Ploche ONE: Statíny zmierniť Helicobacter pylori ČAGA Premiestnenie a znížiť výskyt rakoviny žalúdka: In vitro a plošné Case-Control Studies

abstraktné

žalúdka Rakovina je druhou najčastejšou príčinou úmrtí na nádorové ochorenie na celom svete. Korelácia Helicobacter pylori stroje a etiológie rakoviny žalúdka bola v podstate isté. Cholesterol bohaté Mikrodomény (nazývané aj lipidovej rafty), ktoré poskytujú platformy pre signalizáciu, sú spojené s H
. pylori
indukovaná patogenézy vedú k rakovine žalúdka. U pacientov, ktorí boli predpísané statíny, inhibítory 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl koenzým A (HMG-CoA) reduktázu, vykazovali znížené riziko niektorých typov rakoviny. Avšak, žiadne štúdie sa zaoberala účinky statínov na H
. pylori
-associated rakovinu žalúdka od protinádorové pohľadu. V tejto štúdii sme ukázali, že liečba žalúdočných epiteliálnych buniek s simvastatínu znižuje hladinu cholesterolu bunkovej a viedol k zoslabeniu translokácie a fosforylácie H
. pylori
cytotoxin spojené s gén A (ČAGA), ktorá je považovaná za hlavný determinanty vzniku rakoviny žalúdka. Okrem toho bola vykonaná celonárodnej štúdie prípadov a kontrol na základe údajov z taiwanského Národného zdravotného poistenia Research Database (NHIRD). Prípad-control populačnej štúdia ukázala, že pacienti, ktorí používajú simvastatín vykazovali značne znížené riziko rakoviny žalúdka (upravený pomer šancí (OR) = 0,76, 95% interval spoľahlivosti (CI) = 0.70-0.83). U pacientov vykazujúcich H
. pylori
infekcie, ktorí boli predpísané simvastatín, upravená OR pre rakovinu žalúdka bol 0,25 (95% interval spoľahlivosti = 0,12-0,50). Naše výsledky kombinovaný produkt od vitro
štúdie s celoštátnou analýzou populácie ukazujú, že užívanie statínov môže byť realizovateľné opatrenia na prevenciu H
. pylori
-associated karcinómu žalúdka

Citácia :. Lin C-J, Liao W-C, Lin H-J, Hsu Y-M, Lin C-L, Chen Y-A, et al. (2016) Statíny zmierniť Helicobacter pylori
ČAGA Premiestnenie a znížiť výskyt rakoviny žalúdka: In vitro stroje a populačný case-control štúdie. PLoS ONE 11 (1): e0146432. doi: 10,1371 /journal.pone.0146432

Editor: Saeid Ghavami, University of Manitoba, Kanada

prijatá: 8. augusta 2015; Prijaté: 15.decembra 2015; Uverejnené: 05.01.2016

Copyright: © 2016 Lin et al. Toto je článok o otvorenej distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Data Dostupnosť: Všetky relevantné údaje sú v novinách

Financovanie :. Táto štúdia bola podporená dotácií (DMR-103-018, DMR-103-020, CMU102-BC-2, a CMU102-s-28) poskytované China Medical University a nemocnice, Taiwan Ministerstvo zdravotníctva a sociálnych vecí klinické štúdie a výskum Center of Excellence (MOHW104-TDU-B-212-113002), zdravie a blaho príplatok tabakových výrobkov, China Medical University Hospital Cancer Research Center of Excellence (MOHW103-TD- B-111-03), ministerstvo vedy a technológie (103-2633-B-182-001 a 104-2320-B-182-040), Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1F0011-3) a Medicine Foundation zajtra. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Helicobacter pylori
, gramnegatívne baktérie microaerophilic špirála, kolonizuje ľudský žalúdok a infikuje viac ako 50% celosvetovej populácie [1,2]. Pretrvávajúce H
. pylori
infekcie je spojená s niekoľkými gastroenterologická chorôb, vrátane gastritídy, žalúdočného vredu a adenokarcinómom žalúdka [3]. H
. pylori
môže preniknúť slizničnej vrstvu a prežiť intracelulárne v žalúdočných epiteliálnych buniek, a tým úniku imunitnú odpoveď hostiteľa, alebo antimikrobiálna terapia [4,5].

