Ploche ONE: pridružení medzi TLR4 (+ 896A /G a + 1196C /T) polymorfizmy a Žalúdočné Cancer Risk: Aktualizované Meta-Analysis

abstraktné

Pozadie

Toll-like receptor 4 (TLR4) je receptor lipopolysacharid v signalizačnej transdukciu žalúdočnej epiteliálne bunky. To zohráva kľúčovú úlohu v aktivácii vrodenej imunity a rozpoznanie patogénu a tak pôsobí ako modulátor v rozvoji a progresii karcinómu žalúdka. Rastúce štúdie skúmali asociáciu polymorfizmov v TLR4 s náchylnosťou k rakovine žalúdka, ale výsledky zostávajú kontroverzné a konfliktné. Pre skúmanie účinku dvoch vybraných TLR4 (+ 896A /G a + 1196C /T) polymorfizmy na rakovinu žalúdka, sme vykonali meta-analýzu.

Metódy

Komplexné vyhľadávania bola vykonaná identifikovať všetky oprávnené case-control publikácia skúmajúca súvislosť medzi TLR4 polymorfizmy a žalúdočné riziko rakoviny. Vzájomné pomery (OR) a príslušné 95% intervaly spoľahlivosti (CI) boli použité na posúdenie tejto asociácii.

Výsledky

Až do 26. marca 2014, 10 publikoval case-control štúdie z PubMed a EMBASE boli k dispozícii, ktorých sa zúčastnilo celkovo 1888 pacientov s rakovinou žalúdka a 3433 kontrolných orgánov. V celkovom meta-analýzy, významne zvyšuje riziko rakoviny žalúdka bola zistená v TLR4 + 896A /G polymorfizmu (heterozygotná modelu, AG vs. AA: OR = 1,67, 95% CI, 1,39 až 2,01, aditívne model G vs. A : OR = 1,64, 95% CI, 1,37 až 1,95) a TLR4 + 1196C /T polymorfizmus (heterozygotnou model CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI, 1,11 až 1,81; aditívne model T vs. C: OR = 1,36, 95% CI, 1,08 až 1,72), podobné výsledky boli získané v podskupine analýzy kaukazského, zatiaľ čo žiadne združenia boli v genetických modeloch non-kaukazská detekovaný.

Závery

celkové výsledky naznačujú, že TLR4 polymorfizmy (+ 896A /G a + 1196C /T) môže byť spojené s výrazne zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka v kaukazskej

Citácia :. Zhou Q, Wang C, Wang X, Wu X , Zhu Z, Liu B, et al. (2014) Združenie medzi TLR4 (+ 896A /G a + 1196C /T) polymorfizmy a Žalúdočné Cancer Risk: Aktualizované Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (10): e109605. doi: 10,1371 /journal.pone.0109605

Editor: Jingwu Xie, Indiana University School of Medicine, Spojené štáty |

prijatá: 08.07.2014; Prijaté: 29 augusta 2014; Uverejnené: 07.10.2014

Copyright: © 2014 Zhou et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Dostupné dát: Text. autori potvrdzujú, že všetky údaje súvisiace závery sú plne k dispozícii bez obmedzenia. Všetky relevantné údaje sú v novinách

Financovanie :. Táto práca bola podporená Národnej prírodnej Science Foundation Číny (NSFC) - No. 81272749 [LPS] http://www.nsfc.gov.cn/; Veda a technológia Komisia magistrátu Šanghaja (č 11jc1407602). [LPS] http://www.stcsm.gov.cn/; Národná prírodná Science Foundation of China (NSFC) - No. 91229106 [was] http://www.nsfc.gov.cn/; Doktorandské Inovačné financovanie projektov z Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (BXJ201318). [QZ] http://yjsy.shsmu.edu.cn/; Veda a technológia Komisia magistrátu Šanghaja (č 14DZ2272200) [ZGZ] http://www.stcsm.gov.cn/. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je jedným z najčastejších malignity a treťou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu po celom svete, s odhadoval 952,000 nových prípadov a 723,000 úmrtí došlo v roku 2012 [1]. Hoci chirurgická resekcia je základom liečby rakoviny žalúdka, celková relatívna miera prežitia 5 rokov u pacientov s karcinómom žalúdka zostáva úplne ponuré s približne 60% v ázijských krajinách a 20% v západných krajinách [2]. Je dobre známe, že rakovina žalúdka je zničujúci a multifaktoriálne ochorenie, ktoré sa odvodzuje od extrémne komplexné interakcie medzi genetických a environmentálnych faktorov [3]. Jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) sú najbežnejší typ genetických variácií a môžu prispieť k náchylnosti jedinca k rakovine.

