Stomach Health > žalúdok zdravie >  > Gastric Cancer > žalúdočné Cancer

Ploche ONE: ERCC1 a ERCC2 varianty Predpovedať prežitia u karcinómu žalúdka u pacientov

abstraktné

Účel

ERCC1 stroje a ERCC2
hrajú kľúčovú úlohu pri oprave dráhy nukleotidov excízie, ktoré účinne opravy poškodenia DNA indukované chemoterapeutikami , Preto funkčná jednonukleotidových polymorfizmov (SNP) v týchto génov by mohla mať vplyv na klinický výsledok u pacientov s nádorovým ochorením, ktorí boli liečení chemoterapiou. Avšak, len málo štúdií súčasne vyšetroval role ERCC1 stroje a ERCC2
SNP v klinických výsledkoch u pacientov s karcinómom žalúdka.

experimentálny dizajn

genotyp sme podľa TaqMan testu tri bežné, potenciálne funkčné ERCC1
(rs3212986) a ERCC2
SNP (rs13181 a rs1799793) u 360 pacientov s karcinómom žalúdka. Použili sme obaja Kaplan-Meierovej testy a COX modelov proporčný rizík na vyhodnotenie účinkov ERCC1 stroje a ERCC2
genotypy a haplotypu na klinické výsledky.

Výsledky

Zistili sme, že v porovnaní s ERCC2
rs1799793 GG + AG genotypov, homozygotná variant AA genotyp bol spojený s významne horšie celkové prežívanie (OS) (AA vs. GG + AG, log-rank P
= 0,012) a štatisticky významne vyššie riziko úmrtia (AA vs. GG + AG, upravený pomer rizika [HR] 2,13, 95% CI 1,28 až 3,56; P
= 0,004). Pri kombinovaných analýzach, pacienti s niektorého z troch nevýhodných genotypov (tj ERCC1
rs3212986 TT, ERCC2
rs13181 GG a rs1799793 AA) mali štatisticky významné nebezpečenstvo zlou prognózou (po očistení HR, 1,54 95% CI, 06.01.-25.02 .; P
= 0,025), v porovnaní s pacientmi bez akýchkoľvek nepriaznivých genotypov. Okrem toho je haplotypu AGG (rs1799793 /rs13181 /rs3212986) mala významný vplyv na OS (Upravený HR, 1,57, 95% CI, 11.1.-21.2 .; P
= 0,011), v porovnaní so spoločným haplotypu GTG.

Záver

ERCC1 stroje a ERCC2
funkčná SNP môžu spoločne ovplyvniť OS u pacientov belošských rakovinou žalúdka. Medzi ďalšie veľké prospektívnej štúdie sú potrebné na potvrdenie naše zistenia

Citácia :. Li Y, Z Liu Liu H, Wang L-E, D Tan, ajan JA, et al. (2013) ERCC1 stroje a ERCC2
Varianty Predpovedať prežitia u pacientov rakovinou žalúdka. PLoS ONE 8 (9): e71994. doi: 10,1371 /journal.pone.0071994

Editor: Xiaoping Miao, Tonga Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Čína

prijatá: May 23, 2013; Prijaté: 12.07.2013; Uverejnené: 02.09.2013

Copyright: © 2013 Li et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Tento výskum bol podporený z prostriedkov The Texas 4000 obdarený Distinguished Professorship a MD Anderson Sister Inštitúcia sieť fondov. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

žalúdka rakovina je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu, poradí štvrtou najčastejšou rakovinou na svete, s približne 989.600 nových prípadov a 738,000 úmrtí ročne [1]. V Spojených štátoch, tam odhaduje 21,600 nových prípadov a 10990 úmrtí v roku 2013 [2]. U pacientov s karcinómom žalúdka, TNM (tumor /uzol /metastázy) fáza je najprijateľnejšie meranie pre vyhodnotenie účinkov liečby a prognózy; Avšak, to nie je nezvyčajné, že pacienti s rovnakou fáze a liečenia nádorov môže mať rôzne výsledky. Preto je pre chirurgov a onkológov, že by bolo užitočné, aby sa zlepšila presnosť v predikciu klinické výsledky pomocou identifikácie genetických tvorcovia, ktorá by mohla uľahčiť individualizovanú protinádorovú liečbu, post-operačnej doplnková liečba a nadväzujúce stratégie. V posledných desaťročiach, štúdie zistili, že genetické zmeny hrajú úlohu v rozvoji a progresii karcinómu žalúdka. Individuálne rozdiely alebo zmeny v reakcii na chemoterapiu alebo radiotherapies pravdepodobne kvôli ich rôznym genetickým make-up, čo vedie k rôznym klinické výsledky. Napríklad jednonukleotidových polymorfizmy (SNP) sú najčastejšie skúmaná genetická variácie, ktoré môžu mať vplyv na klinické výsledky pacientov [3], [4], [5].

