Ploche on: genetický polymorfizmus v TOX3 je spojená s prežitia rakoviny žalúdka v čínskej Population

abstraktné

Účel

V poslednej dobe, genetický polymorfizmus (rs3803662C > T) v TOX3
bola hlásená indukcia riziko vzniku rakoviny prsníka. V tejto štúdii sme predpokladali, že rs3803662 by mohli ovplyvniť výsledky žalúdočné prežitie rakoviny.

Metódy

S metódou multiplex momentka, my genotyp TOX3
rs3803662 vo 880 žalúdočným pacientov s chirurgickou resekciou , Súvislosť medzi genotypom a výsledkami prežitia bola vykonaná metódou Kaplan-Meier, modely regresnej analýzy Cox a log-rank testom.

Výsledky

Nebol zistený žiadny vzťah v analýzach rs3803662 a prežitia rakoviny žalúdka. Avšak, vrstveného analýza ukázala, že histológie rs3803662 CT /TT genotyp bolo spojené s významne lepšou prežitie difúzna typu rakoviny žalúdka (log-rank p
= 0,030, pomer rizika [HR] = 0,67, 95 % interval spoľahlivosti [CI] = 0,46 - 0,96), ako genotypom CC. Okrem toho, tento priaznivý efekt bol obzvlášť zrejmá u pacientov s karcinómom žalúdka s veľkosti nádoru >. 5 cm, T3 a T4 hĺbkou invázie, lymfatických uzlín, bez alkoholu, bez vzdialenej metastázy, bez chemoterapie a rakovinou žalúdka kardia

Závery

TOX3
rs3803662 môže hrať dôležitú úlohu v prognostické výsledku a liečenie rakoviny žalúdka, najmä možná ďalšia pomoc pri vysvetľovaní znížené riziko úmrtia v súvislosti s difúznou typu karcinómu žalúdka .

Citácia: Zhang X, Zhu H, Wu X, Wang M, Gu D, Gong W, et al. (2013) genetický polymorfizmus v TOX3 je spojená s prežitia rakoviny žalúdka v čínskej populácie. PLoS ONE 8 (9): e72186. doi: 10,1371 /journal.pone.0072186

Editor: Xiaoping Miao, MŽP Key Laboratórium pre životné prostredie a zdravie, School of Public Health, Tonga Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Čína

prijatá: 29. apríla 2013; Prijaté: 06.07.2013; Uverejnené: 17. septembra 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Práca bol podporený dotácií z Národného Natural Science Foundation Číny k Dr. J. Chen (Grant No. 81071641), Dr. Z. Xu (Grant No. 81000880); grant od National Basic Science Research Program Dr. J. Chen (2013CB911300); grant od Jiangsu Provinčný 12. päťročného programu na rozvoji zdravotníckych technológií a vzdelávania projektu Dr. J. Chen, Dr. H. Zhu (Grant No. 81001274), Dr. Z. Zhang (30972444, 81230068 a BK2010080), Dr. M. Wang (81102089 a BK2011773), Qin Lan Projekt Jiangsu provinčného odboru školstva, a prioritné Academic Program rozvoja Jiangsu vysokých škôl (verejné zdravie a preventívnej medicíny). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je štvrtým bežným typom zhubného nádoru na svete a najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu v Číne, Japonsku a krajinách východnej Európy [1]. Systematický liečenie vrátane operácie, chemoterapia, rádioterapia a cieľovú liečby môže poskytnúť liek pre pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka [2]. Napriek tomu, prežitie u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka je stále zlá. Karcinómu žalúdka je komplexný a multifaktoriálne ochorenie, ktoré sa predpokladá, že vyplývajú z interakcie medzi genetickom pozadí a faktorov životného prostredia. Niektoré štúdie naznačujú, že Helicobacter pylori
( H. pylorus
) infekcie, soľ-konzervované spotreby potravín a fajčenie tabaku sú hlavné exogénne faktory a zvýšiť riziko vzniku rakoviny žalúdka [3], [ ,,,0],4]. Rozsiahle epidemiologické štúdie preukázali, že genetické varianty, najmä jednonukleotidových polymorfizmov (SNP), je pravdepodobné, že k modulácii účinku rizikových faktorov životného prostredia prostredníctvom modifikácií funkcií rôznych biologických dráhach v žalúdočnej karcinogenéze v reakcii na expozíciu životného prostredia. V posledných rokoch sa niekoľko spoločných génov s nízkou kapilárnej bol identifikovaný ako potenciálny karcinómu žalúdka citlivosti genetických variantov, ako je glutatión S-transferázy M1 ( GSTM1
) polymorfizmus. Bolo zistené, genetická variant môže byť užitočný marker pre predikciu prognózu pacientov s rakovinou žalúdka. Predchádzajúce štúdie uvádzali PSCA
rs2294008 a APE1
rs1760944 sú spojené s žalúdočnými prežitia rakoviny [5], [6].

