Ploche ONE: Klinická a prognostický Asociácie transkripčný faktor SOX4 v žalúdku Cancer

abstraktné

Karcinóm žalúdka (GC) je jedným z najčastejších zhubných nádorových ochorení na celom svete. Avšak, len málo je známe o molekulárnej proces, pomocou ktorého táto choroba vyvíja a postupuje. Táto štúdia skúmala korelácia medzi expresiou jadrového transkripčného faktoru SOX4 a rôznym patologickým parametrov, ako aj prežitie pacientov. Hladiny expresie jadrového SOX4 boli analyzované imunohistochemicky; dáta zložený žalúdočné tkaniva od 168 pacientov s GC. Spárované t
testy boli použité na analýzu rozdiely v expresii jadrového SOX4 medzi nádorových a nenádorových tkanív od každého pacienta. Dvojstranný Χ ^{2 testy boli vykonané pre určenie, či rozdiely v expresiu jadrovej SOX4 a patologickým parametre boli významné. Time-to-event koncové body pre patologickým parametre boli vynesené pomocou metódy Kaplan-Meier a štatistická významnosť bola stanovená za použitia jednorozmerných log-rank testy. Cox modelu úmerná nebezpečenstvo bola použitá pre viacrozmerné analýzy na stanovenie nezávislosti prognostických účinkov vyjadrenie jadrovej SOX4. Nadmerná expresia jadrového SOX4 významne koreluje s hĺbkou invázie ( P Hotel &0,0001), stav uzlín ( P
= 0,0055), vzdialených metastáz ( P = 0,0195
), etapa ( P
= 0,0003), a vaskulárne invázie ( P
= 0,0383). Pacienti, ktorí zobrazená vysokej úrovne expresie jadrového SOX4 dosiahla výrazne horšie mieru prežitia bez známok ochorenia, v porovnaní s pacientmi s nízkou hladinou SOX4 výraz ( P
= 0,003). Jednorozmerné Cox regresná analýza ukázala, že nadmerná expresia jadrového SOX4 bola jasná prognostický marker pre GC ( P
= 0,004). Nadmerná expresia jadrového SOX4 môže byť použitý ako marker predvídať výsledky u pacientov s GC}

Citácia :. Fang C-L, Hseu Y-C, Lin Y-F, Hung S-T, Tai C, UEN Y-H, et al. (2012) klinické a prognostické Asociácie transkripčný faktor SOX4 v rakoviny žalúdka. PLoS ONE 7 (12): e52804. doi: 10,1371 /journal.pone.0052804

Editor: Anthony WI. Lo, Čínska University of Hong Kong, Hong Kong

Prijaté: 12. septembra 2012; Prijaté: 21. novembra 2012; Uverejnené: 20 decembra 2012

Copyright: © 2012 Fang et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo bola podporená dvoma dotácií (CMFHR10020 a CMFHR10064) z Chi Mei Medical Center (www.chimei.org.tw). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

výskyt rakoviny žalúdka (GC) klesol v období medzi 1940 a 1980 s s v západnom svete, ale GC je stále veľmi rozšírené po celom svete. Postihuje približne jeden milión ľudí ročne a je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu [1], [2]. Široká variabilita výskytu je evidentné naprieč kontinentmi [1]. V Ázii a niektorých častiach Južnej Ameriky, GC je najčastejší zhubný nádor epitelu a je hlavnou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou. Na Taiwane, vládne štatistiky vydanej v roku 2011 zaradil GC ako šiesty najčastejšie diagnostikovaným zhubným ochorením, čo má za následok viac ako 2000 úmrtí ročne (http://www.doh.gov.tw/statistic/index.htm). Značné pokroky boli vykonané v chirurgickej techniky a chemoterapia, ktoré zlepšili liečbu GC, ale miera liek pre pokročilých prípadov zostáva nízka a chorobnosť zostáva na vysokej úrovni [3], [4]. Plnšie pochopenie patogenézy a biologických vlastností tohto ochorenia je nutná k ďalšiemu zvýšeniu liečebných metód.