Niekoľko virulentné faktory charakterizáciu H
. pylori
indukovaná patogenézy [6]. Cytotoxin spojené s gén A (ČAGA) je jedným z najdôležitejších faktorov virulencie o H
. pylori
[7,8]. Translokácie ČAGA o CAG
-pathogenicity ostrov ( CAG
-PAI) -encoded typ sekrécia IV systém (TFSS) vedie k fosforylácii Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala ( EPIYA) motívy a indukcie hostiteľskej bunky patogenézy, ako je napríklad bunková predĺženie (kolibrík fenotypu) [9], indukcia nukleárna faktor (NF) -κB aktivácia, interleukín (IL) -8 sekrécia [10] a [11] karcinogénneho potenciálu.

bolo oznámené, že H
. pylori
využíva cholesterolu-bohaté mikrodomén (nazývané aj lipidovej rafty) pre internalizácie buniek [12,13], pretože mnoho patogénov robiť [14-16]. Hlavnými zložkami lipidov raftov obsahujú cholesterol, fosfolipidy a sfingolipidy, ktoré interagujú a vytvárajú tuhé mikrodomén v cytoplazme membráne [17]. Niekoľko raft-zmocňovať alebo prerušenie činidla, ako je simvastatín, metyl-beta-cyklodextrínu (MβCD) a Filipín boli široko používané pri skúmaní biologických funkcií a zloženie lipidových raftoch [18]. Ošetrovanie buniek s agentmi cholesterol zmocňovať môže odlúčiť proteíny a lipidy rafte asociované a vykresliť štruktúru nefunkčné [19]. Deplécia cholesterolu bolo preukázané, že tlmí ČAGA vyvolané patogenézy, čo naznačuje, že dodávka ČAGA do epitelových buniek je závislá na cholesterol [20,21]. Naviac je translokovaný ČAGA je viazaný na vnútornej letáku plazmatické membrány prostredníctvom priamej väzby fosfatidylserínu [13]. To znamená, že H
. pylori
môže jemne manipulovať s membránovou cholesterol, ktorý prispieva k ČAGA funkcií a patogenéze.

Podľa Svetovej správy o rakovine v roku 2014, rakovina žalúdka je piatou najčastejšou rakovinou a treťou najčastejšou príčinou úmrtí súvisiacich s rakovinou, po celom svete [22]. Cholesterol bohaté Mikrodomény, ktoré poskytujú platformy pre signalizáciu, sú považované, že sú spojené s rozvojom rôznych typov rakoviny [23]. Navyše, cholesterol bohaté plte hrajú kľúčovú úlohu v H
. pylori
indukovaná patogenézy a jej progresia do karcinómu žalúdka [24,25]. Nedávna štúdia prípadov a kontrol plošné preukázané, že pacienti liečení statíny, ktoré inhibujú 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázu, enzým limitujúci rýchlosť biosyntézy cholesterolu, vykazovali znižuje riziko rakoviny žalúdka [ ,,,0],26]. Avšak molekulárnej mechanizmus stojaci statínov je s nimi nakladané zmierňuje riziko H
. pylori
-associated rakovina žalúdka nebol objasnený. V tejto štúdii sme skúmali vplyv statínov na žalúdočné riziko rakoviny v tejto celoštátnej case-control populačné štúdie a skúmali interakciu statínov na zníženie cholesterolu a H
. pylori
ČAGA-indukovanej patogenézy.

Materiály a metódy

A. Experimentálne štúdie

Chemikálie a protilátky.

ČAGA protilátky a fosfotyrosin (4G10) protilátky boli zakúpené od Santa Cruz Biotechnology (Santa Cruz, CA, USA). Lipofectamine 2000 bol zakúpený od firmy Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). Luciferázového substrátu a β-galaktozidázu expresný vektor boli získané od Promega (Madison, MA, USA). Simvastatín, lovastatín, inhibítor RhoA (Y27632) a všetky ostatné chemikálie boli v najvyšší stupeň komerčne dostupné a zakúpené od spoločnosti Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

bunkové a bakteriálne kultúra.

ľudská žalúdočné epiteliálne bunky (AGS bunky, ATCC CRL 1739) boli kultivované v F12 (Gibco BRL, NY, USA). MKN45 bunky (JCRB0254, Riken Cell Bank, Japonsko) sa kultivovali v Dulbeccova minimálnym esenciálnym médiu (HyClone, Logan, UT, USA). TSGH9201 bunky boli pestované v RPMI1640 médiu (Gibco Laboratories, Grand Island, NY, USA). Desať percent de-doplnené fetálnym hovädzím sérom (Hyclone) sa pridá do všetkých kultúr. Penicilínu a streptomycínu (Gibco BRL), boli použité v prípade potreby. Antibiotiká neboli pridané do bunkového kultivačného média v H
. pylori
-infected test. H
. pylori
26695 (ATCC 700392) boli rutinne kultivované na Brucella krvnom agare (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) s obsahom 10% ovčej krvi v atmosfére obsahujúcej 5% CO _{2 a 10% O 2 podmienky pri teplote 37 ° C po dobu 2-3 dní.}

Analýza životaschopnosti buniek a bunkovej cholesterolu.

