovnateľné skóre kvality; potom, žiadna kategorizácia pre kvalitné skóre bol považovaný vykonať analýzu podskupiny.

Združenie MMP7 s klinicko-Parametre

Tabuľka 3 ukazuje výsledky metaanalýzy. Zvýšená expresia MMP7 bola významne spojená s agresívnejšími charakteristiky nádoru ako je hlbší invázia (súhrnné OR = 3,20, p = 0,026; fixné efekt), vyššia TNM štádiu (súhrnné OR = 3,67, P < 0,001; fixné efekt), lymfatické uzliny metastázy (zlúčené OR = 2,84, P < 0,001 náhodný efekt), lymfatické cievy infiltrácie (zlúči OR = 2,39, P = 0,024; fixné efekt), krvné cievy infiltrácie (zlúči OR = 2,03, P = 0,026; fixné efekt) a vzdialenej metastázy (zlúčené OR = 3,68, P < 0,001; fixné efekt). Bola zistená žiadna súvislosť medzi MMP7 prejavu a veľkosť nádoru, histologického stupňa, veku a pohlavia (tabuľka 3).

Diskusia

prvýkrát, na nášho najlepšieho vedomia, táto meta analýza údajov zozbieraných 1208 pacientov je uvedené vyššie MMP7 výraz, ktorý má byť významne spojené so zlou prežitia u pacientov s GC; vysoká expresia skupina spojí pravdepodobnosť úmrtia bola odhadnutá na takmer dvakrát väčší ako nízka expresie skupiny. Pevný efekt bol použitý pre oznámenia Súhrnné výsledky, pokiaľ ide o nevýznamné testu heterogenity. analýza citlivosti ukázala, že žiadna jednotlivá štúdia výrazne dominuje súhrnné výsledky. Žiadne publikácie zaujatosť bola zistená v súlade s Begg je a testy Egger. Klinicko-analýza dát v rovnakých štúdiách mala posúdiť, či je v súlade s dátami prežitia; na podporu, bolo preukázané, že úroveň MMP7 je významne spojená s agresívnym nádoru vlastnosťami, ako je hĺbka invázie, TNM štádiu, a vzdialených metastáz.

degradáciou ECM proteíny a reguláciu aktivity iných biomolekúl v tele, MMP sprostredkovávajú mnoho procesov, ako je migrácia buniek, diferenciácie, proliferácie, apoptóza, zápalových reakcií, a angiogenézy, a to ako vo fyziologických podmienok (embryogenézy) a patologických javov (rakovina) [4,40]. Enzýmy môžu ovplyvniť kľúčovú kroky biológie rakoviny, ako je rast, prežitie, angiogenézy a invázie [4]. MMP7 je kľúčovým členom tejto rodiny, ktorá zdedí rovnaké vlastnosti, ako aj ďalšie špecifiká [19-21,26,51,52], čo naznačuje, že sa jedná o afektívne biomolekuly vo vzniku nádorov a progresii rakoviny. Následné štúdie priniesli klinické dôkazy pre tieto molekulárne nálezy [23,27-32]. Podobne ako u iných druhov rakoviny, mnoho autorov cieľom bolo zistiť, MMP7 prognózovanie úlohu v prežitie GC. Niektoré z nich k záveru, že MMP7 je zlý prognostický faktor GC [27,33,36-38], zatiaľ čo iní [3,34,35,39] nie. Naše meta-analýza viedla k záveru, že MMP7 je zlý prognostický faktor prežitie GC.

Nedávna meta-analýza hlásených súhrnné údaje kurzy pomer MMP7 združenia s GC patologických indexmi [40]. Autori sa zistilo, že vysoká expresia MMP7 bola spojená s agresívnym nádorových fenotypov, ako TNM štádiu, hĺbka invázie nádoru, lymfatické uzliny a vzdialené metastázy. Oni zistený žiadny vzťah medzi MMP7 a histologického stupňa. V súlade s tým, v našich zahrnutých štúdií prežitie, sme zistili, že vysoká úroveň MMP7 koreluje s hĺbkou invázie, lymfatických uzlín, vzdialené metastázy a TNM staging. Nezistili sme žiadnu významnú súvislosť medzi MMP7 a stupňa jeden. Uvedená metaanalýza [40] neobsahoval sledovať údaje o prežitie a neriešil nekonzistencie výsledkov štúdií, ktoré skúmali prognostický efekt MMP7 u karcinómu žalúdka.