Chronický zápal je dobre známe, že hrá zásadnú úlohu v iniciácii a propagáciu niekoľkých ľudských rakovín vrátane rakoviny žalúdka , Aktivácia TLR významne prispieva k iniciácii a udržiavaní zápalové reakcie, porucha regulácie TLR signalizácia môže viesť k stavu nerovnováhy medzi pre-zápalové a protizápalových cytokínov, a k zvýšenej náchylnosti na chronických zápalových ochorení a rakoviny [4]. Nahromadené dôkazy naznačujú, že SNP leží v leucín bohaté opakované (LRR) TLR môže upregulate alebo znižuje expresiu schopnosť odozvy receptora viazať ligand patogénov, ktoré sa za normálnych okolností spoznať [5]. Ľudský gén TLR4 je umiestnený na chromozóme 9q32-Q33 a obsahuje štyri exóny. To je vysoko exprimovaný na monocytoch, lymfocytoch a splenocytů. Po nadviazaní LPS alebo iných ligandov a spojenie s CD14 a myeloidnou diferenciálu proteín-2 (MD-2), TLR4 by prenášajú príslušné signály, ktoré podporujú transkripciu imunitných súvisiacich génov, a tak aktivovať a zväčšiť následné imunitnú odpoveď, vrátane NF-kB a MAPK signálnej dráhy [6], [7]. Mnoho nedávne štúdie preukázali, že rozhodujúcu úlohu v zápalové TLR4 súvisiacich s imunitnú odpoveď na infekciu H. pylori v patogenéze rakoviny žalúdka. TLR4 polymorfizmy umožňujú H. pylori sa vyhnúť útoku z hostiteľskej bunky prirodzeného imunitného a pre prežitie v žalúdku epitelu po dlhú dobu, čo vedie k chronickému zápalu a spôsobuje vážne gastritídu, žalúdočné hypochlórhydriou, atrofia, intestinálnej metaplázia a dysplázia, ktoré sú prekanceróznych lézií rakoviny žalúdka [8] - [12]

boli zistené a študoval mnoho SNP v TLR4, ale dva z najtypickejších SNP vo štvrtom exóne kódujúce sekvencie, + 896A /G (ID: rs4986790. ) a + 1196C /T (ID: rs4986791), boli preskúmané a hlásené značne pre žalúdočné rakoviny náchylnosti [8], [13], [14]. K dnešnému dňu, niekoľko štúdií zameriava na združenia TLR4 (+ 896A /G a + 1196C /T), polymorfizmus sa prekancerózne lézie, rakoviny žalúdka, v rôznych etnických skupín [13] - [16], ale vzhľadom k obmedzeniu predmetov, výsledky boli nekonzistentné a kontroverzné. Napríklad, tam boli dva meta-analýzy skúmajúca vzťah medzi TLR4 + 896A /G polymorfizmu a rizikom rakoviny, ale výsledky zostali čiastočne protichodné [14], [17]. Klinická heterogenita odvodený od zahrnutých štúdií na rôznych histologických typov rakoviny môže mať vplyv na spoľahlivosť a stabilitu celkových výsledkov. Okrem toho, predchádzajúce metaanalýzy nepokrývajú všetky vhodné publikácie týkajúce sa rakoviny žalúdka, a tak sa znížila účinnosť a pravdepodobnosť detekovanie autentický vzťah medzi polymorfizmom génu TLR4 a žalúdka riziko rakoviny. Na objasnenie a kvantifikáciu autentický efekt TLR4 (+ 896A /ga + 1196C /T) polymorfizmy na náchylnosť k rakovine žalúdka, sme vykonali meta-analýzu vrátane všetkých oprávnených štúdií prípad kontroly. Pokiaľ je nám známe, je to najkomplexnejšie meta-analýzu týkajúcu sa tejto témy. Všetky potenciálne genetické modely [18] a detekčné metódy publikačného skreslenia boli použité v našej meta-analýzu, ktorý robil výsledky viac robustné a spoľahlivé.