žalúdočné epitelové bunky boli ošetrené s alebo bez rôznych koncentrácií simvastatínu (0, 10, 20 a 50 uM) po dobu 1 hodiny. Farbením trypánovej modrej bola použitá na meranie účinkov statínov na životaschopnosti buniek [20]. Po ošetrení sa simvastatínom, boli bunky premyté fyziologickým roztokom pufrovaným fosfáty (PBS) a rozrušené pomocou ultrazvuku (tri 10-s dávkami pri izbovej teplote). Bunková cholesterolu sa merala pomocou testovacej súpravy cholesterol Amplex Red (Molecular Probes) podľa inštrukcií výrobcu [21].

Analýza translokovaný ČAGA a phophorylated ČAGA.

Imunoprecipitáty pre analýzu H
. pylori
ČAGA translokácie a fosforylácie boli pripravené s použitím príslušných techník [20]. Imunoprecipitáty boli podrobené 6,5% SDS-PAGE a prenesené na polyvinylidendifluoridovou membránu (Pall, East Hills, NY, USA) pre imunoblotovou analýzu. ČAGA bola sondoval za použitia myší anti-ČAGA protilátky (Santa Cruz Biotechnology) a tyrozín-fosforylovaný ČAGA bola sonduje pomocou myši antifosfotyrosinovou protilátky (4G10) (Upstate Biotechnology, Billerica, MA, USA). S cieľom zabezpečiť rovnaké zaobchádzanie každého pripravenej vzorky, β-aktínu z celých bunkových lyzátov bol zafarbený za použitia kozej antiactin protilátky (Santa Cruz Biotechnology). Príslušné proteíny boli vizualizované za použitia rozšírenej činidiel chemiluminiscencie (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) a boli detekované vystavením X-ray film (Kodak, Boca Raton, FL, USA).

Prechodné transfekcia NF-kB reportéri gén a stanovenie aktivity luciferázy.

AGS bunky boli kultivované v 12-jamkových doštičkách po dobu 20 hodín a transfekovány NF-kB-luc reportérovým plazmidom za použitia Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) [21 ]. Po 24 hodinách inkubácie pre transfekciu boli bunky cocultured v prítomnosti 25 uM simvastatínu a potom infikované H
. pylori
pri multiplicities infekcie (MOI) 100 po dobu 6 hodín. Bunky boli zoškrabnutie z misiek a s rovnakým objemom luciferázového substrátu (Promega) bol pridaný k vzorkám. Luminiscencia sa merala pomocou doštičiek luminometra (Biotek, Winooski, VT, USA). Aktivita Luciferase sa normalizuje na účinnosti transfekcia, ktorá bola stanovená za použitia β-galaktozidázy aktivitu kotransfekovány β-galaktozidázy expresného vektora (Promega).

Meranie IL-8.

AGS bunky boli liečení 25 uM simvastatínom a potom infikované H
. pylori
pri MOI 100 a inkubovaná po dobu 16 hodín. Supernatanty z bunkových kultúr boli zhromaždené a hladiny IL-8 boli stanovené pomocou sendvičového enzyme-linked ImmunoSorbent assay (ELISA) kitu (R &D Systems, Minneapolis, MN, USA). V súlade s pokynmi výrobcu [27]

Analýza H
. pylori
indukované kolibrík fenotyp ľudských žalúdočných epiteliálnych buniek.

AGS bunky (1 x 10 ^{6 buniek) boli kultivované v 12-jamkových doštičkách pri teplote 37 ° C počas 20 hodín. Po jednom premytí PBS boli bunky ošetrené simvastatín (25 uM), potom sa infikujú H
. pylori
26695 pri MOI 100 po dobu 6 hodín. Pretiahnuté bunky boli definované ako bunky, ktoré boli typicky podlhovasté a mal tenké ihlicovité výčnelky > 20 um dlhé. Všetky vzorky boli kultivované v triplikátech do 3 nezávislých experimentov. Podiel pretiahnutých buniek bola stanovená a bunky s kolibríka fenotypom boli počítané [20].}

B. Plošné Case Control štúdium

Zdroj dát.

