Ploche ONE: Klinická Potenciál metylácie DNA v rakoviny žalúdka: metaanalýza

Abstract

Pozadie

Hromadí sa dôkazy označuje aberantne DNA metylácie je zapojený do žalúdka tumorogenézy, čo naznačuje, že môže byť užitočná pre klinické biomarker ochorenia. Cieľom tejto štúdie bolo konsolidovať a zhrnúť zverejnených údajov o potenciáli metylácie v rakovine žalúdka (GC) predikcie rizík, prognózovanie a predikciu liečebné odpovede.

Metódy

Príslušné štúdie boli identifikované od PubMed pomocou systematického hľadania prístup. Výsledky boli zhrnuté meta-analýzy. vzájomné pomery Mantel-Haenszel boli vypočítané pre každý metylácie akciu za predpokladu, model s náhodnými účinkami.

Výsledky

Preskúmanie 589 načítaných publikácií identifikované 415 relevantných článkov, vrátane 143 prípadov a kontrol štúdií génu metylácie 142 jednotlivých génov v GC klinických vzorkách. Celkom 77 génov boli výrazne rozdielne methyluje medzi nádoru a normálne žalúdočné tkaniva z GC predmetov, z ktorých údaje o 62 bola odvodená z jednotlivých štúdií. Metylácia 15, 4 a 7 génov v normálnej žalúdočnej tkaniva, plazmy a séra, respektíve sa podstatne líšia vo frekvencii medzi GC a nenádorových predmetov. Prognostický význam bol hlásený počas 18 génov a prediktívne význam bol hlásený u p16
metylácie, hoci boli pozorované tiež mnoho nekonzistentné výsledky. Nie zaujatosť kvôli testu, použitia pevnej tkaniva alebo CPG miest analyzovaných bolo zistené, však bol pozorovaný mierny zaujatosť voči zverejnenia pozitívnych nálezov.

Závery

metylácie DNA je sľubným biomarker pre GC predikcie rizík a prognostika. Ďalej zamerala validácia kandidátskych metylácie markerov v nezávislých kohortách je nutné rozvíjať svoj klinický potenciál

Citácia :. Sapara NS, Loh M, Vaithilingam A, Soong R (2012) Clinical Potenciál metylácie DNA v rakoviny žalúdka: od A meta-Analysis. PLoS ONE 7 (4): e36275. doi: 10,1371 /journal.pone.0036275

Editor: Rossella Rota, Ospedale Pediatric Bambino Gesu ', Taliansko

prijatá: 29. septembra 2011; Prijaté: 31.marca 2012; Uverejnené: 27.apríla 2012

Copyright: © 2012 Sapara et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo bol podporený grantom od National Medical Research Council (NMRC /TCR /001/2007). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

rakovina žalúdka (GC) zostáva významnou klinickou výzvou na celom svete vzhľadom k jej vysokej prevalenciu, zlou prognózou a obmedzené možnosti liečby [1]. Hoci sa výskyt GC znížil v priebehu rokov, to pokračuje byť druhou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu a štvrtou najčastejšou zhubný nádor na celom svete. Menej ako 25% prípadov GC je diagnostikovaná v ranom štádiu, a miera prežitia 5 rokov je len v USA 24% a Európa [2]. Avšak, miera prežitia z GC zvyšuje na viac ako 60%, ak zistený v počiatočnom štádiu [2], s dôrazom na dôležitosť včasného odhalenia v tomto type rakoviny.

metylácie DNA je epigenetické mechanizmus reguláciu transkripcie, s angažovanosť v rakovinu pripísať nevhodné umlčanie nádorových supresorových génov, alebo strata onkogénu represie [3]. Od prvého článku od Fang et al.
V roku 1996 popisovať hypometylácii DNA c-myc a c-Ha-rás v GC [4], už viac ako 550 štúdia bola zverejnená na zapojenie aberantne metylácie DNA vo vývoji GC. V dôsledku toho, že prítomnosť a funkčné následky aberantne metylácie DNA viac ako 100 génov v GC bola označená [5] - [17]. Dôkazy o väzbách medzi aberantne metylácie DNA na H. pylori
infekcie [1], [18] - [22] a jeho zapojenie do vzniku prekanceróznych žalúdočných epiteliálnych lézií a progresie GC [18], [19], [21], [23] - [25] sú tiež stále viac zdokumentované. Dohromady tieto výsledky naznačujú, aberantne metylácie DNA má významnú úlohu v rozvoji rakoviny žalúdka a progresii.