Naše podskupina analýza ukázala, že súhrnné HR ázijské pacienti, nádorové tkanivo MMP7 a 50% kategórie IHC hraničným bodom boli číselne vyššie ako kategórií non-ázijských pacientov, séra MMP7 a < 50% štúdií IHC cut-off v tomto poradí; Avšak, všetky boli štatisticky porovnateľné (ako už vyplýva z nevýznamného testu heterogenity). Genetické pozadie, rovnako ako faktory životného prostredia sa líši v rôznych oblastiach. To vedie k vytváraniu nádoru s rôznych biologických správania [7]. Okrem toho, tumor webu sa líšia medzi východnými a západnými krajinami, s následnými rozdielmi v správaní nádoru a prognózu [53]. Tie by mohli byť dôvody pre numerických rozdielov zistených medzi súhrnné HR ázijských a non-ázijskej populácie.

U pacientov so solídnymi nádormi, v sére hladina MMP7 Nezdá sa, že silne korelujú s úrovňou nádorovom tkanive, MMP7. Prsníka, hrubého čreva a rakoviny vaječníkov, žiadna významná korelácia bola zistená a len slabá korelácia bola zaznamenaná u karcinómu žalúdka [54-57]. V súlade s tým sme zistili rôzne výsledky pre prognostické vplyvu tkanivového a sérum MMP7 úrovni v karcinómu žalúdka. Aj keď súhrnné odhady pre spojenie medzi nádorové tkanivá MMP7 a prognózu rakoviny žalúdka bol významný, súhrnná HR z dvoch štúdií, ktoré slúžia v sére MMP7 nebol štatisticky významný. Ďalšie štúdie sú potrebné na posúdenie asociácii sérového MMP7 a prognózu rakoviny žalúdka.

S ohľadom na vyššie hodnoty MMP7-pozitívnych IHC farbenie ako cut-off k vymedzeniu "high výraz skupina" ďalej diskriminovaní medzi prognóza nízke a vysoké expresie skupín a vyššiu špecifickosť MMP7 ako prognostický biomarkeru. Zhrnutie HR štúdií s viacrozmerné analýzy dát, ktoré zahŕňajú asi dve tretiny prípadov zahrnutých označil významnú zlú prognostickú úlohu MMP7; to znamená, že sa extrahuje súhrn prognostický efekt MMP7 v karcinómu žalúdka, ktorú možno považovať za nezávislé na ostatných známych prognostických faktorov (napr. stupeň). Sedem štúdie uvádzali OS [3,27,33-36,39], jeden oznámenú DSS [38] a druhý hlásené PRFS [37]. Združovanie dát z troch typov prežitie neviedli k významnej heterogénnosť. Okrem toho sa izoluje HR obmedzené na štúdie, OS-správ nebola najmä líšiť od celkového HR.

Invazívne Predné nádorových vzoriek vykazovali vyššiu MMP7 miery expresie v porovnaní s ostatnými časťami nádoru [38]. Okrem toho typ použitej protilátke a stupeň zriedenia môže odhaliť rôzne výsledky [7]. Z tohto dôvodu vzorkovania miesto a spôsob IHC (pokiaľ ide o typ protilátky použitej a stupňa riedenia), by malo byť štandardizované riešiť také meranie skreslenie pri uvádzaní biomarker IHC založeným na.

Táto štúdia dosiahlo homogénna významný záver o chudobných prognostický efekt MMP7 prežitie GC pacientov. Toto zistenie bolo podporené združenie MMP7 s agresívnou nádorových klinicko-charakteristikami. Homogenita ďalej posilnená meta-analýzu a naznačila, že analyzované údaje boli dosť podobné, ktoré majú byť zlúčené a že súhrnné výsledky by boli dôveryhodné. Všeobecne platí, že HR > 2 sa považuje za obzvlášť prediktívne [58]. Vyťažené prognostický efekt MMP7 v žalúdočnej rakovinou zaslúži si všimnúť z dvoch klinických aspektov. Zavádza MMP7 ako potenciálny cieľ pre terapiu molekulárnej protirakovinové rakoviny žalúdka. Súčasná literatúra považuje za MMP7 overené cieľ pre protinádorových liečiv [59]. Batimastat a marimastat sú široké spektrum MMP antagonistu, ktoré sa zameriavajú MMP7 spolu s niektorými ďalšími MMP [60,61]. Existuje experimentálny dôkaz pre anti-proliferatívne a anti-metastatické účinky batimastat [62]. Fáza II a III klinických štúdií, rovnako ako pozorovacie štúdie ukazujú prínos podania marimastat gastrointestinálnych malignít [60,61,63,64]. Tiež experimentálne štúdie hlási inhibičný účinok MMP7 špecifické antisencie oligonukleotidov na peritoneálnej šírenie v ľudskej GC [65]. V určitom druhu rakoviny, výber MMP so zavedenými zlý prognostický účinkov by mohla byť potenciálne dobrá kombinácia pre cielenú terapiu.