Medzi prognostické faktory sú teraz k dispozícii pre GC, z ktorých najdôležitejšie je Spoločný výbor amerického rakoviny (AJCC) etapa určuje hĺbkou invázie, zapojenie lymfatických uzlín a vzdialených metastáz. Avšak, prognóza sa líšia aj medzi pacientmi v rovnakej fáze. To znamená, že hľadanie špecifické biologické markery na identifikáciu podskupiny pacientov, ktorí sa môžu objaviť zvlášť agresívne priebeh ochorenia prebieha [5]. V posledných desaťročiach, niektoré štúdie naznačujú, že genetické zmeny môžu hrať úlohu v rozvoji a progresii GC [6]. Štúdia na molekulárnej patológie môže pomôcť v pochopení patogenézy ochorenia a môžu tiež odhaliť užitočné prognostické molekulárnych markerov. Niektoré navrhované biologické prognostické markery zahŕňajú nadmernú expresiu proteín kinázy CK2, Vav3, mesothelin, a epidermálny rastový faktor receptor [7] - [11].

U ľudí, sex-určovať oblasť Y box (SRY) rodina, označovaný aj ako rodina SOX, sa skladá z 20 vysoko konzervovaných transkripčné faktory, ktoré hrajú dôležitú úlohu vo vývoji. Tieto transkripčné faktory sú definované konzervovaného podpisová sekvencie v skupine high-mobility (HMG) DNA väzobné doméne (DBD) [12], [13]. SOX4 je 47-kDa proteín, ktorý je kódovaný jediným exón génu, ktorý je vysoko konzervatívny u stavovcov. U myší, SOX4 je špecificky exprimovaný v vaječníku, semenníkov, mliečne žľazy a týmusu a v myšiam T a pre-B lymfocytárnej bunkové línie [14]. Okrem toho, SOX4 je nevyhnutný pre vývoj srdca, lymfocyty a tymocytov a SOX4-null myšou zomrie na srdcové vadou [15]. Proliferačnej kapacita B-bunkových progenitory sa výrazne znížil v bunkách z SOX4 knockout myší [16].

Klinický význam SOX4 získal čoraz väčšiu pozornosť v posledných rokoch, keď početné správy čo naznačuje, že SOX4 môžu prispievať k nádoru progresie. Tri nezávislé štúdie skríning pre dôležité onkogénov ukázal, že SOX4 sa často mení prostredníctvom retrovirusove úponov [17] - [19]. Myšou leukémia vírus zvyčajne cielená SOX4, a stabilizovala SOX4 správu produkovať B-bunkových lymfómov, ktoré vykazovali zvýšené hladiny SOX4 správ [19]. Zvýšená expresia SOX4 je spojená s nádormi močového mechúra, prostaty, hrubého čreva a, a pľúcnych nádorov non-small-buniek [20] - [23]. Avšak role SOX4 v týchto nádorov nie je celkom jasný a uvádzané údaje ukázali niektoré rozpory. Vzhľadom k tomu, SOX4 knockdown viedlo k apoptóze ACC3 adenoidná Cystická karcinóm buniek, SOX4 nadmerná expresia podporoval zástavu bunkového cyklu a apoptózu buniek karcinómu hrubého čreva HCT116 [24], [25]. MikroRNA (miRNA) MIR-335 inhibuje metastatický invázie buniek a konal, aspoň čiastočne, a to prostredníctvom zacielenia sox4 stroje a jeho údajný cieľ TNC
, ktorá kóduje extracelulárnej matrix komponent zapletený do bunky migrácie [26]. Naproti tomu, že čím vyššia je hladina expresie SOX4, tým lepšia je prognóza pacientov s medulloblastomas a iných typov nádorov [27]. Tak, SOX4 môže vykonávať rôzne účinky na nádorové bunky v závislosti od kontextu a primárna transformácia mechanizmu; ďalšie štúdie sú oprávnené na objasnenie tejto otázky.