opravy DNA systém hrá dôležitú úlohu pri zachovaní stabilita bunkových funkcií a genómovej integrity prostredníctvom obrátenia poškodenej DNA indukovanej rôznych endogénnych a /alebo exogénne faktory, vrátane terapeutických činidiel; Preto je schopnosť opravy DNA hostiteľa sa môže podieľať na starostlivosti o pacientov rakoviny [6], [7]. Medzi dobre známe cesty opravy DNA je nukleotid excizní opravy (NER) cesta je dôležitým mechanizmom, ktorý udržuje integritu genómovej DNA tým, že odstráni objemné zmeny alebo medzireťazcových adukty vyvolané exogénne a /alebo endogénne faktory, [8], [9]. Vyrezanie-oprava krížovej ktoré dopĺňajú komplementáciu Skupina 1 (ERCC1) a po odstránení na opravu krížovej dopĺňa komplementáciu skupina 2 /xeroderma pigmentosum skupina D (ERCC2 /XPD) proteíny sú dve hlavné súčasti procesu NER. ERCC1, kódovaná génom sa nachádza na chromozóme 19q13.32, interaguje s XPA /XPF a ďalších ner proteíny, vedenie 5 'incízie činnosť v NER dráhy [10], vzhľadom na to, ERCC2, kódovaná génom sa nachádza na chromozóme 19q13.3 , je ATP-závislý helicase ktorý sprostredkováva DNA odvíjanie pre začatie NER [11].

k dnešnému dňu existuje 36 kódovanie SNP v ERCC1 stroje a 115 kódovanie SNP v ERCC2
boli hlásené (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/). V kódujúci SNP, ERCC2
rs13181 a rs1799793 sú len dva nonsynonymous SNP s menšou frekvenciou alel > 5%, a tieto dve SNP bolo preukázané, že majú vplyv na opravu DNA kapacity fenotypu, prípadne zmenu aminokyselinové sekvencie proteínu [12], [13]. Okrem toho ďalší spoločný regulačný SNP v netranslatované oblasti 3 ' ERCC1
rs3212986 bolo hlásených korelovať s fenotypom opravy DNA kapacity [14] a mať určitý vplyv na ERCC1
mRNA výraz [15]. Niektoré štúdie preukázali, že nízka ERCC1
expresie je spojená so zvýšenou citlivosťou chemoterapeutickým a teda považovať za prediktívne marker u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) liečených chemoterapiou na báze platiny [16], zatiaľ čo iné štúdie ukázali, že ERCC2
SNP boli spájané s horším prežitia u pacientov s NSCLC v čínskej populácie [17]. Okrem toho, ERCC2
rs13181 a rs1799793 SNP bolo preukázané, že prognostické prediktory pre pacientov s osteosarkómom [18], kolorektálneho karcinómu [19], a rakovina ústnej [20], ale do dnešného dňa, len málo štúdií sa zaoberalo prognostický význam týchto SNP u pacientov s karcinómom žalúdka. Napríklad len malá štúdia ukázala, že ERCC2 Lys 751Gln
(rs13181) SNP môže byť prediktívne výrobca pre výsledky v hispánskych pacientov s pódiom /IV rakovina žalúdka III [21].

Hoci obaja ERCC1 stroje a ERCC2
sú umiestnené na chromozóme 19 a podieľať sa na činnosti NER, málo štúdií súčasne skúmané účinky ERCC1 stroje a ERCC2
varianty na žalúdočné klinické výsledky, ktoré sú zhrnuté v našom predchádzajúcom preskúmaní v meta-analýze [22]. Preto sme predpokladali, že funkčné SNP a haplotypu týchto dvoch génov, môže mať vplyv na žalúdočnú rakoviny prognózu. V tejto štúdii sme hodnotili združenia ERCC1
(rs3213986) a ERCC2
(rs13181 a rs1799793) SNP s prežitia u pacientov s rakovinou žalúdka.