Program National Health Insurance (NHI) bol zavedený v roku 1995 a pokrýva približne 99% z taiwanského obyvateľstva, a má uzavreté zmluvy s 97% zo všetkých poskytovateľov zdravotnej starostlivosti [28]. Podrobnosti o programe NHI boli podrobne opísané v predchádzajúcich správach [29,30]. Databáza poskytuje diagnostické kódy vo formáte Medzinárodnej klasifikácie chorôb, deviatej revízie, klinická modifikácie (ICD-9-CM). Databáza šifruje osobné údaje pacientov pre ochranu súkromia a poskytuje bádateľom anonymných identifikačných čísel spojených s relevantnými informáciami tvrdenia, ktorá zahŕňa pacienta pohlavie, dátum narodenia, register zdravotníckych služieb a liekov recepty. súhlas pacienta nie je vyžadované pre prístup k databáze. Táto štúdia bola schválená Institutional Review Board of China Medical University (CMU-REC-101-012). Naše IRB výslovne upustil od požiadavky na súhlas.

Vybraní účastníci.

V tomto case-control populačné štúdie, pacienti vo veku najmenej 20 rokov, sa nedávno diagnostikovanou rakovinou žalúdka (ICD-9 UQ-cm kód 151), boli vybrané z katastrofálnych chorôb databázy pacientov (CIPD), podľa konkrétnej skupine počas obdobia 2005-2010. NHI ponúka katastrofický choroba program, ktorý sa vymyká pacientov z ko-platiť pre zodpovedajúcu zdravotnú starostlivosť a CIPD obsahuje pacientov s rakovinou. Termín index pre každý prípad bol dátum diagnóze rakoviny žalúdka. Kontrolné subjekty boli identifikované z pozdĺžneho zdravotného poistenia Database 2000 (LHID 2000), databáza obsahujúca údaje o nároky z roku 1996 do roku 2011 na 1 milión ľudí náhodne vzorky od 2000 registra prijímateľov z programu Taiwan NHI. Pre každý prípad, jeden ovládací pacienta, frekvenčný uzavreté na pohlaví, veku (v 5-y pásov), a rok žalúdka diagnostike rakoviny, bol vybraný ako kontrolná skupina. Pacienti s inou rakovinou (ICD-9-CM kód) 140-208 diagnostikovanú pred dňom indexu boli vylúčené. Preskúmať súvislosť medzi jednotlivými statíny a riziko žalúdočné rakoviny, história lieky z dvoch statínov komerčne dostupné pred dátumom indexu, simvastatín a lovastatín, bol analyzovaný.

Premenné záujmu.

Čo -morbidities bolo identifikovaných najmenej trikrát z hlavných /vedľajších diagnóz v ambulantných návštev a /alebo hospitalizácie. U každého pacienta boli získané záznamy komorbidít prítomných od dátumu indexu. Kovariátov zahrnuté pohlavie, vek a spolupracovníci chorobami vrátane H
. pylori
-infection (ICD-9-CM kód 041,86), gastritída (ICD-9-CM kódy 535,0, 535.1, 535,3, 535,4, 535.5), žalúdočné chorôb (MKN-9-CM kódy 531-533 ), žalúdočné polyp (ICD-9-CM kód 211,1), refluxná choroba pažeráka (ICD-9-CM kód 530.81 a 530.11), a cirhóza (ICD-9-CM kód 571). Tieto premenné boli potenciálne zmätočné spojené s rakovinou žalúdka.

Štatistická analýza.

Rozdiely v pohlaví, veku (20-39 y, 40-64 y, 65-74 y, i ≥ 75 y), lieky histórie simvastatínu a lovastatínu a komorbidity boli porovnané medzi prípadmi žalúdočné rakovinou a ovládacích prvkov pomocou testu chí-kvadrát. Použili sme t
test pre kontinuálne premenné. Jednorozmerné a mnohorozmerné bezpodmienečné logistický regresný model bol použitý na výpočet pomerov kurzových (ORS) a 95% intervaly spoľahlivosti (CIS). Najvzdialenejšie regióny a 95% CI boli merané, aby preskúmala riziko žalúdočnej rakoviny spojené s užívaním liekov a komorbidity. Multivariačný analýza bola vykonaná s cieľom prispôsobiť možným confounders (vrátane komorbidít na H
. pylori
infekcie, žalúdočné ochorenia, refluxnej choroby pažeráka, žalúdka polyp, cirhóza, a gastritída). Definované denná dávka (DDD), odporúčaný Svetovou zdravotníckou organizáciou (WHO), sa predpokladá, že priemerná udržiavacia dávka za deň lieku. Priemerná ročná DDD bola vypočítaná potápanie celkový kumulatívny DDD podľa počtu dní v roku. Pacientky boli rozdelené do 3 skupín podľa prvého kvartilu a druhým kvartile distribúcie dávky. Všetky analýzy boli vykonané za použitia SAS štatistického softvéru (verzia 9.3 pre Windows; SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA). Všetky štatistické testy boli vykonané na 2-sledoval hladine významnosti 0,05.