Vzor nádoru metylácie DNA môže byť užitočné pre skríning riziko rakoviny, prognózu a liečbu predikcie [3], [ ,,,0],26] - [30]. V porovnaní s somatickou mutáciou, metylácie DNA má vyšší počet aberantne zmien na nádorové bunky [31]. Okrem toho, aberantne metylácie DNA sa vyskytuje skoro v tumorogenézy mnohých typov rakoviny [28], čo je obzvlášť užitočné pre predikciu rizík. Technická príťažlivosť metylácie DNA je to, že je chemicky stabilné a môžu byť detekované s veľmi vysokú citlivosť až do 1: 1000 molekuly [19]. Niektoré štúdie tiež preukázali, že rakovina špecifické, methylata DNA možno nájsť v biologických tekutinách, čo naznačuje, že by mohol byť užitočný marker na neinvazívnu diagnostiky [28], [32], [33].

dôležitosť včasné odhalenie k zlepšeniu výsledkov GC prežitie a sľubné dôkazy o metylácie DNA ako biomarkerov je motivácia pre túto štúdiu. Napriek rastúcemu počtu dôkazov o klinickej potenciálu metylácie DNA, mnoho nekonzistentné výsledky je možné pozorovať v rámci štúdie. Preto, táto štúdia bola vykonaná na konsolidáciu informácií na klinický potenciál metylácie v GC pomocou meta-analýzu, a navrhnúť, ktoré kandidát metylácie udalosti si zaslúžia ďalšie hodnotenie ako klinicky relevantných biomarkerov choroby.

Materiály a metódy

Identifikácia a spôsobilosť štúdií

systematické vyhľadávanie literatúry v PubMed články publikoval až do 27. októbra 2011 bola vykonaná za použitia ' "rakovinu žalúdka" a "metylácie"' ako hľadanie podmienky. Žiadne obmedzenia boli použité pri hľadaní v PubMed a výsledné štúdie boli ručne kurátor podľa ich dôležitosti pre GC metylácie DNA. Patria sem štúdie GC v oblastiach hypermetylace a hypometylácii /demetyláciou globálnych a cieľovo špecifických regiónoch. Názov a abstrakt papiermi identifikovaných v počiatočnom hľadaní boli hodnotené ich primeranosť k cieľom tohto dokumentu. Všetky potenciálne relevantné články boli následne vyhodnotené v detaile a ďalšie, príslušné štúdie boli identifikované z citácií v týchto článkoch. Vzhľadom k tomu, predmetom tejto práce bolo na ľudskú génovú metylácie, štúdií, ktoré analyzovaných metylácie H. pylori stroje a Epstein
vírus (EBV) nie sú považované boli genómy v progresii GC.

výber Štúdium a anotácia dát

Meta-analýzy sumarizujúce kmitočty v nádore a normálne žalúdočné tkaniva boli obmedzené na dáta z prípad kontrolných štúdií, ktoré hlásených frekvenciu metylácie jednotlivých génov v príslušných skupinách. Údaje z recenzií a meta-analýz rovnakých štúdiách neboli brané do úvahy. Informácie o prvý autor, rok vydania, gén (y) analyzovaný, veľkosť populácie v štúdii, frekvencia metylovaných prípadov a kontrol, použitých metód pre analýzu DNA metylácie a typu vzorky boli zaznamenané pre každú štúdiu (tabuľka S1, S2). Ostatné relevantné údaje, ako napríklad typ lézie, H. pylori
stav, Lauren klasifikácie a CPG ostrov methylator fenotyp stav (Cîmpu) bol tiež zaznamenaný ak je k dispozícii. Klinické prípady boli rozdelené do ôsmich kategórií, konkrétne (1) normálna sliznica od nenádorových predmetov (2), zodpovedajúce normálne sliznicou z prípadov s nádorom, (3) chronické gastritídy, (4) črevnej metaplázia, (5) dysplastické adenómy, ( 6) adenokarcinóm, (7), skoré a GC (8) pokročilé GC. Vzhľadom na malý počet dostupných štúdií, klinické prípady boli ďalej rozdelené do H. pylori
pozitívne /negatívne prípady alebo črevné /difúzne typu GC a non-rakovinové predmety neboli ďalej delia na spárovaných /bezkonkurenčné kontrol. Z rovnakého dôvodu, nebola vykonaná analýza podskupín na základe rôznych fázach prekanceróznych na rakovinové lézie. Kvôli konzistenciu, jeden názov gén založené na HUGO názvoslovie bol pridelený gény s viacnásobnými označeniami.