Materiály a metódy

Ethics vyhlásenie

Tento protokol štúdie bol schválený na University of Texas MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board (IRB), a všetci pacienti predpokladu, že ich informovaný súhlas s použitím IRB schválený formulár informovaného súhlasu .

nábor pacientov a následná

Táto štúdia zahŕňala 360 pacientov, ktorí sa nahromadili od tých, ktoré sa novo diagnostikované a histologicky potvrdené rakovinu žalúdka, bez ohľadu na vek, pohlavie, alebo štádiom nádoru, u University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas v období od februára 1990 do apríla 2012. U pacientov, ktorí neboli novo diagnostikovaných alebo ošetrené inde pred príchodom do MD Anderson Cancer Center boli z tejto štúdie vylúčení. Hovorili sme s každou spôsobilou účastníka cieľom získať údaje o fajčení tabaku a alkoholu. Tí, ktorí fajčia menej ako 100 cigariet počas svojho života bol považovaný za "Nikdy fajčiarov", a všetci ostatní boli považovaní za "Od tej fajčiarov". Rovnako tak subjekty, ktoré pil alkoholické nápoje aspoň raz týždenne po dobu dlhšiu ako jeden rok predtým boli definované ako "vôbec konzumentov", a všetky ostatné boli definované ako "Nikdy pijanov". Každý pacient daroval jednorazový 10 ml plnej krvi vtiahnutí do heparinizovanej skúmavky pre genetické testovanie. Všetci pacienti zahrnuté v tejto štúdii mali k dispozícii vzorky krvi na stanovenie genotypu a nadväzujúcich údajov pre hodnotenie výsledkov.

genotypu

Genomická DNA bola izolovaná z buffy coat frakcie vzorky krvi pomocou Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA) podľa inštrukcií výrobcu. Koncentrácia DNA bola stanovená spektrofotometricky meraním absorbancie pri 260 nm a čistota boli vypočítané podľa pomeru A260 /A280 za použitia Nanodrop ND-1000 spektrofotometra (Thermo Scientific, Rockford, IL). Genotypy troch vybraných Snps ( ERCC1
rs3213986 G > T, ERCC2
rs13181 T > G a rs1799793 G > A) bola vykonaná za použitia metodiky TaqMan v 384-jamkových doštičiek a čítať softvér Sequence Detection na ABI Prism 7900 prístroj podľa pokynov výrobcu (Applied Biosystems, Foster City, CA). Primery použité pre rs3213986 G > T, rs13181 T > G a rs1799793 G > by sa A CACAGGCCGGGACAAGAAGCGGAAG [A /C] AGCAGCAGCAGCAGCCTGTGTAGTC, TGCTGAGCAATCTGCTCTATCCTCT [G /T] CAGCGTCTCCTCTGATTCTAGCTGC a CGGGGCTCACCCTGCAGCACTTCGT [C /T] GGGCAGCACGGGGTTGGCCAGGTGG, resp. Každá 384-jamkové dosky mal štyri negatívne kontroly, jeden pozitívny kontroly a ôsmich opakovaní vzoriek. PCR reakcia bola vykonaná za nasledujúcich podmienok: 50 ° C po dobu 2 minút, 95 ° C počas 10 minút, a potom 95 ° C počas 15 s a 60 ° C po dobu 1 minúty pre 40 cyklov. Pri všetkých genotypov, úspešnosť testu bol viac ako 99% a výsledky opakovaných vzoriek bolo 100% zhodné

Štatistická analýza

χ 2 Test dobrota-of-fit. bola použitá pre výpočet Hardy-Weinberg rovnováha distribúciu genotypu. Spôsob podľa Kaplan-Meiera sa používajú pre zobrazovanie celkové prežívanie (OS), tromi skupinami genotypov. Doba OS sa počíta odo dňa zápisu na M.D. Andersona k dátumu posledného kontaktu či smrti, a pacientmi, ktorí boli ešte nažive pri poslednom kontakte boli považované cenzurované v analýze. Stredná doba prežitia (MST) bola vypočítaná a log-rank test bol použitý pre testovanie rovnosti distribúciou prežitie. Jednorozmerné a mnohorozmerné Cox proporcionálneho rizika modely boli vykonané pre výpočet Nebezpečenstvo pre pomery (h) a 95% intervaly spoľahlivosti (95% CIS) každého genotypu odhadnúť jej vplyv na prežitie s alebo bez úpravy mätúcich faktorov. Haplotypu boli vyvodená pomocou procesu haplotypu SAS PROC a asociácie medzi haplotypu a OS boli stanovené recesívny genetický model po xeroderma pigmentosum (XP) genetický model, ako sme už skôr [23]. Všetky štatistické testy boli obojstranné, s P
hodnota 0,05 považované za významné a všetky analýzy boli vykonané za použitia SAS softvér verzia 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Tiež sme vypočítali falošne pozitívna správa pravdepodobnosť (FPRP) pre detekciu výsledky falošne pozitívne asociácie. U všetkých významných výsledkov, sme priradili predchádzajúce pravdepodobnosť 0,1 detekovať HR 2,0 pre spojenie s genotypov a alel každého SNP. Štatistická sila bola tiež vypočítaná s použitím on-line k dispozícii PS verzia softvéru 3.0 [24], [25]. Iba významné výsledky s štatistickej sily > 0.8 boli a FPRP hodnota. ≪ 0,2 považovaný za zmienku združenie