Výsledky

statíny Znižuje Cellular Cholesterol

Aby bolo možné analyzovať, či statíny ovplyvňujú bunkovú cholesterol, AGS bunky boli vopred so simvastatínom (0-50 um) a infikované divokým typom H
. pylori
26695; hladiny bunkového cholesterolu sa potom stanoví. Ako je uvedené na obr 1A, bunky ošetrené simvastatín vykazovali významne zníženú hladinu bunkového cholesterolu v závislosti od koncentrácie. Životaschopnosť H
. pylori stroje a bunky boli sotva ovplyvnená liečbou simvastatínom (obr 1B).

statíny K poklesu H
. pylori
ČAGA Premiestnenie a Fosforilácia

Vplyv nižšej úrovni bunkového cholesterolu o premiestnení a fosforylácii ČAGA v H
. pylori
-infected žalúdočné epitelové bunky bola skúmaná. Ako je uvedené na obrázku 2, úrovne translokovaný a tyrozín-fosforylovanej ČAGA boli významne znížené v AGS buniek ošetrených 25 uM simvastatínom. Tento trend sa pozoroval aj u iných žalúdočných rakovinových bunkových línií, MKN45 a TSGH9201 bunky. Tieto výsledky ukazujú, že znížené hladiny bunkového cholesterolu dosiahnuté simvastatínu oslabený ČAGA translokácie a fosforylácii H
. pylori
-infected bunky.

statíny znižuje H
. pylori
indukované Patogenéza

translokovaný /fosforylovaný ČAGA v žalúdočných epiteliálnych bunkách je spojená s aktiváciou NF-kB a produkciu IL-8, nasleduje indukcia tvorby kolibrík fenotypu [10] , Vyšetrovať mechanizmus zodpovedný za statíny sprostredkovanú inhibíciu H
. pylori
ČAGA funkcie, boli analyzované NF-kB aktivita luciferázy a IL-8. Výsledky ukázali, že liečba buniek s 25 uM simvastatínu a následné infekcii H
. pylori
znižuje hladiny NF-kB aktivity promótorom a sekréciu IL-8 (Obr 3). Potom sme skúmali, či simvastatín, okrem inhibícia translokácie a fosforylácii ČAGA, tiež špecificky zoslabuje ČAGA-indukovanej odpovede vyhodnotením kolibrík fenotyp buniek. AGS bunky boli vopred s alebo bez simvastatínom (25 um) a následne infikované H
. pylori
. Približne 60% buniek predstavovali kolibrík fenotyp v porovnaní s neinfikovanými bunkami (obrázok 4). V bunkách vopred s 25 mikrónov simvastatínom, podiel H
. pylori
indukovaná bunková predĺženie bola výrazne znížená. Vzhľadom k tomu, H
. pylori
ČAGA môže stimulovať RhoA závislú aktiváciu NF-kB [31,32], sme ďalej skúmali úlohu inhibítora RhoA v našich zistení. Ako je znázornené na obr S1, H
. pylori
indukované NF-kB aktivita promotora bola výrazne znížená v bunkách liečených buď simvastatínom alebo RhoA inhibítorom v porovnaní s v neliečenej skupine. Súbežne liečba simvastatínu a inhibítora RhoA tiež výrazne oslabený H
. pylori
ČAGA indukovanej kolibrík fenotyp (Obr S2). Tieto výsledky sú v súlade s výsledkami z predchádzajúcich správ, kde RhoA bolo preukázané, že sprostredkúva inhibičný účinok statínu [33,34], čo naznačuje, že statíny nielen znižuje bunkovú cholesterol, ale inhibujú tiež cholesterol dráh medziproduktov metabolity. Celkom vzaté, naše zistenie vyplynulo, že simvastatínu zníži bunkovú cholesterol a inhibuje cholesterolu dráh medziproduktov, ktoré zmiernia geranylgeranylated RhoA závislú aktiváciu NF-kB, čo vedie k útlmu ČAGA premiestnenie /úrovňou fosforylácie a zníženie kolibríka fenotypu H
. pylori
-infected bunky.