Materiály a metódy

Identifikácia a spôsobilosť relevantných štúdií

a systematické hľadanie bolo vykonané s použitím databázou PubMed a EMBASE (posledná prehliadka bola aktualizovaná 26. marca 2014), s nasledujúcimi údajmi vyhľadávania: TLR4 [Všetky polia] a ( "polymorfizmus, genetické" [prezretí] OR ( "polymorfizmus" [Všetky polia] a "genetická" [Všetky polia]) alebo "genetický polymorfizmus" [Všetky polia] OR "polymorfizmus" [Všetky polia]) a ( "žalúdočné novotvary" [prehratí] alebo ( "žalúdok "[All Fields] a" novotvary "[Všetky polia]) alebo" žalúdočné nádory "[všetkých oblastiach] OR (" žalúdočné "[Všetky polia] a" rakovina "[Všetky polia]) alebo" rakovina žalúdka "[Všetky polia] ). Na účely identifikácie mimoriadnej oprávnené štúdie, odkazy citované v publikáciách či prehľadných článkov týkajúcich sa tejto témy boli ručne hľadaný taky. Naše vyhľadávanie bolo obmedzené na anglicky písaných článkov. Zistené štúdie v našej meta-analýzu splnené nasledujúce podmienky: (1) štúdie skúmajúce asociáciu TLR4 polymorfizmy (+ 896A /G alebo + 1196C /T) s rizikom rakoviny žalúdka; (2) case-control štúdie a štúdie zahŕňali dispozícii genotypov frekvencie; (3) zahrnutie komplexných údajov na výpočet pomer šancí (OR) a 95% interval spoľahlivosti (CI); (4) publikácie s fulltextového článku. Hlavné kritériá na vylúčenie štúdie boli: (1) prekancerózne lézie alebo benígne nádory; (2) bez kontrolných orgánov; (3) duplikované predchádzajúcej publikácií; (4) kontrolné orgány nesplnili Hardy-Weinberg rovnováhy (HWE). Napokon, 10 case-control zverejnená štúdia z PubMed a EMBASE boli k dispozícii, vrátane celkového počtu 1888 pacientov s rakovinou žalúdka a 3433 kontrolných orgánov pre polymorfizmy TLR4 (+ 896A /G a + 1196C /T). Kontrolný zoznam PRISMA bol k dispozícii ako doplnkový materiál, ako je zobrazené na Checklist S1.

Dáta extrakcie

Dva vyšetrovatelia (QZ a CCW) vykonala extrakcia dát nezávisle na sebe, a potom vykonala rozhodnutie konsenzus pre vyriešenie nezhody. Všetky študijné pracovníci boli zaslepení po celú meta-analýzy. Každej štúdie tieto informácie boli zhromaždené: meno prvého autora, rok vydania, krajina, etnika, dizajn, metódy stanovenia genotypu, počet prípadov a kontrol, genotypu a alel kmitočtov pre prípadov a kontrol a HWE kontrol