K dnešnému dňu, prognostický význam jadrovej SOX4 hladín expresie v ľudskej GC nebola stanovená. Táto štúdia skúmala korelácia medzi expresiou jadrového SOX4 a patologickým parametroch, a vyhodnotila význam jadrovej SOX4 predpovedať prognózu pre pacientov s GC.

materiáloch a metódach

Prehlásenie etika

Review board inštitucionálnej na Chi Mei Medical Center schválila tkaniva akvizičný protokol pre imunohistochemické a imunoblotu štúdie. Písomný informovaný súhlas bol získaný od každého účastníka pred zaobstaraním tkaniva.

Účastníci a vzorky

kohorta pacient zahŕňala 168 po sebe idúcich prípadov GC od roku 1997 do roku 2004 dokumentovaní patologické a klinické faktory a klinický výsledok. Všetky prípady v tejto štúdii dostávali radikálnej úplného alebo medzisúčtu gastrektómii s D2 alebo D3 lymfadenektómia. Úplnosť chirurgickej resekcie bolo dosiahnuté vo všetkých prípadoch, a patologické vyšetrenia neodhalilo žiadne tumorom z resekčných okrajov v chirurgických vzoriek (klasifikované ako R0: žiadny zvyškový nádor vychádzajúci z kategórie R v AJCC klasifikácii). Žiadny z našich študijných pacientov dostávala predoperačnej chemoterapii a /alebo rádioterapii. Non-tumor podiel bol získaný z hrubo normálne žalúdočnej sliznice, oddelene od nádoru, v resekcii žalúdka vzorke. Patologickým parametre GC boli stanovené podľa klasifikácie AJCC. Následná doba pre prežitie bez známok ochorenia bola definovaná ako obdobie medzi dátumom operácie a dňom relapsu, podľa grafu pacienta. U každého pacienta, sme analyzovali dvojicu nádorových a nenádorových tkanív žalúdka pre stanovenie nukleárnu expresiu SOX4.

Imunohistochemické analýza

nukleárnej expresie SOX4 bola analyzovaná pomocou imunohistochémia. Parafínu zaliate tkaniva bloky boli rozrezané na 5 mm a prenesené do sklíčka (Muto čisté chemikálie Co. Ltd., Tokyo, Japonsko). Prsné tkanivo bola použitá pozitívna kontrola pre SOX4. Negatívna kontrola zahŕňal vynechanie primárnej protilátky a inkubácia s fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku. Rezy boli Odvoskovanie xylénu, následne rehydratáciu v odstupňovaných alkoholov. Zbavené parafínu boli rezy inkubované v pufri o pH 6,0 po dobu 40 minút citrátu pri 95 ° C na horúcej platni na získanie antigénov. Ďalej blokovanie antigén bola vykonaná s použitím Dako REAL peroxidázu blokujúcim roztoku (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) po dobu 5 minút. Sklíčka bola následne inkubovali s primárnou protilátkou: polyklonálne anti-SOX4 (životnosť, Victoria, Canada) po dobu 1 hodiny pri teplote miestnosti, pri zriedení 1: 400. Detekcia imunoreaktívnych farbenie bolo vykonané s použitím súhrnnej metódy avidín-biotín-peroxidáza v súlade s pokynmi výrobcu. Citlivý REAL systému Dako Envision Detection (Dako Severná Amerika Inc., Carpinteria, CA) bol použitý. Po inkubácii s Diaminobenzidine po dobu 5 minút, rezy boli kontrastne hematoxylínom a montujú v Dako Faramount vodné zalievacia médium (Dako North America Inc., Carpinteria, CA) pre mikroskopické interpretáciu. Ako transkripčný faktor, len nukleárnej SOX4 bola hodnotená. Polokvantitatívnej vyhodnocovanie intenzity (0, žiadne farbenie, 1, slabé farbenie, 2, silné farbenie) a frakcia pozitívnych nádorových buniek (0, žiadne farbenie, 1, menej ako polovica 2, viac než polovica) bola vykonaná [22]. Konečný výsledok sa vypočíta pre každú vzorku vynásobením intenzitu a percento imunobarvení: 0, žiadne farbenie; 1, slabé farbenie; 2, mierne farbenie; 4, silné farbenie. Sekcia sa skóre 0 alebo 1 zobrazená nízka expresia SOX4, zatiaľ čo tie, ktoré získal 2 alebo 4 sa jednalo o vysokej expresie alebo nadmernej expresie SOX4. Klinická zber dát a imunohistochemická analýza vykonávali nezávisle na sebe, v skúšajúci zaslepená.