Výsledky

Charakteristiky pacientov a klinické príznaky

Demografické a klinické charakteristiky pacienti sú uvedené v tabuľke 1. vek pacientov bol medzi 19 a 89 rokov v čase stanovenia diagnózy s priemerným vekom 60 rokov a priemerným vekom 59,6 ± 12,4 rokov. Medzi 360 pacientmi, tam bolo viac muži (221, 61,39%) ako ženy (139, 38,61%), ktorá sa skladá z 224 (62,22%) non-Hispánske biele, 136 (37,78%) iných etník (Hispánci, čierne a ázijské) , 191 (53,06%), kedy fajčiarov a 188 (52,22%) vôbec alkohol spotrebiteľovi. Na poslednej sledovanie (september 2012), 178 (49,44%) zomrelo, s MST 16.02 mesiacov. Všetkých pacientov, 136 (37,78%), prezentované s fázou I-II a 224 (62,22%) s etapami III-IV. Distribúcia histologických typov zahrnuté 169 (46,94%) črevných karcinómov, 148 (41,11%) pečatný prsteň karcinómov a 43 (11,94%) Iné typy. Distribúcia histologických stupňov zahrnuté 113 (31,39%) mierne /stredne chudobné prípady diferenciácie a 247 (68,61%) žalostný prípady diferenciácie. Pre kategóriu ošetrenie, 136 (37,78%) pacienti mali chirurgickú liečbu, 293 (81,39%) pacienti dostávali chemoterapiu a 114 (31,67%) pacientov podstúpilo rádioterapii (112 pacienti mali obaja chemoterapii a rádioterapii). Keď všetky tieto premenné boli zahrnuté do Cox pomerného rizika regresného modelu na úpravu výpočtu rizika pomery (hodiny), ktorí podstupujú chirurgický zákrok (HR, 3,51, 95% CI 2,37 až 5,20; P Hotel < 0,001) s štádium choroby III-IV (HR, 2,54, 95% CI 1,74 až 3,69; P Hotel <0,001), a príjem rádioterapia (HR 1,57, 95% CI 1,11 až 2,21; P
= 0,011) zostal štatisticky významné prognostické indikátory (log-rank P Hotel &0,05; tabuľka 1). Hoci surovej P
bol 0,004 v podstupujúcich chemoterapiu skupiny, upravená HR nebol štatisticky významný ( P
= 0,902).

pridružení medzi ERCC1
a ERCC2
SNP a OS

Použili sme Kaplanove-Meierove metódy a model Coxovho, aby vyhodnotila účinky ERCC1 stroje a ERCC2
SNP na OS pacientov. Tabuľka 2 ukazuje rozdelenie genotypu ERCC1
rs3213986 a ERCC2
rs13181 a rs1799793 SNP, ako aj ich združenia s OS. Pozorované genotypy u pacientov súhlasili s tými odhadnúť z rovnováhy Hardy-Weinberg ( P
= 0,466 pre rs1799793, P
= 0,820 pre rs13181 a P
= 0,789 pre rs3213986). U všetkých pacientov ERCC2
rs1799793 G > SNP vykázali štatisticky významnú súvislosť s operačným systémom, a MST u pacientov s genotypom AA bolo kratšie ako u tých, ktorí sa spoločným genotypom GG (13,2 mesiacov vs. 15.8 mesiaca; log-rank P
= 0,012). V analýze Cox, pacienti s variantných AG /AA genotypov vykazovali významne zvýšila nebezpečenstvo smrti v jednorozmerných modeloch, v porovnaní s tými, ktorí mali genotyp GG (HR, 1,46, 95% CI, 1,07 až 2,00 a P
= 0,017 pre AG, a HR, 2,23, 95% CI, 1,33 až 3,75 a P
= 0,002 pre AA, v uvedenom poradí). Po úprave na pohlaví, veku, fajčenie, užívanie alkoholu, štádiom nádoru, histologického stupňa, histologických typov a spracovanie v multivariačný Coxovho modelu AA genotyp zostal mali štatisticky významný vplyv na operačnom systéme, v porovnaní s rs1799793 genotypom GG (HR, 2,18; 95% CI, 1,26 až 3,78 a P
= 0,006), alebo GG + AG genotyp (HR, 2,13, 95% CI, 1,28 až 3,56 a P
= 0,004) (obrázok 1A) , Pri ostatných dvoch ERCC2
rs13181 a ERCC1
rs3212986 SNP, hoci obaja SNP ukázal združenia s tendenciou zvýšenej HR s variantom genotypov, nebol štatisticky významnú súvislosť s OS pod recesívny genetická model (tabuľka 2).