TOX3
gén, člen mobility skupiny rodiny vysoko non-histonových proteínov chromatínu, tiež nazývaný trinukleotid obsahujúce 9 ( TNRC9
) gén je umiestnený na chromozóme 16q12 [7]. Tento gén reguluje Ca2 + -dependentní neurónov transkripciu prostredníctvom interakcie s cAMP-odpoveď-element viažuci proteín (CREB) [8]. V normálnych ľudských tkanivách, TOX3
je veľmi exprimovaný v centrálnom nervovom systéme (CNS), v ileu, a v mozgu v čelnej a tylový laloku. TOX3
nadmernej expresie indukuje transkripciu zahŕňajúce samostatný estrogén responzívne prvky a estrogén responzívne promótory, a chráni nervové bunky pred bunkovou smrťou spôsobené endoplazmatického retikula stresom alebo BAX nadmernú expresiu pomocou indukcie anti-apoptotických transkriptov a potláčanie pro- apoptotické prepisy [9]. Bolo navrhnuté, že rs3803662 (C > T prechod) v TOX3
bolo spojené so zvýšeným rizikom rakoviny prsníka v oboch BRCA1 a BRCA2 mutácie nosičov a estrogénového receptora (ER), pozitívnych pacientov [10]. Navyše, Fasching et al. hlásenej rs3803662 ( TOX3
) spojený s operačným systémom rakoviny prsníka [11]. Toto združenie bolo vidieť podobne v ďalšej štúdii, ktorá ukázala, že keď sa prežitia analyzovaná podľa molekulárnych podtypov, pacientov s nádormi luminální A, ktorí vykonaných alela riziko mal kratšiu OS v porovnaní s pacientmi homozygotnou pre alely bez rizika [12].

Avšak, GWAS zameraný na loci polymorfizmus v TOX3
gén, ktorý je spojený s prežitím karcinómu prsníka, a to najmä v estrogénový receptor (ER), pozitívnych pacientov. Niektoré štúdie ukázali, že expresia ER bola spojená s prežitím karcinómu žalúdka [13]. Preto je variant identifikovaná v štúdiách s karcinómom prsníka, môžu mať rovnaký dopad na riziko rakoviny žalúdka. Združenie genetickej variability v TOX3
žalúdočné prežitia rakoviny bola vykonaná v našej štúdii. Predpokladáme, že TOX3
rs3803662 je spájaná s žalúdočnými prežitia rakoviny u čínskej populácie, ktoré môžu byť identifikované ako nezávislý prognostický marker žalúdočné prežitie rakoviny.

Štúdium populácie

štúdia bola vykonaná na celkovo 1022 pacientov s rakovinou žalúdka s chirurgickou resekciou nádoru u Yixing ľudovej nemocnice, Yixing City, Čínskej ľudovej republiky (PR Čína), od januára 1999 do decembra 2006 [6]. Všetci pacienti boli ani vedeného adjuvantnej rádioterapie ani chemoterapia pred chirurgickou resekciou. V našej populácie v štúdii, všetky analýzy boli obmedzené na Číňanmi. Najdlhšie do 119,0 mesiacoch sledovania-up obdobia, 78 pacientov bolo z našej štúdii chýba dostatku follow-up informácií vylúčené. Táto štúdia bola schválená etickou Institutional Review Board of Nanjing lekárskej univerzity, a všetci účastníci dal písomný informovaný súhlas.

Výsledky kolekcia

Celkové prežívanie bolo hlavnej štúdie koncového bodu. Pacienti živý na poslednú follow-up dáta boli považované cenzurované a úmrtí na rakovinu žalúdka by teda boli definované ako smrť. Doba prežitia bola definovaná ako dáta z chirurgického zákroku rakoviny žalúdka s rakovinou by preto úmrtia alebo posledný sledovanie. Dátum úmrtia bol získaný z lôžkových a ambulantných záznamov alebo príbuznými pacientov tým, že follow-up telefónnych hovorov. Informácie o patologických parametrov na mieste nádoru, histotype, invázia, lymfatických uzlín, vzdialené metastázy stavu, pitie a fajčenie sa dosiahol aj u pacientov s karcinómom žalúdka. Lauren kritériom bol použitý v klasifikácii nádorov do črevného typu alebo difúzneho typu rakoviny žalúdka [14]. TNM štádium ochorenia bola meraná v súlade s americkým Zmiešané komisie pre rakovinu predstavovať (AJCCS) [15]. Bolo 306 pacientov liečených adjuvantnej chemoterapie s rôznymi režimami po operácii. Terapeutický režim zahŕňal FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX a tak ďalej. Naša štúdia bola schválená Institutional Review Board of Nanjing Lekárskej univerzity, Nanjing, PR Čína.