RNA extrakcia a syntéza cDNA

V súlade s pokynmi výrobcu, celková RNA z nádoru a 10 non -tumor páry žalúdočné tkanív bola izolovaná s použitím súpravy na extrakciu RNA (Sigma, St. Louis, MO). Kvalita RNA bola analyzovaná pomocou Agilant 2100 Bioanalyzer. Hodnoty RIN všetkých 20 vzoriek bolo vyššie 7. cDNA syntézy bol vykonaný, ako je popísané v našej predchádzajúcej štúdii [28]. Táto zlúčenina bola syntetizovaná cDNA bol skladovaný pri -20 ° C až do použitia.

primery a sondy

Testy TaqMan génovej expresie, vrátane primérov a sond pre SOX4 a p-aktínu, vnútorná kontrola, boli zakúpené od Applied Biosystems. Čísla Stanovenie SOX4 a beta-aktínu boli Hs00268388_s1 a Hs99999903_m1, resp.

Kvantitatívne PCR v reálnom čase

Hladiny expresie cieľových génov boli merané pomocou kvantitatívnej PCR v reálnom čase v systému ABI Prism 7300 Sequence Detection (Applied Biosystems), ako je popísané v našej predchádzajúcej štúdii [28]. Prah cyklu ( C _{t
) je čiastkové číslo cyklu, pri ktorom fluorescencie generované štiepením sondy prekročí pevnú úroveň nad základnú líniu. Pre zvolenú prahovú hodnotu, menšia predvolený výsledky počet kópií za následok vyššiu C t
hodnoty. Množstvo SOX4 mRNA v nádore alebo nenádorových tkanív, štandardizovaná množstvo beta-aktínu mRNA, bola vyjadrená ako: delta C nádoru
alebo Δ C non-tumor
= C t
(SOX4) -. C t
(β-aktínu)}

Cell Culture

Ľudský normálny (Hs738.St/Int) a GC bunkových línií (AGS a NCI-N87) boli získané z American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA, USA). Bunkové línie boli overené bunkovej biológie programu ATCC a boli pasážovania po obdobie nie dlhšie ako 6 mesiacov, než boli nové bunky vyviedol z zmrazenom stave alebo nové bunky alikvotnou bol získaný od ATCC. Bunky boli kultivované v DMEM (Hs738.St/Int~~HEAD=pobj), F-12K (AGS) alebo RPMI-1640 médium (NCI-N87), doplnenom 10% fetálnom hovädzom sérom, 100 jednotiek /ml penicilínu G, 100 ug /ml streptomycínu sulfát, a 250 ng /ml amfotericínu B.

Nuclear Protein Príprava

jadrové proteíny boli extrahované za použitia NE-PER jadrových Extraction reagent (Pierce Biotechnology, Rockford, IL) podľa návodu výrobcu , Vzorky boli skladované pri -80 ° C až do použitia. Koncentrácia proteínov bola stanovená pomocou BCA Protein Assay Kit (Pierce Biotechnology) s hovädzím sérovým albumínom ako štandardom.

imuno-blottingom

Denaturované proteínových vzoriek boli podrobené 12% SDS-PAGE. Proteíny boli prenesené na nitrocelulózové membrány a blokované bloty boli inkubované pri 4 ° C cez noc s anti-SOX4 polyklonálnou protilátkou (riedenie 1: 1000). viažuci proteín TATA bol použitý ako vnútorná kontrola pre rovnaké zaťaženie proteínu. Bunka frakcionácie bola potvrdená beta-aktínu, aby bola vylúčená možnosť kontaminácie. Bloty boli ďalej inkubované so sekundárnou protilátky konjugovanej s peroxidázou (Sigma, St. Louis, MO) po dobu 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom boli inkubované s SuperSignal West Femto maximun citlivosti substrátu (Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL), a vystavené Fuji lekárske röntgenový film (Fuji Photo Film Co., Tokyo, Japan). spracovanie obrazu sa vykonáva za použitia Fuji obraz Gauge softvér.