prežitia pacientov s rakovinou žalúdka kombinovaným genetické rizikové faktory

Aby bolo možné posúdiť spoločný účinok troch SNP na prognózu pacienta, sme spojili tri varianty homozygotnou genotypy (IE, ERCC1
rs3212986 TT, ERCC2
rs13181 GG a rs1799793 AA). Zo všetkých pacientov, 63 pacientov malo aspoň jeden variant homozygotné genotyp, a títo pacienti mali štatisticky významné nebezpečenstvo zlou prognózou (korigovaná HR, 1,54, 95% CI, 06 /1-25 /2; P
= 0,025), v porovnaní s pacientmi bez (tabuľka 2).

pridružení medzi ERCC1 stroje a ERCC2
haplotypu a OS

Keďže sú tieto tri SNP sú na chromozóme 19 sme sa ďalej skúmať ich haplotypu a vyhodnocované ich kombinovaný účinok na žalúdočné s nádorovým ochorením, ktoré prežili. Celkovo bolo osem haplotypu, z ktorých päť mali frekvencie > 5% a tri ďalšie menej časté haplotypu boli zlúčené do jednej skupiny. Päť Najčastejšie haplotypu u týchto pacientov boli rs1799793 /rs13181 /rs3212986 G-T-G, A-G-T, G-T-T, A-G-G, a G-G-G s frekvenciou 52,2%, 13,9%, 12,6%, 9,4% a 6,8%, v danom poradí. V porovnaní s najbežnejšou GTG haplotypu je AGG haplotypu mal významný vplyv na OS (upravená HR, 1,57, 95% CI, 11.01.-21.02 .; P
= 0,011) (tabuľka 3) (obrázok 1B).

analýza rozvrstvenie medzi recesívny genotypov a celkové prežitie

Vykonali sme analýzu rozvrstvené, aby vyšetrila, či SNP a ich spoločné genotypy recesívne model na prežitie boli upravené podľa niektorých dôležitých faktorov klinicko v tabuľke 1 . Zistili sme, že ERCC2
rs1799793 AA genotyp mali vyššie riziko smrti u tých pacientov, ktorí boli v pokročilom veku (≥ 60 rokov), samec, non-Hispánska biela, s históriou fajčenia, ktoré majú zlú diferenciál, črevnej typu z nádory, ktoré majú jednu liečby (operácia, chemoterapia alebo rádioterapia). Tiež bol pozorovaný štatisticky významný zlú prognózu u pacientov mužského pohlavia s ERCC2
rs13181 GG genotypu a nefajčiarske pacientov s ERCC1
re3212986 TT genotypu (tabuľka 4). Zlúčené analýzy ukázali, že pacienti s niektorými z homozygotných genotypov tri varianty by utrpela vyššie riziko úmrtia, najmä u tých, ktorí boli starší (≥ 60 rokov), samec, užívatelia alkoholu, non-Hispánska biela, ktoré majú zlú diferenciál, črevné typ nádorov s fázou i /II, a ktoré majú chemoterapie (tabuľka 4).