Meta-analýza

Meta-analýzy boli vykonané pomocou aktualizácie Správca 5 (Cochrane Collaboration, Kodaň, Dánsko). Mantel-Haenszel vzájomné pomery (ORS) boli vypočítané pre každý gén použitím modelu s náhodnými efektmi. Homogenita medzi štúdií pre toho istého génu bola hodnotená na základe χ ^{2 testu s použitím štatistiku Cochran Q. Aj 2 štatistika, ktorý meria mieru nesúladu medzi štúdiách bola tiež hodnotená. 95% interval spoľahlivosti pomeru šancí bol použitý pre vyhodnotenie rozdielov medzi skupinami. V prípade, že intervaly spoľahlivosti neprekrýva, dva vzájomné pomery boli významne odlišné na úrovni 10% (od 1- (0,95 * 0,95) ≈0.9). Lievik pozemky, rovnako ako testy Begg boli použité na kontrolu publikačné zaujatosti [34]. Publikácia bias bol považovaný za významný, ak bola hodnota p. ≪ 0,1 [35]}

Výsledky

Študijné charakteristiky

Proces výberu článok použitý v tejto štúdii sú zhrnuté v obrázok 1. celkom 559 štúdií boli identifikované z PubMed a ďalších 30 štúdií boli ďalej identifikované z citácií pôvodných načítaných publikácií. o vhodnosti názvu a abstraktného k študijným cieľom základe 415 papiere boli vybrané pre ďalšie podrobnejšie vyhodnotenie. Z nich 190 non štúdie prípadov a kontrol, 22 názorov, 4 komentáre a jedna meta-analýza bola z prípad kontroly meta-analýz vylúčené. Iné štúdie prípadov a kontrol boli tiež vylúčené, pretože boli štúdie génov kódujúcich non-proteín (napr metylácie mikro-RNA génov), prezentácia dát nebolo vhodné (napríklad údaje o jednotlivých CPG miestach, a demetylácie alebo hypometylácii iba) alebo frekvencia dát chýbal. Celkom 143 case-control štúdie podávanie správ frekvenciu metylácie 142 jednotlivých génov boli považované za meta-analýz. Údaje z niektorých štúdiách bol použitý vo viac ako jednej meta-analýzy, pretože obsahovali údaje o viacnásobné porovnávania typu vzorky do tejto štúdie.

Genes diferenciálne methylata medzi nádoru a normálne žalúdočné tkaniva od pacientov s rakovinou žalúdka

celkom 106 prípadov a kontrol štúdie uvádzajú na frekvencii metylácie v 122 génov v nádore a vzorky normálneho tkaniva z GC subjektov boli identifikované pre meta-analýzu (pozri tabuľku S1). Metylácia 77 122 génov bola významne odlišná medzi vzorkami (tabuľka 1), z ktorých údaje pre 62 bola vypočítaná len z jednej štúdie. Metylácia bola významne vyššia v nádore u 70 génov a v normálnej tkanive v 7 génoch.

gény rozdielne methylata v normálnej žalúdočnej tkanive z GC a nenádorových predmetov

O dvadsať case-control štúdie porovnávajúcej frekvencia metylácie u 34 génov medzi normálnymi vzorkami tkanív z GC a nenádorových pacientov boli identifikované pre meta-analýzy (tabuľka S2). Z nich, metylácie v 15 génov bola významne odlišné, z ktorých sa údaje zo 11 génov boli odvodené z jedinej štúdie iba (tabuľka 2). Pre všetkých 15 génov, metylácie bola vyššia ako v normálnej tkanív z GC v porovnaní s non-rakovinou predmetov. Vzhľadom k tomu, metylácie udalosti skúmané vo viac ako jednej štúdie 4 ( p16
CDH1
DAPK