Štatistická analýza

párových t
testy boli použité pre hodnotenie rozdielu v expresii jadrovej SOX4 medzi nádorových a nenádorových tkanív pre každého pacienta. Skúmali sme niekoľko klinické jednotky parametre: vek, pohlavie, hĺbku invázie, stav uzlín, vzdialené metastázy, štádium, stupeň diferenciácie, a cievne priepustnosti. Korelácia medzi expresiou jadrového SOX4 a každý patologickým parameter bol skúmaný pomocou χ ^{2 test. Koncové body time-to-akcia pre všetky patologickým parametre boli vynesené metódou Kaplan-Meier, a miera významnosti bola vypočítaná jednorozmerné log-rank testu. Parametre, ktoré sa ukázalo ako významný ( P
≤0.05) v jednorozmerné analýzy boli zadané ako premenných v multivariačný Cox regresie modelu a pomer rizika (HR) a nezávislosti prognostického vplyvu by mohli byť stanovené po krokoch vzad módy. Všetky dáta boli analyzované pomocou SPSS verzie softvéru 14 (SPSS, Chicago, IL). A P
hodnota menšia ako 0,05 bola považovaná za významnú}

Výsledky

Základné údaje

Táto štúdia zahŕňala 168 pacientov s GC, z ktorých 104 boli. mužov a 64 žien (tabuľka 1). vek pacientov pohyboval od 34 do 88 rokov pri prvej diagnóze (priemer 64,9 rokov). o klasifikácii AJCC základe 45 pacientov boli u stupňa I, 45 bolo vo fáze II, 54 boli vo fáze III a 24 bolo v štádiu IV. Následná obdobie u všetkých pacientov sa pohyboval od 0 do 136,2 mesiacov (priemer 21,4 mesiaca). Počas sledovania, 86 pacientov zomrelo GC.

Nuclear SOX4 Expresia bola stimulovaná a združenými s patologickým Parametre v GC

Použili sme imunohistochemické analýzu vyšetrovať expresie jadrového SOX4 v tkanive získanom z naše štúdie pacienti (obrázky 1A až C). Expresia nukleárnej SOX4 bolo v nádorových tkanivách výrazne vyššie ako u nenádorových tkanív ( P Hotel &0,001). Nadmerná expresia jadrového SOX4 (skóre 2 alebo 4) bola pozorovaná u 90 zo 168 pacientov (53,5%). Western blot analýza tiež ukázala, že expresia SOX4 bola podstatne zvýšená v rakovinových bunkách a tkanivách žalúdka v porovnaní s normálnymi bunkami a tkanív (Obrázok 1D). Navyše, kvantitatívne real-time PCR analýza ukázala, že expresia mRNA SOX4 bola podstatne zvýšená v nádorových tkanivách v porovnaní s non-nádorového tkaniva (tabuľka 2). Ako je uvedené v tabuľke 3, nadmerná expresia jadrového SOX4 významne koreluje s nasledujúcimi parametrami: hĺbka invázie ( P Hotel &0,0001), stav uzlín ( P
= 0,0055), vzdialených metastáz ( P
= 0,0195), etapa ( P
= 0,0003), a vaskulárne invázie ( P
= 0,0383). Žiadna významná asociácia sa objavil medzi nadmernou expresiou jadrového SOX4 a veku alebo pohlavia.

Nadmerná expresia jadrového SOX4 ako prognostický marker pre GC

korelácia klinických výsledkov s expresiou jadrového SOX4 sú znázornené na obrázku 2. zvýšená expresia jadrového SOX4 bola významne spojená s kratšou prežitia bez choroby ( P
= 0,003). Pacienti s vysokou hladinou expresie jadrového SOX4 dosiahol nákazy prežitia 5 rokov o 45,6% v porovnaní s 66,5% u pacientov s nízkou hladinou expresie. Ďalej bol použitý na zistenie, účinok nadmernej expresie SOX4 jadrového na prognózu s vysokým stupeň GC (IV fázy III a). Avšak, vzťah medzi nadmernou expresiou jadrového SOX4 a prežitie bez choroby bol len hraničný významný ( P
= 0,102, obrázok 3).