meta-analýza

HWE bola prepočítaná v súčasnej meta-analýzy v súlade so zásadou HWE a vzorce [19]. A P
-hodnota väčšie ako 0,05 bola považovaná za rovnakú HWE. Meta-analýza TLR4 polymorfizmy bola vykonaná pomocou softvéru Stata 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Združenie polymorfizmy TLR4 (+ 896A /G a + 1196C /T) s rizikom vzniku rakoviny žalúdka bola odhadnutá podľa miery pravdepodobnosti (OR) a 95% intervalu spoľahlivosti (CI). Význam zhromaždených OR bola meraná Z-testu a štatistickú významnosť bola určená ako 2stranném P
-hodnota menší ako 0,05. Merali sme asociáciu alely G a alely T (aditívny model) s žalúdočné riziko rakoviny, a tiež porovnanie s heterozygotnou modelom (AG vs. AA) a (CT vs. CC). predpoklad heterogenita bola vykonaná s × ^{2 na báze Q-testu. V prípade, že P
-hodnota > 0,05 pre Q-test, čo dokazuje, že všetky štúdie boli nedostatočné heterogenity, potom bol prijatý modelu fixný efekt zlúčenie štúdií (metóda Mantel-Haenszel) [20], alebo inde bol použitý model náhodný účinok (DerSimonian a Laird metóda) [21]. Podskupina meta-analýzy podľa rôznych rás (kaukazskej a iné než biele), ktoré boli vykonané na základe týchto genetických modelov. Okrem toho analýza citlivosti bola vykonaná za účelom zhodnotenia stability výsledkov vylúčením štúdií v čase, súhrnná NR boli prepočítané posúdiť zmenené vplyv individuálneho štúdia na celkových výsledkoch. Okrem toho, potenciálny zaujatosť publikácie bol diagnostikovaný a meraný pomocou hodnosť porovnávacie skúšky Begg a Mazumdar [22] a Lievik parciel a Egger regresné testy [23].}

Výsledky

Charakteristika oprávnených štúdií

a celkom 41 štúdií, boli identifikované pomocou rôznych kombinácií zo sieťoviny, pokiaľ ide o PubMed a EMBASE. Podľa kritérií pre zaradenie a vyradenie, 10 case-control štúdie, ktoré pozostávalo z celkom 1888 pacientov s rakovinou žalúdka a 3433 kontrolných orgánov boli zahrnuté do tejto meta-analýzy [11], [16], [23] - [30]. Stratégia literárne rešerše a sú zahrnuté alebo vylúčené štúdie boli prezentované v tabuľke 1. Podrobné údaje, ako je meno autora, rok vydania, región, etnický pôvod, dizajn, metódy stanovenia genotypu, počty asi prípadov a kontrol boli zhrnuté v tabuľke 1. Publikácia rok oprávnených štúdie sa pohybovali od roku 2007 do roku 2014. Dve štúdie prijatých kontrolu nemocničné báze, zatiaľ čo zvyšných osem štúdií prijal kontrolu populačnej báze. Všetky prípady diagnostikovaný s rakovinou žalúdka boli tiež potvrdené patologickým vyšetrením. Všetky z nich prijal vzorky krvi pre genotypizáciu. Všetky skóre kvality vybraných výrobkov boli vyššie ako 25 (stredne vysoká kvalita) [31]. Výsledky HWE testu v kontrolnej populácie a genotypových frekvenciou TLR4 + 896A /G a + 1196C /T polymorfizmy boli prepočítané a extrahuje zo všetkých oprávnených publikácií, a boli uvedené v tabuľke 2. Všetky oprávnené štúdie sa stretol s HWE (všetko P Hotel >. 0.05)