CHFR) bolo zistené, že sú výrazne odlišné .

gény rozdielne methylata vo vzorkách tkaniva non-GC a non-rakovinou subjektov

celkom 26 štúdií podávanie správ o metylácie u 29 génov v klinických vzorkách iných ako žalúdočné tkanive, vrátane plnej krvi , plazma, sérum, žalúdka umýva, boli identifikované peritoneálnej tekutiny a vzorky stolice od GC predmetov. Z nich 13 štúdie skúmajúce metylácii celkom 14 génov, buď v sére, stolice alebo plazmy boli prípad kontroly a preto sú vhodné pre meta-analýzy (tabuľka S2). Výrazne odlišné metylácie frekvencie boli pozorované vo 4 génov vo vzorkách plazmy, 7 gény vo vzorkách séra a 0 stolicou (tabuľka 2). p15
bol obyčajný gén identifikovaný v štúdiách plazmy a séra, čo je 10 unikátnych génov úplne výrazne líši v metylácie frekvencie v krvných vzorkách. Metylácie len v dvoch génov ( CDH1, p16
) bola skúmaná na viac než jednej štúdie, a to ako boli významne odlišné frekvencie vo vzorkách z GC a predmety bez nádorového ochorenia v meta-analýzy.

metylácie ako prognostický a prediktívne marker pre GC

bolo zistené celkom 28 štúdií, ktoré skúmaná génu metylácie v 40 génov vo vzťahu k výsledku prežitie GC predmetov (tabuľka 3). Zo 40 génov študovaných, iba 5 boli skúmané v niekoľkých štúdiách. Meta-analýzy nemohla byť vykonaná u tejto série štúdií v dôsledku nepravidelného vykazovania pomerov nebezpečenstvo. Významná súvislosť s prežitím bol zaznamenaný u metylácie v 18 z 40 (45%) génov, hoci nekonzistencie pri zistení významných rozdielov bola pozorovaná u všetkých skúmaných génu v niekoľkých štúdiách.

O päť štúdií uvedených v súvislostí medzi prežitie v GC dobrovoľníkov užívajúcich špecifickú liečbu chemoterapiou a metylácie 10 génov, vrátane TMS1
DAPK
LOX
MGMT stroje a CHFR
[36] - [40]. Vo všetkých 5 štúdiách pacienti s metylácie mala horšie prežitie než tí bez metylácie. Jedna štúdia skúmala rozdiely medzi prežitie pacientov liečených a bez chemoterapie podľa statusu p16
metylácie [41]. V tejto štúdii, subjekty bez p16
metylácie, ktoré dostali chemoterapiu mala lepšie prežitie, než tie, ktoré nie, zatiaľ čo u pacientov s p16
metylácie, nebol zistený žiadny významný rozdiel v závislosti na stave liečba.

Vplyv analytické variability a publikačné zaujatosť

v anotácii štúdií značná heterogenita bola pozorovaná u mnohých parametrov štúdie, vrátane testov používaných CPG miesta výsluchoch štádia ochorenia skúmal a druhy vzoriek používané (napr čerstvé, mrazené alebo parafínu zaliate tkaniva). Dvanásť rôznych testy boli použité pre vyhodnotenie metylácie, sa metylácie špecifickou PCR (MSP) je najbežnejší. Skúmať vplyv metylačného teste o výsledkoch štúdií, dát z metylácie-špecifické PCR a kvantitatívnej PCR analýzy (napr MethyLight) metylácie špecifické boli porovnané pre gén najčastejšie skúmaná v štúdiách porovnaní metylácie medzi žalúdka nádoru a normálneho tkaniva ( MLH1
, 13 case-control štúdie). Nebol žiadny štatisticky významný rozdiel ( P Hotel < 0,05) v 95% intervale spoľahlivosti jednotlivých metylácie frekvenciách vykazujú sa pomocou dvoch skúšok (obr S1). Žiadne významné rozdiely v závislosti od typu vzorky (mrazené vs. parafínu zaliate tkaniva), štádium ochorenia, alebo CPG lokality vypočúvaný boli pozorované aj u týchto štúdiách (výsledky nie sú uvedené).