Výsledky jednorozmerné analýzy prognostických markerov GC sú uvedené v tabuľke 4. prežitie bez príznakov ochorenia významne koreluje s každou z týchto kategórií: stavu uzlín ( P Hotel <0,001), vzdialených metastáz ( P Hotel <0,001), javiskové ( P
< 0,001), vaskulárne invázie ( P Hotel &0,001), a nadmerná expresia jadrového SOX4 ( P
= 0,004). Avšak, vzťah medzi nadmernou expresiou jadrového SOX4 a prežitie nebol významný po kontrole ďalších známych prognostických markerov v viacrozmerné analýzy ( P
= 0,186, tabuľka 5). V viacnásobnej analýzy, hĺbka invázie (pomer rizika (HR) = 2.091, 95% interval spoľahlivosti (CI) = 1,073 až 4,077, P
= 0,030), stav uzlín (HR = 3,901, 95% interval spoľahlivosti = 1,589 až 9.580, P
= 0,003), vzdialených metastáz (HR = 15,453, 95% CI = 6,419 - 37,114, P Hotel <0,001) a vaskulárne invázie (HR = 1,849, 95 % CI = 1,058 až 3.229, P
= 0,031) bol prognosticky nezávislé.

Diskusia

karcinóm žalúdka zostáva veľkým problémom verejného zdravia po celom svete [1]. Chirurgická resekcia je všeobecne považovaný za najlepšiu liečbu zlepšiť prognózu, keď včasné zistenie GC úspešné [29]. Bohužiaľ, väčšina prípadov GC sú diagnostikované neskoro, v lokálne pokročilom štádiu. U pacientov s pokročilými nádormi často podstúpi radikálne gastrektómii, čo vedie k vysokej úrovni chorobnosti a neznižuje riziko recidívy [30]. je nutná väčšia znalosť molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom rozvoja tejto smrtiacej nádor v prípade novej stratégie pre prevenciu a liečbu GC majú byť vyvinuté. Najmä identifikácia molekúl, ktoré sú zmenené pri iniciácii a postupe rakoviny môže poskytnúť cenné nástroje ako prognostické markery alebo terapeutických cieľov.

Expresia SOX4 u ľudských nádorových ochorení sa líši v závislosti od typu rakoviny. Úroveň SOX4 vyššia v mnohých ľudských nádorov, vrátane močového mechúra, prostaty, endometria a pečene, vzhľadom k tomu, že je znížená melanómu a rakoviny žlčníka [20], [21], [31] - [34]. Naše literárne rešerše označil iba jednu štúdiu, ktorá vyšetrovala expresiu SOX4 v ľudskom GC. Táto štúdia, Shen et al., Ukázali, že SOX4 bol nadmerne exprimovaný v GC pacientov [35]. V tejto štúdii sme hodnotili expresných hladín jadrového SOX4 v žalúdočnej tkanive získané z 168 pacientov s GC. Naše výsledky boli konzistentné s tými Shen et al. a ukázali, že expresia nukleárna SOX4 bola zvýšená v žalúdočných nádorových tkanivách v porovnaní s non-nádorového tkaniva žalúdka. Výsledky potvrdili, že výraz-chémiou nukleárnej SOX4 bol v GC buniek vyššia ako v normálnych bunkách žalúdočných.

Naše výsledky tiež ukazujú, že nadmerná expresia jadrového SOX4 v GC tkanivách úzko koreluje s nádorovú inváziu a metastázovaniu. Mechanizmus, ktorým SOX4 uplatňuje svoj invazívne a metastatické aktivity zostáva nejasný. V prvom riadku dôkazov, miRNA (malé nekódujúca RNA s regulačnými funkciami), bolo preukázané, že sú spojené s nádorovú inváziu a metastázy [36] - [38]. Predchádzajúce dielo Tavazoie et al. ukázal, že mier-335 potláča metastázy cez down-reguláciu SOX4 [26]. Tento výsledok ukazuje, že je spojený s SOX4 nádoru agresivity.