Pacienti a metódy

genotypu

genómovej DNA bola extrahovaná z nádorových vzoriek proteináz K trávenie, extrakcia izopropylalkohol a etanol zrážanie [6]. TOX3
(rs3803662) SNP boli skúmané multiplex Snapshot technológií za použitia ABI fluorescenčné metóda založená na stanovenie alelická diskriminácie (Applied Biosystems, Foster mesto, CA, USA), ako bolo opísané skôr [16]. SNP boli analyzované pomocou ABI3130 genetického analyzátora a genotypy boli stanovené použitím softvéru Genemapper4.0 (Applied Biosystems). V skutočnosti, 880 oprávnené žalúdočné pacientov bolo zaradených v konečnom dôsledku, 64 prípadov bolo z ďalších analýz z dôvodu kvality DNA nedarí v genotype vylúčené. Asi 10% vzoriek bolo vybrané náhodne pre potvrdenie genotypu opakované; Výsledky boli 100% zhodné.

Štatistická analýza

Vplyv TOX3
varianta na žalúdočné prežitie rakoviny bola odhadnutá krivkami prežitia Kaplan-Meier a log-rank test. Tri genetické modely (kodominantní, dominantný a recesívny) boli použité na posúdenie asociácii TOX3
rs3803662 s prežitím výsledok pacientov s rakovinou žalúdka. Všetky P
hodnoty v tejto štúdii boli dve obojstranné. P Hotel < 0,05 bola považovaná za štatisticky význam. Surové pomery rizík (h), ich 95% intervaly spoľahlivosti (CIS) a nastaví HRS sa odhadli pomocou regresnej analýzy Cox. Cox postupná regresná analýza bola vykonaná tiež určiť prognostický faktor u rakoviny žalúdka, pri hladine významnosti P Hotel < 0,05 pre zadávanie a P Hotel > 0,10 pre odstránenie príslušných vysvetľujúcich premenných. Priemerná doba prežitia bola poskytnutá, keď nemožno vypočítať stredná doba prežitia (MST). Všetky štatistické analýzy boli vykonané pomocou software SPSS.

Výsledky

Charakteristiky a klinicko-patologické rysy pacienti

Charakteristiky a klinicko-patologické rysy konečných 880 pacientov s karcinómom žalúdka v tejto štúdii sú zhrnuté v tabuľke 1. percento mužov bola 76,9%. Počet pacientov zomrelo v priebehu sledovania bola 408. Jednorozmerná Cox regresná analýza patologických parametrov, bolo zistené, že veľkosť nádoru, histológie, hĺbka invázie, lymfatických uzlín, vzdialených metastáz a TNM fázy boli významne spojené s časom prežitia (všetky P Hotel < 0,05, log-rank test). Konkrétne, difúzna typ pacientov s rakovinou žalúdka, mali významne vyššie riziko úmrtia v porovnaní s črevnej typu u pacientov s karcinómom žalúdka (HR = 1,46, 95% CI = 1,19 - 1,79). A pacienti s veľkosti nádoru ≤5 cm mal 41% významne zvýšené prežitie je, v porovnaní s tými, s veľkosťou nádoru a kyseliny 5 cm (HR = 1,41, 95% CI = 1,16 - 1,71). Okrem toho, ako je hĺbka invázie a TNM fáze sa zväčšila, metastázy lymfatických uzlín a vzdialené metastázy rozšírený, a potom sa doba prežitia rakoviny žalúdka výrazne znížená v súlade s (log-rank P Hotel &0,001 pre hĺbku invázie, TNM štádium a uzol metastázy lymfatických ,. log-rank P
= 0,031 pre vzdialené metastázy)