K testovaniu publikačného skreslenie údajov, z rovnakých 13 štúdií o MLH1
metylácie vyššie uvedené bola tiež skúmaná. Trend smerom k pozitívnemu správ bola pozorovaná u lievika pozemku (obr S2) a testovacie analýzy Begg je. Avšak tieto výsledky by mali byť interpretované s opatrnosťou, pretože väčšina štúdií boli malé veľkosti vzorky a minimálne 20 štúdií sa obvykle odporúča pre spoľahlivú analýzu publikačné zaujatosti [42].

Diskusia

početné štúdie podieľajú aberantne metylácie DNA v početných génov v rôznych vzoriek a modelov žalúdočné tumorogenézy [1], [5] - [10], [12] - [14], [16], [18] - [22] [24], [43]. Táto implikácia má podľa poradia dal svah k predstave, že metylácie by mohol byť užitočným biomarker pre zlepšenie klinického riadenia GC [11], [15], [32], [44], [45]. K dnešnému dňu však tento potenciál nebol realizovaný, pravdepodobne kvôli nedostatku relevantných dôkazov na podporu testovania metylácie na klinike.

V tejto štúdii, komplexné preskúmanie všetkých publikácií o frekvenciách a združení metylácie u karcinómu žalúdka klinických vzoriek bolo vykonané na konsolidáciu informácií v tejto oblasti. Meta-analýzy boli vykonané kde je to možné získať objektívny konsenzus z opakovane vyšetrovaných udalostí. Z analýzy, zoznamy boli získané z génov výrazne rozdielne metylovaných medzi nádoru a normálne vzorky tkaniva z GC subjektov (tabuľka 1), a normálne tkanív a /alebo krvi z GC a nenádorových pacientov (tabuľka 2), z ktorých každý má metylačnej udalosťami komentovaný pre ich sily asociácie a početnosti analýz. Nálezy zo štúdií na prognostický a prediktívne význam metylácie udalosťou bolo tiež preskúmalo (tabuľka 3). Tieto zoznamy a ďalšie doplňujúce údaje (tabuľka S1, S2) by mala poskytnúť užitočné informácie, z ktorých lepšie posúdiť klinický potenciál jednotlivých udalostí, a uprednostniť ďalšiu prácu.

Zahŕňa 77% (101/132) z prípadu -regulační analýzy (obrázok 1), najväčšia skupina štúdií ohodnotilo boli tí nákupný frekvencia metylácie v nádorové a normálne žalúdočné tkaniva GC predmetov. Preskúmanie identifikovaná 77 významných génov metylácie udalostí, čo potvrdzuje pomocou metaanalýzy zároveň sa významne odlišné metylácii radu génov bežne podieľajú na tumorogenézy, a MLH1
, p16
, a CHFR stroje a RUNX3
(tabuľka 1). Tieto udalosti predstavujú užitočné nástroje pre lepšie pochopenie žalúdočné tumorogenézy a potenciálne identifikovať nové liečebné stratégie [3], [28]. Z hľadiska rizikových markerov Avšak, tieto udalosti možno považovať iba za prvý pool kandidátov ďalej testovať vo viacerých klinicky relevantných analýz, pretože udalosti samy o sebe identifikovať iba žalúdočných vzoriek nádoru, ktoré sú už histologicky diagnostikovať.

zo štúdií porovnaní úrovne metylácie v normálnej tkanive, plazmy a séra z GC a nenádorových predmetov, 15, 4 a 7 (tabuľka 2), v danom poradí boli zistené významne odlišné gén metylácie udalosti. Gény s oboma zavedených rolí (napríklad p16
CDH1
DAPK
RUNX3
P15
) a menšie -known role (napríklad BX161496
SULF1
RPRM
) v tumorogenézy boli identifikované. Rad akcií bola v obyčajný medzi štúdiami na normálneho tkaniva a krvi, ako je metylácie na p16
CDH1
DAPK
. Tieto udalosti sú klinicky sľubná, pretože ukazujú diskriminativních funkcie pre odhad rizika GC od vzoriek, ktoré môžu byť získané v súčasnej bežnej praxi, ako je napríklad počas endoskopického skríningu (tkaniva), alebo obyvateľstvo, alebo klinický skríning (krv).