na záver sme vypočítali hodnoty FPRP na rôznych úrovniach pred pravdepodobnosť, ako aj štatistickú silu pre všetky významné nálezy (tabuľka 5). U predchádzajúceho pravdepodobnosťou 0,1, pričom sa predpokladá vznik vysokého predstaviteľa pre konkrétny genotyp bol 2,0, hodnoty FPRP boli 0,044, 0,079, 0,087 a 0,197, sa štatistickú silou 0,930, 0,927, 0,903 a 0,842 (typ chyby Aj pravdepodobnosťou súvisí s touto skúškou tento nulová hypotéza je 0,05), respektíve o pridružení ERCC2
rs1799793 AA genotypu, AGG haplotypu a 1-3 ERCC1 stroje a ERCC2
rizikových genotypov, respektíve, čo naznačuje, že títo môžu byť pozoruhodné nálezy u všetkých jedincov, a my by sme boli schopní odmietnuť nulovú hypotézu, že variant a referenčné krivky prežitia rovnali sa štatistickou silou > 0.8. Okrem toho, väčšina z významných združení vo vrstvenej analýzy boli považované za pozoruhodné, pretože pravdepodobnosť, že falošne pozitívny výsledok bol < 0,2 a štatistická sila > 0,8 (tabuľka 5). Napriek tomu, niektoré vyššie hodnoty FPRP (viac ako 0,2) boli pozorované u niektorých ďalších významných združení vo vrstevnatej analýz (napr. ERCC2
rs13181 a ERCC1
rs3213986 varianty genotypov s žalúdočnej OS rakoviny). U tých významných asociáciou so štatistickými právomocí < 0,8, nemôžeme odmietnuť nulovú hypotézu, že krivky prežitia rovnali medzi variantom a referenčných skupín, a ktoré boli zodpovedajúce väčšie hodnoty FPRP (> 0,2) (pozri tabuľku 5) , čo naznačuje určitú možnú zaujatosť v týchto pozitívnych nálezov, ktoré musia byť overené vo väčších štúdiách v budúcnosti.

Diskusia

v tejto štúdii sme skúmali, či funkčné ERCC1
rs3213986 G > T a ERCC2
rs13181 T > G a rs1799793 G >, a SNP nejaké individuálne alebo spoločné vplyv na klinické výsledky u pacientov s karcinómom žalúdka v severoamerickej populácie pacientov. Zistili sme, že ERCC2
rs1799793 AA genotyp prispel k podstatne kratšiu dobu prežitia v porovnaní s AG /GG genotypu. Po očistení o ďalších klinických faktoroch, účinky ERCC2
rs1799793 AA genotyp, kombinované účinky troch variantov homozygotných genotypov, a rs1799793 /rs13181 /rs3212986 haplotypu AGG všetci zostali ako významné prediktory pre chudobnejšie klinické výsledky v tejto populácii. Navyše, tieto účinky tiež zostal v stratifikácia analýzy. Celkovo pacienti s ERCC2
rs1799793 AA genotypom bude mať vyššie riziko smrti, a to najmä u tých, ktorí boli starší (≥ 60 rokov), nie hispánsky biela, ktoré majú zlú diferenciál, črevné typ nádorov, ktoré majú chemoterapia alebo rádioterapie. Okrem toho, pacienti s niektorými z rs1799793 /rs13181 /rs3212986 variantných homozygotných genotypov by utrpela vyššie riziko úmrtia, najmä u tých, ktorí boli muži, non-Hispánska biela, ktoré majú zlú diferenciál a črevné typ nádorov.

je dobre známe, že niektoré klinicko-patologické charakteristiky, ako je fáza a liečenie nádorov, sú spojené s prognózou u pacientov s rakovinou. Avšak, sme sa zaujímali o funkčných genetických variantov DNA reparačných génov, ktoré môže modulovať prežitia pacientov v reakcii na chemoterapiu. Tento proces NER je dôležitým opravy DNA mechanizmus, ktorý udržuje genómovej integrity, a to ako v normálnych a nádorových buniek, a zmeny v NER kapacity, môže buď zvýšiť alebo znížiť mutácií DNA frekvencie v dôsledku neopravené poškodenej DNA, ktorá sa môže meniť odpoveď pacientov na liečbu, a môže teda viesť malígny progresiu a metastázy. ERCC1 a ERCC2 sú dve kľúčové limitujúce rýchlosť enzýmy pôsobiace v viacstupňovým procesom NER. ERCC1 sa podieľa na rozpoznanie poškodenia DNA, a ERCC2 je členom deviatich-podjednotke komplexu ľudského iniciačný transkripčný faktor TFIIH s ATP-dependentné helikázovou aktivitu. Z tohto dôvodu, potenciálne funkčné ERCC1 stroje a ERCC2
SNP môže mať vplyv na bunkovej opravy DNA kapacitu [26], a tak môže byť spojená s rôznymi prežívania pozorované u pacientov s nádorovým ochorením.