Účinky rs3803662 na žalúdočné prežitie rakoviny

Ako je uvedené v tabuľke 2, združenia TOX3
rs3803662 genotypov s žalúdočnej prežitia rakoviny v rôznych genetických modeloch boli hodnotené pomocou Cox regresnej analýzy. Neboli zistené štatisticky významné rozdiely medzi prežitím rakovinou žalúdka a genotypov v genetických modeloch. Pre ďalšie vyhodnotenie združenia, boli pacienti rozdelení podľa histológie sa črevnej typu a difúzna typu rakoviny žalúdka. Výsledkom je, že sa zistilo, rs3803662, ktoré majú byť spojené s významne priaznivý účinok u difúzneho typu (log-rank P
= 0,030, obr. 1), ale nie črevnej typu (log-rank P
= 0,720, obr. 2) pacienti s rakovinou žalúdka v dominantným modelom. Cox regresnej analýzy ukázali, že u pacientov s difúznou typ rakoviny žalúdka nesúci genotyp CT /TT zníži riziko o 33% smrti významne (HR = 0,67, 95% CI = 0,46 - 0,96), v porovnaní s tými, ktorí boli CC nosiča.

Stratifikovaný analýzy medzi difúznym typom rakoviny žalúdka

TOX3
rs3803662 bola skúmaná s prežitím pacientov s rakovinou žalúdka difúznou typu podľa vrstevnatého analýzou veľkosti nádoru, histológie, hĺbkou invázie, lymfatických uzlín, vzdialené metastázy, TNM štádium, konzumné stav a nádoru miesto. Ako je uvedené v tabuľke 3, po úprave na premenných, vrátane veku a pohlavia, znížené riziko úmrtia bola oveľa viditeľný u pacientov s veľkosti nádoru a kyseliny 5 cm (HR = 0,35, 95% CI = 0,21 do 0,56), T3 a T4 hĺbka invázie (HR = 0,63, 95% CI = 0,42 až 0,94 pre T3, HR = 0,07, 95% CI = 0,01 - 0,83 pre T4), lymfatických uzlín (HR = 0,62, 95% CI = 0,41 - 0,93), no vzdialenej metastázy (HR = 0,68, 95% CI = 0,46 - 1,00), nie pitie (HR = 0,63, 95% CI = 0,43 až 0,92), nie chemoterapiou (HR = 0,54, 95% CI = 0,34 - 0,86) a žalúdočné rakovina srdca (HR = 0,50, 95% CI = 0,25 - 1,00). Aj keď pacienti s T1 hĺbkou invázie a stupňa I vykazovala podobný lepší výsledok, tam mohol byť suboptimálne štatistický schopnosť zistiť štatistický rozdiel v čase prežitia z dôvodu malého počtu pacientov v týchto podskupín. Na rozdiel od toho sa zdalo, že chudobný prežitia u pacientov s veľkosti nádoru ≤ 5 cm a pitie, aj keď nie štatisticky významné. Okrem toho multivariačný regresná analýza postupne Cox bol tiež použitý na kontrolu nezávislú úlohu rs3803662 genotypov v difúzny typu prežitie rakoviny žalúdka. Päť premenných (nápoj, lymfatických uzlín, nádor v mieste, chemoterapia a rs3803662) boli zahrnuté do regresného modelu s hladine významnosti 0,05 pre zadávanie a 0,10 pre odstránenie premennú (dáta nie sú uvedené). Pri veku a pohlavia boli zahrnuté do konečného modelu rs3803662 CT /TT genotyp sa ukázalo, že je významne priaznivý prediktor pre prežitie difúzny typu rakoviny žalúdka. (CT /TT vs. CC: HR = 0,63, 95% CI = 0,43 - 0,90) (tabuľka 4)

Diskusia

V našej štúdii sme skúmali účinok TOX3
rs3803662 o prežitie pacientov s rakovinou žalúdka. Dominantné model bol najlepšie padnúce model pre TOX3
rs3803662. Rs3803662 CT /TT genotyp vykazovali významný vzťah s lepšou prežitia u pacientov s rakovinou žalúdka difúznou typu. Takýto rozdiel nebol nájdený u pacientov s rakovinou žalúdka črevnej typu. Mechanizmus žalúdočných vzorov prežitie rakoviny, ktoré sa líšili od histologických podtypov je potrebné ešte objasniť. Výsledky líšiace sa dvoch hlavných histologických typov rakoviny žalúdka, môže byť vzhľadom na ich rozbiehajú v mnohých klinických charakteristík a molekulárnej, vrátane ich etiológiu, epidemiológiu, karcinogenézy a progresiu, mRNA a /alebo proteínu profilom expresie, počtu kópií génu, mikrosatelitních nestabilita, strata profilu heterozygozity a mutácie [17]. Navyše, vzhľadom k dopadom TOX3
na nervových buniek [9], rs3803662 zvýšenie prežitie difúzna typu rakoviny žalúdka v dominantnom modelom by mohol byť pripisujú obývajú hostiteľskej bunky do bunky nádoru alebo rakovinovými bunkami multiply rýchlo neznámymi mechanizmy. V našej štúdii, žiadne pitie je ochranným faktorom pre prežitie difúzny typ pacientov s karcinómom žalúdka ", to môže byť vidieť, že primárna prevencia propagovaný do každodenného života ľudí bude prínosom pre zníženie rizika úmrtia medzi difúzna typu rakoviny žalúdka. Podľa našich najlepších vedomostí, jedná sa o prvú štúdiu, ktorá posúdi vzťah medzi TOX3
rs3803662 a žalúdočné prežitie rakoviny. Naše výsledky poskytujú podporu pri štúdiu na genomických žalúdočné prežitie rakoviny, a to najmä na čínskych obyvateľov.