hypotéza, že umlčanie génu metylácie môže tiež určiť závažnosť ochorenia [27] tiež vyvolalo rad skúmanie génu metylácie asociáciou s prežitie v GC. V tomto prehľade bolo tiež identifikovaných 28 štúdií podávanie správ o pridružení prežitie GC predmetov a metylácie u 40 génov. Na podporu hypotézy, boli zaznamenané početné významná súvislosť medzi metyláciou a zlé prežitie, v prvom rade na supresorové gény nádoru (tabuľka 3). Asociácia medzi metylácie a lepšie prežitie boli hlásené tiež počas štyroch génov ( PTGS2
MINT31
MLH1
MAL
), zrejme odráža, že potlačenie onkogénne aktivity génovú metylácie môže tiež nastať. Avšak, značný nedostatok samostatného štúdia a replikácie združenia pre väčšinu génov študovaných (tabuľka 3) zdôrazňuje potrebu ďalšieho šetrenia tohto aspektu metylácie v GC.

Dáta z piatich štúdií na pacientoch podstupujúcich chemoterapiu tiež navrhol, že metylácie DNA na CHFR
DAPK
TMS1
by mohlo byť užitočné prediktory odpovede na chemoterapiu [36] - [40]. Avšak, od návrhu týchto analýz, je ťažké určiť, či rozdiely prežitie boli kvôli vlastným prognostických rozdielov, alebo boli funkcií interakcie liečby, alebo oboje. V štúdii odlišnej konštrukcie, Mitsuno et al.
Uvádzajú, že u pacientov s p16 metylácii získal výhodu prežitia z chemoterapie, zatiaľ čo bez metylácie nie [41]. Tento výsledok naznačuje, že p16 metylácie môže byť užitočný marker pre predikciu reakcie na chemoterapiu, a poskytuje dôkaz o interakcii liečby. Avšak, táto štúdia skúmala iba 56 subjektov v retrospektívnej analýze, a veľa ďalšej práce, je povinný potvrdiť tieto nálezy.

Závery tejto štúdie zvýrazniť sľubný potenciál pre metylácie DNA v predikcie GC riziko, prognostiky a predikcie liečebnej odpovede. Avšak, mnoho otázok týkajúcich sa klinickej realizácii zostalo nevyriešených štúdiami. Metodologicky, štúdie nedostatočne definujú optimálnu prístupy k analýze, kvôli ich vysokej premenlivosti testoch, PCR priméry a sondy, PCR podmienok, a prahové hodnoty pre pozitivitu použiť. Väčšina štúdií (102/143, 71%) boli založené na metylácie špecifické PCR, pre ktoré je non-kvantitatívnej povahy analýzy predstavuje ťažkosti kontroly kvality a normalizácie. S metyláciou dynamické udalosti, protokoly pre odber vzoriek sú tiež potrebujú objasnenie, a to ako s ohľadom na oblasti alebo miesta odberu vzorky a čas odberu vzoriek. Vzdialenosť normálneho tkaniva od nádoru [46], a v čase odberu vzoriek [21], [22], to všetko bolo preukázané, že významne ovplyvniť hladinu metylácie.

Veľká variabilita génov a génových panelov skúmaná medzi štúdiami v kombinácii s nedostatkom validácie v nezávislých sérií a charakterizáciu vlastností testu výkonnosti, tiež robí to ťažké definovať klinicky relevantný test. Variácie na vypočúvaní často funkčne odlišných CPG miest [47] - [49] medzi štúdiami rovnakého génu poskytuje ďalšie komplikácie. Okrem toho sú všetky génová metylácie udalosti sú skúmané v niekoľkých štúdiách a významný spojený s GC (vrátane p16
DAPK
CHFR
MLH1
RUNX3
) boli preukázané ako rizikové markery mnohých iných typov rakoviny [26], [27], [50], čo vyvoláva otázky týkajúce sa výkladu ich zistení u asymptomatických jedincov.

z ďalšie úvahou, sú spolupracovníci variance analýzy, ktoré by boli analyzované pomocou metylácie. Metylácia bolo spojené s mnohými demografických, klinických a molekulárnych funkcií, vrátane veku, pohlavia, fajčenia, črevné metaplázia, hostiteľských genetiky a H. pylori stroje a Epstein-Barrovej vírus status [1], [24]. Okrem priamych asociácií, mnoho štúdií hlásené tiež modifikáciu interakcie medzi mnohé z týchto funkcií a metylácie na GC riziká [51]. Samotné metylácie akcia tiež môže byť spojený a komunikovať s každým iným [50], čo predstavuje výzvu na definovanie optimálnej panel metylácie markerov rovnako. [55], aj keď dôkazy pre Cîmpu v GC nie je tak presvedčivé ako u kolorektálneho karcinómu [56 - CPG ostrov methylator fenotyp (Cîmpu), pozostávajúce z odlišných podtypov GC koordinovaným metylačnej vzorov, bol [52] je popísané ], [57].