Predchádzajúca správy o spojitosti medzi ERCC1
rs3212986 a prežitie rakoviny boli sporné. Napríklad Takenaka et al. preukázali, že ERCC1
rs3213986 SNP by mohli ovplyvniť NSCLC prognózu bez ohľadu na ERCC1
expresie a platina citlivosť 122 japonských NSCLC u pacientov, ktorí podstúpili kompletné resekcii [27]; Avšak, KimCurran svoje štúdia ukázala, že tam bol nedostatok korelácia medzi ERCC1
C8092A (rs3212986) SNP a OS alebo účinnosti /toxicity chemoterapie na báze platiny v 300 pacientov s NSCLC čínsky liečení chemoterapiou [28]. Okrem toho z nedávnej meta-analýza ukázala, neexistuje žiadny dôkaz na podporu ERCC1
C118T (pre 1187 zlúčili pacientov) /C8092A (u 625 pacientov zdieľaných) SNP ako prognostický prediktor chemoterapie na báze platiny u pacientov s NSCLC [29]. Naozaj, v tejto štúdii 360 pacientov s rakovinou žalúdka, sme nezistili žiadnu súvislosť medzi ERCC1
rs3212986 G > T SNP a OS. Analýza rozvrstvenie ukázal, že iba u nefajčiarov sa rs3212986 TT genotyp bolo spojené s výrazne vyšším HR ( P
= 0,028) po očistení o klinickej faktory. Ale po výpočte FPRP k tejto významnej zistení, bola pozorovaná vyššia hodnota FPRP, čo naznačuje možné skreslenie odhadu pravdepodobne došlo v dôsledku relatívne malej veľkosti vzorky v tejto štúdii. Nebolo predikčná hodnota rs3212986 genotypov for OS u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu alebo rádioterapiu, a to najmä v non-Hispánske biele, ktoré sú väčšina všetkých pacientov.

ERCC2
rs13181 a rs1799793 SNP boli tiež už skôr vyšetrovaný pre ich úloha v prežitia pacientov rakoviny. Wu et al.
Ukázala, že pacienti s XPD Lys 751Gln
(rs13181) a Asp 312Asn
(rs1799793) varianty genotypov sa významne horšie NSCLC prežitie v čínskych pacientov [17]. Predchádzajúce štúdie tiež ukázali, že ERCC2
rs13181 G alely a rs1799793 alely môže viesť k nízkemu NER kapacite, v porovnaní s bežnými genotypom [30], [31], [32], a preto by mohli ovplyvniť výsledky u pacientov , Táto štúdia ukázala, že ERCC2
rs1799793 AA genotyp bol spájaný s OS u pacientov s rakovinou žalúdka. V ďalšej rozvrstvenie analýzy sme zistili, že HRS boli zvýšené v podskupine staršieho veku (≥ 60 rokov), muž, ktorý má históriu fajčenia, nie hispánsky bielych pacientov, črevné nádoru, ktoré majú chirurgia terapia, chemoterapia a rádioterapia, čo môže naznačovať, horšie výsledky. Pozorovali sme tiež rs1799793 AA genotyp mala významný vplyv na OS u pacientov, ktorí mali zle diferencovaný nádor, ale žiadny významný rozdiel bol zistený medzi rôznymi nádorovými fázach. Avšak, FPRP a štatistické výpočtový výkon ukázal možné pozoruhodné združenia so zlým OS iba v podskupín staršieho veku, nie hispánsky biela, zle diferencovaný nádor, črevné typu nádoru a majúci chemoterapiu alebo rádioterapiu. Preto niektoré z našich poznatkov z vrstvenej analýz môže byť náhoda, pretože zmenšenej veľkosti vzorky v podskupín. Tieto zistenia, po svojom schválení vo väčších štúdiách, môžu byť užitočné pri hodnotení liečebnej stratégie založenej na genetickom pozadí pre pacientov s rôznymi charakteristikami klinicko.

Predchádzajúce štúdie taktiež ukázali niektoré protichodné údaje týkajúce sa úlohy ERCC2
rs13181 T > G SNP v prežitia pacientov s rakovinou. Štúdia 106 kolorektálneho prípadov rakoviny v severoamerickej populácie zistené, že rs13181 GG genotyp bolo spojené so zvýšeným rizikom úmrtia [33], a ďalšie vyšetrovanie 72 španielskych pacientov s kolorektálnym karcinómom ukázali, že u týchto pacientov s rs13181 heterozygotov zobrazená vyššie riziko ako nosiča z TT alebo GG genotypov [34]; Na rozdiel od toho Keam a jeho kolegovia nenašiel žiadny vplyv rs13181 genotypov na OS v štúdii 73 ázijských pacientov s karcinómom žalúdka [35], a Liu et al.
Naznačila, že XPD
Lys 751Gln (rs13181) nemôže byť genetické určujúca pre prognózu pokročilého NSCLC boli liečení chemoterapiou na báze platiny [36]. V tejto štúdii 360 pacientov s rakovinou žalúdka, sme nespozorovali žiadny významný vzťah medzi rs13181 genotypov a celkové prežitie, ani v stratifikácia analýzy. Možným vysvetlením je, že alela početnosť rs13181 SNP sa môže líšiť v rôznych etnických skupín (napr rs13181 GG variant genotyp má veľmi nízku frekvenciu v ázijskej populácie), a počet prípadov v skorších štúdiách boli príliš malé (menej ako 100 prípady španielskych a ázijských štúdií), ktoré by zaviedli zaujatosti vo svojich zisteniach. Podľa nášho najlepšieho vedomia, táto štúdia je najväčší prípad iba štúdie zamerané na rs13181 SNP v žalúdku OS rakoviny v severoamerickej populácie s väčšinou belochov, sú však potrebné rozsiahlejšie štúdie na overenie naše zistenia.