Kvantitatívne syntéza dát

celková početnosť G alely v TLR4 + 896A /G polymorfizmus bol 7% prípadov a 5% u kontroly. Frekvencia alely T v TLR4 + 1196C /T polymorfizmus bol 5% v prípadoch, a 4% u kontroly. Pre TLR4 + 896A /G polymorfizmu, jedinci nesúce variant AG genotyp mali významne vyššie riziko rakoviny žalúdka v porovnaní s genotypom AA (heterozygotná model) (AG vs. AA: OR = 1,67, 95% CI = 1,39 - 2,01, P
= 0,000) (obrázok 2A). Význam sa zistili aj v modeli aditív pre porovnávanie G alely s A alely (G vs. A: OR = 1,64, 95% CI = 1,37 až 1,95, P
= 0,000) (obrázok 2B ). Okrem toho, pre TLR4 + 1196C /T polymorfizmus, bolo zistené zvýšené riziko rakoviny žalúdka na porovnávanie CT s genotypom CC (heterozygotná model) (CT vs. CC: OR = 1,42, 95% CI = 1.11-1.81, P
= 0,005) (obrázok 2C), ako aj na porovnávanie T alely s alelou C (aditívne model) (T versus C: OR = 1,36, 95% CI = 1,08 - 1,72, P
= 0,010) (obr 2D). Okrem toho, podskupina meta-analýzy podľa rôznych rás (kaukazskej a iné než biele), ktoré boli vykonané na základe týchto genetických modelov. Zistili sme významne pozitívna korelácia medzi dvoma vybranými TLR4 polymorfizmy a zvýšené riziko rakoviny žalúdka u belochov, ale nie v inej ako bielej. Významný združenia dominantného modelu (AG + GG vs. AA: OR = 1,68, 95% CI = 1,40 až 2,02, P
= 0,000 a CT + TT vs. CC: OR = 1,40, 95% CI = 1,10 až 1,78, P
= 0,006) s žalúdočnej rizikom rakoviny bola tiež pozorovaná. Vo všetkých genetických porovnanie, bol použitý ako výsledok nie je zrejmé, heterogenity pevné účinok model (metóda Mantel-Haenszel) (Q-testu: P Hotel &0,05, I ^{2 < 50%) (tabuľka 3). Avšak, tam nebol žiadny významný rozdiel v homozygotnou modeli (GG vs. AA a TT vs.CC) alebo recesívne modelu (GG vs. AG + AA a TT vs. CT + TT). Tam boli dve štúdie skúmajúce súvislosť medzi TLR4 + 896A /G polymorfizmu a infekcie H. pylori u pacientov s rakovinou žalúdka [26], [29] a jednu štúdiu pre TLR4 + 1196C /T polymorfizmus [29]. Avšak, žiadna významná asociácia bola pozorovaná u celkových výsledkov, TLR4 + 896A /G polymorfizmus nezvyšuje riziko infekcie H. pylori u pacientov s karcinómom žalúdka (Obrázok 3A: AG vs. AA, Obrázok 3B: G vs. A).}

analýza citlivosti

vykonali sme analýzu citlivosti na vyhodnotenie koreň heterogenity. Nebolo heterogenita heterozygotné dominantných modelov a aditívnych modelov v TLR4 + 896A /G a TLR4 + 1196C /T polymorfizmus. Okrem toho, žiadna štúdia kvalitatívne ovplyvnená spojené OR, ako bolo preukázané analýzou citlivosti (obrázok 4), ktoré naznačujú, že výsledky tejto metaanalýzy sú spoľahlivé a stabilné. Avšak, tam bola významná heterogenita v homozygotnou a recesívny modelu, pretože, že homozygotná genotyp GG a TT v mnohých štúdiách chýbali.

Publikácie bias

Publikácie predpojatosť v každom štúdiu nemusí predstavovať všetky štúdie. Vykonali sme Begg je lievik sprisahania a Egger je lineárna regresná test pre posúdenie publikačné zaujatosť všetkých zahrnutých štúdií. . Ako je ukázané na obrázku 5, lieviky pozemky nevykazovali žiadne dôkazy o zjavnú asymetrie pod heterozygotné a aditívnych modelov (obrázok 5A AG vs. AA: z = 0,78, P
= 0,436; 5B G. vs. A: z. = 0,78, P
= 0,436; 5C CT vs. CC: z = 0.52, P
= 0,602; Obrázok 5D T vs. C: z. = 0,730, P
= 0,466). Egger test tiež navrhol, že to tam bolo žiadna zrejmá štatistická publikácia skreslenie pod heterozygotné a aditívnych modelov (obrázok 6A AG vs. AA: T = 0,97, P
= 0,358; 6B G vs. A :. T. = 1.05, P
= 0,322; Obrázok 6C CT vs. CC :. t = 0,71, P
= 0,501; Obrázok 6D T vs. C :. t = 0.97, P
= 0,365).