Záverom, výsledky tejto štúdie zhŕňajú sľubnú hodnotu metylácie DNA na predpovedanie rizík, prognózovanie a predikciu odpovede na chemoterapiu GC. Avšak značné metodické a overovací otázky je potrebné vyriešiť, aby dáta, ktorá umožní túto informáciu je potrebné zvážiť pre kliniku. To zahŕňa analýzu väčšie nezávislé série vzoriek, použitím štandardných metód, úprava pre spolupracovníkov variance vo viacrozmerné analýzy, väčšie definovanie koncových bodov výsledku a úprava o účinku intervencie liečby. Realizácia potenciálu metylácie DNA GC klinické riadenie čaká na ich riešenie.

Podporné informácie
Obrázok S1.
Forest-plot z metylovaných štúdií porovnávajúcej MLH1
metylácie medzi nádorom a normálne tkaniva z GC subjekty podľa použitia metylácie špecifickej PCR a kvantitatívnej metylácie špecifické PCR.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036275.s001
(TIF)
Obrázok S2.
Lievik pozemok všetkých 13 štúdií MLH1
metylácie v nádore a normálne žalúdočné tkaniva z GC subjektov hodnotiť publikačný zaujatosť. Zvislá čiara označuje združených odhad celkového OR a šikmé čiary predstavujú 95% interval spoľahlivosti
doi :. 10,1371 /journal.pone.0036275.s002
(TIF)
tabuľka S1.
Zoznam metylovaných génov a ich komponentov štúdie pre porovnanie rozdielov medzi nádorom a normálne žalúdočné tkaniva od subjektov s rakovinou žalúdka. Meta-analýzy nepárne pomery (OR) a 95% interval spoľahlivosti boli vypočítané pre všetky metylovaných génov analyzované. Červené a tučné písmo boli použité pre ukazujú významné rozdiely medzi skupinami. BS-SSCP: hydrogensiričitanom jednoreťazcový konformácie polymorfizmus; Bseq: hydrogensiričitan sekvenovania; COBRA: kombinovaná bisulfitová analýzy obmedzení; DPHLC: Denaturačné vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie; FFPE: formalínu fixované parafínu vložené; HRM: s vysokým rozlíšením topenia; MSP: metylácie špecifickej polymerázovej reťazovej reakcie; PCR: polymerázová reťazová reakcia; QMSP :. Kvantitatívne metylácie špecifická polymerázová reťazová reakcia
doi: 10,1371 /journal.pone.0036275.s003
(XLS)
tabuľke S2.
Zoznam metylovaných génov a ich komponentov štúdie pre porovnanie rozdielov v normálnej tkaniva, plazmy a séra medzi rakovinou žalúdka a predmetov non-rakovinou. Meta-analýzy nepárne pomery (OR) a 95% interval spoľahlivosti boli vypočítané pre všetky metylovaných génov analyzované. Červené a tučné písmo boli použité pre ukazujú významné rozdiely medzi skupinami. COBRA: kombinovaná bisulfitová analýzy obmedzení; MSP: metylácie špecifickej polymerázovej reťazovej reakcie; QMSP :. Kvantitatívne metylácie špecifická polymerázová reťazová reakcia
doi: 10,1371 /journal.pone.0036275.s004
(XLS)

Poďakovanie

Ďakujeme Barry Iacopetta a Chee- Seng Ku za ich príspevok k zostavovanie rukopisu.

• Ploche ONE: Identifikácia HSA-MIR-335 ako prognostický podpis v žalúdku Cancer
• Ploche ONE: Znížená úroveň aktívnej Smad2 korelujú so zlou prognózou v žalúdočnej Cancer