Demografické Analýzy

Bolo identifikovaných celkovo 19728 pacientov s nedávno diagnostikovanou rakovinou žalúdka od roku 2005 do roku 2010 a 19727 pacientov zahŕňala kontrolnú skupinu. Medzi zúčastnených pacientov, 63,0% boli muži a 61,0% z nich vo veku 65 rokov alebo starší (tabuľka 1). Priemerný vek (± SD) bol 67,7 ± 14,2 rokov u pacientov s diagnózou rakoviny žalúdka a 67,3 ± 14,4 rokov pre kontrolnou skupinou pacientov. Podiel pacientov s liekmi históriou simvastatín a lovastatín bol v skupine žalúdočné rakoviny nižšia ako u kontrolnej skupiny. Pacienti s diagnózou rakoviny žalúdka vykazovali významne vyšší výskyt komorbidít než robil ovládacích prvkov vrátane H
. pylori
infekcie (3,41% v porovnaní s 0,38%), žalúdočných ochorení (75,3% vs. 40,4%), refluxná choroba pažeráka (14,6% v porovnaní s 5,00%), žalúdočné polyp (2,65% v porovnaní s 0,37%), cirhóza (31,9 % verzus 26,6%), a gastritída (54,1% vs. 40,6%).

statíny Use znižuje riziko vzniku rakoviny žalúdka

Pacienti, ktorí používajú simvastatín vykazovali značne znížené riziko vzniku rakoviny žalúdka (upravené OR = 0,76, 95% CI = 0,70 - 0,83) (tabuľka 2). Bola tiež pozorovaná zníženým rizikom rakoviny žalúdka u pacientov s predpísanými lovastatín, v porovnaní s tými, ktorí nevyužili lovastatín, (ďalej upraviť OR = 0,79, 95% CI = 0,72-0,87). V viacnásobnej analýzy H
. pylori
infekcie (ďalej upravená OR = 5,09, 95% CI = 3,98 - 6,51), žalúdočné ochorenia (ďalej upravená OR = 4,00, 95% CI = 3,82 - 4,19), refluxná choroba (ďalej upravená OR = 2,13, 95 % CI = 1,97 - 2,31), žalúdočné polyp (ďalej upravená OR = 5,14, 95% CI = 3,98 - 6,62), a gastritída (ďalej upravená OR = 1,15, 95% CI = 10.1.-20.1.) boli spojené so zvýšeným kurzom rakoviny žalúdka. Vykonali sme analýzu odpovede na dávky závislé, za použitia k členom, statínov ako referenčnej skupine (tabuľka 3). V porovnaní s k členom, statínov u pacientov užívajúcich simvastatín liečby došlo k významnému zníženiu rizika rakoviny žalúdka u všetkých dávkových skupín (nastavovať alebo = 0,70, 95% CI = 0.59-0.83 pre C, 5 DDD; upravená OR = 0,76, 95% CI = 0,65-, 88 pre 5-25 DDD a upraviť OR = 0,79, 95% CI = 0,70 do 0,88 za ≥ 25 DDD). Lovastatín bol tiež spájaný s významným znížením rizika vzniku rakoviny žalúdka u všetkých dávkových skupín (upravený OR = 0,84, 95% CI = 0.72-0.98 pre < 5 DDD; upravená OR = 0,78, 95% CI = 0,67 až 0,91 pre 5-15 DDD a upraviť OR = 0,80, 95% CI = 0,71 - 0,90 za ≥ 25 DDD). Potom sme sa zistiť, či je súvislosť medzi jeho užívaním statínov a rizikom rakoviny žalúdka sa líši u pacientov s diagnózou H
. pylori
infekcie (Tabuľka 4). Výsledky ukázali, že u pacientov s diagnózou H
. pylori
infekcie, pripravená alebo rakoviny žalúdka u pacientov predpísaný simvastatín bol 0,25 (95% CI = 0,12 - 0,50), v porovnaní s pacientmi bez lekárskeho predpisu simvastatínu. Rovnaký trend bol tiež pozorovaný u pacientov liečených lovastatínom, ale zníženie rizika bol nevýznamný. Ďalej sme analyzovali, či používanie statínov bolo spojené s výskytom rôznych typov rakoviny žalúdka. Ako je uvedené v tabuľke 5, bolo u pacientov užívajúcich simvastatín vykazovali značne znížené riziko proximálnej typu, distálnej typu, a ďalších typov rakoviny žalúdka. Okrem toho, u pacientov, ktorí boli predpísané lovastatín vykazovali nižšie riziko iných typov karcinómu žalúdka v porovnaní s tými, ktorí nemali používať lovastatínu.