Diskusia

Rozsiahle genetické a epidemiologické dôkazy ukazujú, že chronický zápal ukladá veľké riziko pre rozvoj a progresiu mnohých druhov rakoviny [32], [33] , najmä rakoviny žalúdka [34], [35]. TLR4 hrá kľúčovú úlohu v prirodzenej imunity brániace organizmus pred patogénnymi organizmami. Uznanie TLR4 jeho ligandom vedie k kaskády reakcií, vrátane rodinnej aktiváciu IL-1R a nasleduje aktivácia NF-kB [36], čo je kľúčový mediátor rozvoja rakoviny žalúdka zápalom indukovanej [7], [37 ]. Avšak funkcie TLR4 na úrovni proteínu bude narušená SNP v géne TLR4, čo následne vedie k zmenenej citlivosti na chronických zápalových ochorení a rakoviny [38], [39]. Príčinná súvislosť medzi H. pylori a rakovinou žalúdka bola potvrdená. Nedávne štúdie ukázali, že SNP v rámci TLR4 je významne spojený s žalúdočné chronickým zápalom a infekciou HP súvisiacich sliznice lézie [12], [40] - [42]. Bolo identifikovaných niekoľko SNP vnútri TLR4, a dva najčastejšie (+ 896A /G a + 1196C /T), z nich, ktoré boli založené v štvrtom exóne kódujúce sekvencie vplyv na stabilitu TLR4 extracelulárnej domény a výsledkom je adenín-guanín (A -G) a cytozín-tymín (C-T) výmeny, v danom poradí, a tak nakoniec spôsobiť substitúcia aminokyselín: glycín pre asparágovú na pozícii 299 a izoleucín na treonín v polohe 399 [43], [44]. Divokého typu TLR4 má určité oblasti s negatívnym nábojom v polohe 299, ktorý je prítomný v + 896A /G polymorfizmu, a tak ako polymorfizmus zvyšuje rotačný voľnosť a uhol peptidové väzby v komplexe väzbové oblasti LPS /MD-2 [ ,,,0],45]. V dôsledku toho je interakcia TLR4 LPS môže byť modulovaný zmenenou otáčanie a náboje, čo má za následok funkčnú osobitosti cieľových buniek s + 896A /G polymorfizmu [46]. Na rozdiel od + 896A /G polymorfizmus, rozvetvený postranný reťazec sa ukladá do + 1196C /T polymorfizmus však zvýšená trojrozmerný bulk v tejto oblasti, zrejme zabraňuje ligandy alebo kofaktory z dokovacej [45]. Oba + 896A /G a + 1196C /T TLR4 polymorfizmus môže mať za následok stratu dokovania, ktorý nemôže byť vylúčené zvyšnými funkčnými interakcií, a to je overené skutočnosťou, že cieľová dvakrát zmutovaný TLR4 molekula stále reaguje zle na stimulácia ligandu než molekuly TLR4, ktoré disponujú buď + 896A /G + alebo 1196C /T mutácie [45]. Jedinci s TLR4 polymorfizmy majú zvýšenú náchylnosť k ťažkým žalúdočnej zápalu, hypochlórhydriou, žalúdočné atrofia a následný vývoj črevnej metaplázia [8], [10], ktorý posledné dve sú považované za najkritickejšie vzniku prekanceróznych patologických zmien spojených s rakovinou žalúdka.