Okrem toho, že je cieľom pre terapiu GC, MMP7 sa zdá byť vhodným kandidátom pre molekulárnej staging GC na klinike s cieľom zlepšiť konvenčné klinickom štádiu. To by mohlo pomôcť charakterizovať pacientov presnejšie a kategorizovať je v príslušnej terapeutickej skupine. Ďalšie vyšetrovanie je potrebné dosiahnuť zhodu o vhodnom spôsobe a cut-off hodnôt. V biologickom prostredí nádorových buniek, bola veľká množstvo biomarkerov k interakcii. Potom, vhodne zvolená kombinácia biomarkerov, namiesto jednej položky samotnej, by mohol byť považovaný za molekulárnej podpis nádoru komplementový klinickom štádiu.

Celkovo sa počet pacientov zaradených do tejto meta-analýzy, ako ako veľkosť vzorky v niektorých jednotlivých príspevkov boli malé. To by mohlo obmedziť silu našich zistení. Avšak, spojí HR obmedzený na väčších štúdiách sa významne nelíšili od celkovom zmesnom HR. Iba päť papiere priamo hlásené HRS; sme získali HR z kriviek prežitia v iných štúdiách. Tento spôsob extrakcie dát je náchylný k vychýleniu [42]; sme sa snažili obmedziť toto čo najviac (napr. pomocou grafického krivka čitateľ softvér pre čítanie krivky a výberu vhodných časových intervaloch). Väčšina štúdií nepovažoval komplexný profil mätúcich faktorov na extrakciu veľmi nezávislý a čistý prognostický efekt MMP7. Naša stratégia hľadanie cielená recenzované publikovaných článkov. Nepublikovaná dáta a konferenčných prezentácií neboli zahrnuté.

Budúcnosť kohorty štúdie s väčšom počte pacientov by produkovať viac robustný výsledky. Okrem toho, dobre navrhnuté viacrozmerné prežitie analýzy (ako je viacrozmerné Cox proporcionálneho modelu nebezpečenstvo) klimatizácia sa odporúča komplexný počet pravdepodobných mätúcich premenných extrahovať nezávislé čistý prognostický efekt MMP7. Výber vhodných kandidátov molekulárnych spolu s MMP7 v kombinácii s klinickými údajmi, by mohla byť hodnotená na výsledok predpovedanie schopnosti v GC. Takáto štúdia vyžaduje veľmi veľké veľkosti vzorky a vyžaduje spoluprácu rôznych skupín a onkologických centier.

prvýkrát, na nášho najlepšieho vedomia, táto meta-analýzu na základe štatisticky homogénnych dát z 1208 pacientov dospel k záveru, že MMP7 je zlý prognostický faktor pre prežitie pacientov s GC. Ďalej, jeho zvýšená expresia korelovala s pokročilejšími klinicko-funkcií. MMP7 sám, alebo vhodnejšie v kombinácii s ďalšími biomarkery, by mohol byť považovaný za prognostický biomarker na klinike predvídať výsledky u pacientov GC, a to najmä v ázijskej populácie.

Vylúčené Papers

Kim JH , EOM DY, Kim CW, Choi NK, Kwak JH, et al. (2011) Expresia E-cadherinu, beta-cateninu, Cdx2 a MMP7 v PT2 a N1 /N2 rakoviny žalúdka: Vzťah s recidívy v rámci 2-ročné obdobie. Journal of kórejského chirurgickej spoločnosti 80: 29-35 (Ref#)
Dôvod vylúčenia :. Papier nepredstavuje dostatočné údaje o prežitie ( Priamo hlásené HR a ich 95% CI
Zistená hodnota sa očakávalo (OE) dáta udalostí oboch skupín
Počet udalostí a log-rank test indexov či krivky prežitia
) a my sme nemohli generovať HR.

Kubben FJ , sier CF, van Duijn W, Griffioen G, Hanemaaijer R, et al. (2006) Matrix metaloproteinázy-2 je v súlade prognostickým faktorom u karcinómu žalúdka. Br J Cancer 94 :. 1035-1040 (Ref$)
Dôvod vylúčenia: Papier nepredstavuje dostatočné údaje o prežitie ( Priamo hlásené HR a ich 95% CI
Observed-

• Ploche ONE: charakterizácia odlišne exprimovaných génov, zapojenými do Pathways súvisiacich so žalúdočnou Cancer
• Ploche ONE: transkripčných faktorov a microRNA-Čo-Regulované Gény v rakovina žalúdka invázie u Ex Vivo