Diskusia

Inhibítory HMG-CoA reduktázy, ktoré sú zvyčajne označované ako statíny, sa často predpisuje na znižovanie sérového cholesterolu. Statíny sú spojené s niekoľkými ochranných funkcií, vrátane zníženia rizika hepatocelulárneho karcinómu [35], zvýšenie chemosenzitivitu v kolorektálneho karcinómu [36], a znižuje riziko úmrtia u pacientov s karcinómom prostaty [37]. Výsledky tejto štúdie ukázali, že trvalo použitie statínov môže znížiť riziko rakoviny žalúdka. Výsledky predchádzajúcich štúdií naznačujúcich inverzný vzťah medzi užívaním statínov a rizikom rakoviny žalúdka boli nevýznamné [38,39]. Okrem toho, tieto správy boli založené na malej veľkosti vzorky a ani upravovať pre potenciálnych confounders. Naproti tomu totalita epidemiologické dôkazy syntetizovaný v nedávnej meta-analýzu na túto tému podpory štatisticky významný inverzný vzťah medzi užívaním statínov a rizikom rakoviny žalúdka [40,41]. Použili sme celoštátnej databáze a predĺžila obdobie od roku 2005 do roku 2010 pre ďalšiu analýzu. Celkom 19728 pacientov s rakovinou žalúdka a 19727 pacientov bez rakoviny žalúdka bolo zaradených do tejto štúdie. Navyše multivariačný analýza bola upravená pre niekoľko možných confounders vrátane komorbidít na H
. pylori
infekcie, žalúdočné ochorenia, refluxná choroba pažeráka, a gastritída. Preto sú výsledky tejto štúdie boli vysoko spoľahlivé a konzistentné s nálezmi Chiu et al
, ktorí uviedli pridružení užívanie statínov so zníženým rizikom rakoviny žalúdka prevedením populačnej case-control štúdie [ ,,,0],26].

Tieto mechanizmy sú základom imunoregulačnou účinky statínov boli študované inými výskumníkmi. Vystavenie myšiach makrofágov statínov oslabenej lipopolysacharid (LPS) indukovanej prezápalovú produkciu cytokínov [42]. Okrem toho, LPS-výzva sérové ​​hladiny IL-1 a TNF-a, a monocytov aktivačného Toll-like receptor 2 (TLR2 a TLR4) boli znížené u ľudí liečených statíny [43]. Liečba Staphylococcus aureus
s vysokou koncentráciou statínov za následok značnú antimikrobiálnu aktivitu [44]. Avšak, v tejto štúdii, bakteriálne životaschopnosť neovplyvnil zaobchádzanie s H
. pylori
0-50 um statíny (obr 1A). ČAGA je hlavným určujúcim faktorom pre NF-kB aktivácia s následnou sekréciou IL-8, a je rozhodujúci pre H
. pylori
indukovanej žalúdočnej zápalu [10]. Predchádzajúce štúdie ukázali, že vylučovanie cholesterolu lipidov raftov narušujú /zmocňovať agentmi významne zoslabuje ČAGA-sprostredkovanú patogenézy dôsledne [20,21]. Z tohto dôvodu je možné, že anti- H
. pylori
indukovaná-zápal účinok statínov bol sprostredkovaný vyčerpania cholesterolu, ktoré by mohli inhibovať ČAGA-funkcií v hostiteľských bunkách, skôr než H
. pylori
rast.

Statíny je známe, že znižujú riziko závažných bakteriálnych infekcií, vrátane Chlamydia pneumonia
[45], Clostridium difficile
[46 ] Streptococcus pneumoniae
[47], a Staphylococcus aureus
[48]. Imunomodulačné vlastnosti statínov len čiastočne vysvetliť potenciálny antiinfection mechanizmus. Tento dokument uvádza, že statíny znižuje NF-kB aktivity promótorom a produkcia IL-8 (obr 3). Tieto výsledky sú podporované predchádzajúcich štúdií, čo naznačuje, že statíny by mohli ovplyvniť transkripčné faktory AP-1 a NF-kB, čím sa znižuje sekréciu prozápalových cytokínov [49]. Navyše statín-Liečba bola pozorovaná inhibícia H
. pylori
indukovaná gastritídu u myší [50]. Dlhodobá liečba statínmi znižuje závažnosť chronickej gastritídy, a to aj za prítomnosti H
. pylori
infekcie [51]. Statíny môžu byť použité ako adjuvans pre zlepšenie H
. pylori
eradikácie ceny štandardných antibiotík [52]. Hoci tieto štúdie vysvetlil pleiotropické funkcie, ktorými pôsobí statíny, presný molekulárnej mechanizmus (y) odstránenie H
. pylori stroje a znížila H
. pylori-
pridružené choroby požiadavke ďalšieho vyšetrovania.