vplyv jedného SNP na riziko smrti alebo klinické výsledky, ak vôbec, môže byť obmedzená ako by sa dalo očakávať, a kombinované účinky viacerých SNP v ERCC1 stroje a ERCC2
na rovnakom chromozóme môže byť významnejšie. Naozaj, v tejto štúdii sme pozorovali, že pacienti, ktorí mali aspoň jeden z troch nepriaznivé varianty homozygotnou genotypy (rs1799793 AA, rs13181 GG a rs3212986 TT) mala výrazne zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s tými, s žiadnym z nepriaznivého varianty homozygotná genotypy. V ďalšej analýze stratifikácia, sme zistili, že spojenie medzi genotypom a prežitie boli stále významné v prítomnosti väčšiny klinicko-rizikových faktorov. Po FPRP a štatistických výpočtov energie, významné asociácie boli pozoruhodné pre podskupín samcov, non-Hispánska biela, zle diferencovaný nádor a črevné typ pacientov s rakovinou žalúdka, ktorí boli nesúcich aspoň jeden nepriaznivý rs1799793 /rs13181 /rs3212986 variantné homozygot. Tieto zistenia sú biologicky vierohodné, pretože všetky tieto nepriaznivé variant homozygotnou genotypy môžu spoločne mať podstatný vplyv na schopnosť opravy DNA. Okrem toho, viac významná súvislosť bola nájdená s horšia prežitie v analýze haplotypu. Pacienti s rs1799793 /rs13181 /rs3212986 (A-G-G) haplotypu mali významne horšie prežívanie v porovnaní s pacientmi s divokého typu G-T-G haplotypu. Tento efekt zostal významný po úprave ( P
= 0,011), FPRP a štatistické výpočtový výkon. Kumulatívny účinok haplotypu môže byť dôsledkom synergický každého SNP [17]. Avšak, A-G-T haplotypu, ktorý bol zložený všetkými rs1799793A /rs13181G /rs3212986T varianty genotypov, nebolo spojenie s operačným systémom v tejto štúdii. Jeden z možných vysvetlení je, že ERCC1
rs3212986 variant T genotyp nie je spojený s operačným systémom [28], [29], ale G genotyp môže mať synergický účinok s ERCC2
rs1799793 /rs13181 na OS, ktorý musí byť ďalej overená vo väčších štúdiách.

Táto štúdia má niektoré obmedzenia. Po prvé, sme neboli schopní skúmať presný mechanizmus, ktorým ERCC1 stroje a ERCC2
SNP ovplyvňovať žalúdočné prežitie rakoviny. Po druhé, aj keď táto štúdia zahŕňala pomerne veľké množstvo žalúdočných pacientov, v porovnaní so skôr publikovaných štúdií belochov, že počet prípadov sa variantných homozygotných genotypov bol ešte malá, čo môže viesť k štatistickej skreslenie v analýzach a plánujeme potvrdí doterajšie poznatky v našej prebiehajúcej štúdie väčšieho študovanej populácie s dlhšou dobou následnej. Po tretie, použili sme spoločné funkčné SNP v našom vyšetrovaní, ktoré neobsahovali všetky reprezentatívne SNP v celom géne. Niektoré ďalšie vzácne funkčné SNP, ktoré môžu ovplyvniť prežívanie, môže byť minul a je potrebné preskúmať vo väčších štúdiách. Forth, vzhľadom k obmedzeniu nedostupných klinických údajov sme neboli schopní posúdiť ani prežívanie bez známok ochorenia, ani potenciálny úlohu SNP podľa rôznych chemoterapeutických /radiotherapies a piate, aj keď sme mali významné výsledky, nebolo nezávislé replikácie

Other Languages