Gene-gen interakcia je horúcou témou genetickej epidemiológie, vrátane prognózy štúdie. Ani jeden z locus môže plne vysvetliť ich genetickú náchylnosť a prognózu. Liu et al. uvádza, že interakcia medzi multifaktoriálne polymorfizmov v MMP-2, FASL a FAS hrať viac dôležitú úlohu vo vývoji GCA. Podobne, ale tiež zistilo, že gén dávka účinku v spojení s prognózou u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc [18], [19]. Winkelmann et al. pozoroval rs3803662, ktorý je v nízkom LD s rs3104767 ukázala asociáciu RLS (λ korigovaný nominálna P _{GWA = 7,29 × 10 ^{-7). Avšak, logistickej regresnej analýzy podmienená rs3104767 preukázané, že toto spojenie je závislé na rs3104767 [20]. Preto sa nad výsledkami zvýšila možnosť, že kombinácia SNP v rozmedzí TOX3
alebo inde v génovom akte kumulatívne zvyšuje riziko.}}

Riaz et al. zistili, že riziko alely rs3803662 v blízkosti TOX3
génu bola spojená s nižšou expresiou TOX3
mRNA v karcinómu prsníka a predpokladali, sa tumor supresorové úlohe tohto génu [21]. Tieto zistenia naznačujú, kritické role TOX3
ochorenia. Je potrebné poznamenať, že špecifické SNP a gény spojené s prognózou sa môžu líšiť od tých, ktoré podieľajú na citlivosti. Avšak variant identifikovaná v štúdiách s karcinómom prsníka, môžu mať rovnaký dopad na riziko rakoviny žalúdka. Tak, či rs3803662, ktoré zmenili v prognóze rakoviny žalúdka môže ovplyvniť aj vysoké riziko ochorenia u pacientov, je potreba ospravedlniť. Ak overený do ďalšieho výskumu, TOX3
rs3803662 by tiež brať ako potenciálny genetický marker pre žalúdočné citlivosťou rakoviny s výnimkou prognózou.

Niektoré obmedzenia by sa malo zvážiť, keď sme interpretáciu výsledkov. Po prvé, naša štúdia bola vykonávaná v populáciách Číňanov; či existuje nejaký rozdiel pre rovnaký SNP vlastností a prežitia rakoviny žalúdka u rôznych populácií musí byť ďalej testované. Po druhé, je potrebný ďalší výskum použitím väčších populácie pacientov potvrdiť naše poznatky vzhľadom na relatívne malej veľkosti vzorky v rozvrstvené analýzy, rovnako ako vylúčiť možnosť združovania došlo náhodou. Po tretie, H. pyloru
Všeobecne sa uznáva, že je hlavným etiologickým agens pre vredovou chorobou, ako aj pre adenokarcinóme žalúdka [22]. Avšak, sme sa vyšetriť na infekcie H. pylori, pretože nebol dostatok pacienta klinickej informácie.

Na záver, TOX3
rs3803662 hrá dôležitú úlohu v prežitie pacientov s rakovinou žalúdka, najmä môže byť považovaný za nezávislý prognostický marker difúzneho typu rakoviny žalúdka. Dôležité je, že naše výsledky ponúkajú veľmi sľubné vyhliadky pre skúmanie a prekladanie naše poznatky do ďalších potenciálnych klinických a diagnostických terapeutických aplikáciách v karcinómu žalúdka.

• Ploche ONE: Vedzte, Román Predpokladané nádorového supresor, Potláča rast a tumorigeničnosti na žalúdočné rakovinu
• PLoS ONE: Kandidátske microRNA biomarkery rakoviny žalúdka človeka: systematická kontrola a validácia Study