Incidencia a úmrtnosť na rakovinu žalúdka zostávajú vysoké po celom svete. Združenie statínov so zníženým rizikom rakoviny žalúdka bolo hlásených epidemiologických štúdiách meta-analýzu [26,41,53]. Existuje niekoľko mechanizmov antineoplastické pôsobenie statíny, vrátane up-reguláciu p21 a p27 [54], a inhibícia MYC fosforylácie /aktivácie [55], ktoré by mohli tlmia mitózu a viesť k apoptóze. Hoci koreláciu H
. pylori
etiológie a rakovina žalúdka je známe, presný mechanizmus pôsobenia statínov 'na H
. pylori
-associated rakovina žalúdka zostáva nejasný. H
. pylori
ČAGA je bakteriálna onkoproteínov, ktorý môže prispieť k rozvoju H
. pylori
-associated novotvary u cicavcov [11]. Okrem toho je dobre zdokumentované, že dodávka ČAGA do buniek bakteriálneho TFSS vyžaduje membránový cholesterol [5,13,20]. Preto bolo navrhnuté, že inhibícia cholesterolu znižuje dodávku ČAGA, čo by mohlo viesť k zlyhaniu H
. pylori
indukovanej karcinogenézy. Výsledky tejto štúdie bolo zistené, že ošetrenie buniek sa statíny znižujú bunkovú cholesterolu a inhibuje H
. pylori
ČAGA akcie, ktoré by mohli vyvíjať ochranný účinok proti rakovine žalúdka.

štúdií o rôznych účinkoch statínov sú rozporuplné. Niektoré štúdie ukázali, že statíny neznižujú riziko rakoviny žalúdka [38,56]. V štúdii na H
. pylori
-infected modely hlodavce, pitavastatin bol neúčinný v inhibíciu žalúdočnej karcinogenéze [57]. To by mohlo byť spôsobené použitím odlišných typov statínov pre analýzu, pretože pitavastatin nebol komerčne dostupný na Taiwane [53].

V tejto štúdii sme zistili, že simvastatín znižuje riziko ako distálnej a proximálnej žalúdočných rakovina (tabuľka 5). Dáta ukázali, že simvastatín by mohli ovplyvniť nielen H
. pylori
-associated distálnej rakovinu žalúdka, ale mohla tiež ovplyvniť H
. pylori
-independent proximálnej rakovina žalúdka. Ďalej sme ukázali, simvastatín použitie malo za následok oveľa nižšie miery pravdepodobnosti pre distálny žalúdočné rakoviny než na rakovinu bližšom (OR = 0,65 vs. 0,82). Naše výsledky ukazujú, že inhibícia rozvoja rakoviny u simvastatínu bolo výraznejšie v distálnej než v proximálnom karcinómu žalúdka, čo naznačuje, že môže mať vplyv na simvastatín H
. pylori
indukovanej patogenézy. Hoci H
. pylori
infekcie je spojená s distálnym rakoviny žalúdka, ale nie je jediným rizikovým faktorom pre vznik rakoviny žalúdka. Medzi hlavné rizikové faktory pre distálny rakoviny žalúdka patrí H
. pylori
infekcie a diétne, zatiaľ čo refluxná choroba pažeráka a obezita hrajú dôležité úlohy v proximálnom karcinómu žalúdka [58]. Predchádzajúce štúdie uvádzajú, že statíny použitie znižuje riziko vzniku Barrettova pažeráka, čo je komplikácia refluxnej choroby pažeráka [59] a spojené s obezitou [60]. Okrem toho mevalonát cesta bola nedávno opísaná ako skutočne onkogénne [61], čo naznačuje, že inhibítory mevalonát dráha, ako sú statíny, sú v dobrej viere protinádorovej látky [62]. Tieto riadky dôkazov môže vysvetľovať, prečo statíny používaní by mohlo znížiť výskyt pracovných bližšieho rakovinou žalúdka nezávislým H
. pylori
infekcie.

• Ploche ONE: nízky výskyt synchrónny alebo metachronních nádorov po endoskopickom LIEKU Submukózna Dissection za predčasné rakoviny žalúdka s nediferencovaných histológia
• Ploche ONE: metylácie DNA v Exon 1 kraja a komplexné úpravy Twist1 Expresia v žalúdku nádorových buniek