Druhá línia bolo doložené štúdiami na epiteliálny-mezenchýmových prechodu (EMT), ktorý je kľúčovým krokom v priebehu embryogenézy [39]. Hromadia sa dôkazy naznačujú, že nevhodné využitie EMT môže byť súčasťou invázie mnohých nádorov epiteliálnych tkanív. bunkové charakteristiky sú silne ovplyvnené počas EMT, čo má za následok zmeny usporiadania bunka-bunka a interakcie bunka-matrix, bunkovej motility a invazívnosti [40], [41]. Nedávna štúdia Zhang et al. ukázali, že zvýšená expresia SOX4 v ľudských prsných epitelových bunkách viedla k obstaranie mezenchymálnych vlastností, a zvýšenou migráciou buniek a invázie. Okrem toho SOX4 pozitívne reguluje expresiu známych EMT induktorov a aktivoval TGF-p dráhu s cieľom prispieť k EMT. Expresia bola indukovaná SOX4 TGF-beta a bol nutný pre TGF-p-indukovanú EMT. Tieto zistenia ukazujú, že SOX4 hrá dôležitú úlohu v progresii karcinómu prsníka, ktoré orchestrating EMT [42]. Tieto štúdie môžu účtu v časti pre združenia nadmerné expresie jadrového SOX4 s nádorové invázie a metastázy.

Presné predikcie rizika recidívy by pomohol minimalizovať nepriaznivé účinky GC a maximalizovať terapeutický účinok liečby. Dostupných prognostických markerov pre GC, javisko AJCC je najdôležitejšie. Avšak, prognóza sa líšia aj medzi pacientmi vo fáze rovnakej choroby; teda alternatívne prognostické markery sú vyhľadávané. Niekoľko štúdií skúmalo prognostickú hodnotu SOX4 proteínov. Jafarnejad et al. ukázali, že u pacientov s melanómom, je silný vzťah existuje medzi zníženou SOX4 prejavu a zlé prežitie pacientov [33]. Podobne, Kim et al. ukázali, že zvýšená expresia SOX4 proteínu u pacientov s hepatocelulárnym karcinómom bola spojená s lepšiu starostlivosť o pacientov [32]. Okrem toho, Aabo et al. ukázal, že silná asociácia existoval medzi zvýšenou expresiou SOX4 a zvýšenie prežitie pacienta v prípade rakoviny močového mechúra [20]. Zistili sme doteraz publikované žiadne správy diskutovať o prognostický význam SOX4 do ľudského GC. Výsledky tejto štúdie ukázali, že jadrová SOX4 nadmerná expresia bola nepriamo úmerná prežitia pacientov; Toto zistenie odporuje predtým zistené pozitívna korelácia. Naša štúdia bola prvá, ktorá ukazujú, že nadmerná expresia jadrového SOX4 môže predvídať horšie výsledky pre pacientov s GC. Nadmerná expresia jadrového SOX4 sa zdá byť užitočným markerom predvídať výsledky u pacientov s GC, ktorí dostali chirurgickú resekciu nádoru. Preto pacienti s GC, ktorí zobrazujú zvýšenú expresiu jadrovej SOX4 by mali byť sledované opatrne. Vzhľadom k tomu, naša skupina pacient bol malý, mal by budúce štúdie zahŕňajú viacej pacientov GC pre objasnenie prognostický význam jadrového SOX4 v tejto chorobe.

Stručne povedané, táto štúdia poskytli dôkazy pre klinické významnosti je nadmerne exprimovaný u pacientov SOX4 GC. Naše zistenia naznačujú, že zacielenie SOX4 mohla poskytnúť nové terapeutické modality pre liečbu GC.

Poďakovanie

Autori by radi poďakovali Jung-Chin Hsu pre jej vynikajúcu technickú pomoc.

• Ploche ONE: Synergický Úloha medzi p53 a JWA: prognostické a prediktívne biomarkery rakoviny žalúdka
• Ploche ONE: výkonu jednotlivých rakovina žalúdka skríningové metódy v Kórei: A populačnej štúdie