Aj keď je dôležitá úloha TLR4 polymorfizmov v rozvoji rakoviny žalúdka bola zaznamenaná v posledných rokoch, výsledky sú v rozpore. Garza-Gonzalez et al uvádzajú, že tam bol v mexickej etnický pôvod [27] žiadna korelácia medzi TLR4 polymorfizmy a rakovinou žalúdka, avšak Trejo-de la et al trval na tom, že obe SNP (+ 896A /G a + 1196C /T) v rámci TLR4 mal zvýšená náchylnosť k gastroduodenálnymi ochorení, vrátane dvanástnikových vredov a rakoviny žalúdka [24]. Iné štúdie naznačujú, že len jeden z týchto dvoch polymorfizmov (buď + 1196C /T alebo + 896A /g) mal vzťah so zvýšeným rizikom prekanceróznych lézií a rakoviny žalúdka [4], [16]. Držať a kolies je uvedené, že TLR4 + 896A /G polymorfizmus je spojená so zvýšenou citlivosťou na žalúdočné atrofie a následné žalúdočné karcinogenéze [26]. V poslednej dobe niekoľko štúdií preukázalo, že obaja + 896A /G a + 1196C /T SNP boli súvisia so zvýšenou žalúdočnej riziko rakoviny [11], [29], [30], zatiaľ čo de Oliveira et al ukázala, nie je + 1196C /T, avšak + 896A /G, ktoré majú byť spojené s takýmto zvýšeným rizikom v brazílskej populácie [25]. V dôsledku toho sme vykonali komplexné meta-analýzu na koreláciu medzi TLR4 polymorfizmy (+ 896A /G a + 1196C /T) a žalúdka rizikom rakoviny. Pokiaľ je nám známe, je to najkomplexnejšie a aktualizovaná meta-analýza skúma vzťah medzi TLR4 polymorfizmy a žalúdočné riziko rakoviny. Vzhľadom na to, že štúdie zahŕňajúce v našej meta-analýzu úplne splnené všetky kritériá skríningu, výsledky z týchto súhrnných štúdiách boli silnejšie ako tie z jedinej štúdie. Potom, čo hľadal PubMed a EMBASE, celkom 10 prípadov a kontrol štúdiách boli k dispozícii, vrátane 1888 pacientov s rakovinou žalúdka a 3433 kontrolných orgánov v rokoch 2007 až 2014. V súlade so závermi vyplynula z uvedených štúdií, naše výsledky ukazujú, že obaja + 896A /G a + 1196C /T TLR4 polymorfizmy sú spojené s výrazne zvýšenou rakoviny žalúdka, a to najmä u genotypu modeli (heterozygotnou AG: vs. AA, dominantným: GG + AG vs. AA, heterozygotnou CT vs. CC, dominantné CT + TT vs. . CC) a aditívne model (G vs. a a T vs. C). Preto sa tieto dva polymorfizmy je potrebné považovať za najvýznamnejšie polymorfizmy TLR4. V celkovom + 896A /G a + 1196C /T metaanalýzy, sme preukázali, že drobné alely možné samozrejme zvyšovať riziko karcinómu žalúdka v porovnaní s hlavnými alel, čo ukazuje, že tieto dva genetické varianty môžu kriticky upraviť náchylnosť k rakovine žalúdka , V podskupine meta-analýz sme zistili významne pozitívna korelácia medzi dvoma vybranými TLR4 polymorfizmy a zvýšené riziko rakoviny žalúdka u belochov, ale nie v inej ako bielej. Rozpor medzi týmito dvoma rasami môže byť pripísané k rozdielom životných štýlov a rôznorodých expozície životného prostredia faktorov rôznych etnických skupinách.

Existuje však niekoľko obmedzení súčasného meta-analýzy, ktoré je potrebné vziať do úvaha. Vzhľadom na to, že homozygotná genotypy TLR4 génu (GG a TT) boli takmer úplne chýba v populácii študoval, homozygotná a recesívny modely boli chýba v tejto štúdii. Ak chcete potvrdiť tohto výsledku by mali byť viac prípadov o komplexné populácii (západných krajín a ázijských krajín) zahrnutých do štúdie o pridružení TLR4 SNP s rakovinou žalúdka. Okrem toho články v iných jazykoch (nie anglicky) boli vylúčené, ktoré sa môžu líšiť výsledky. Okrem toho, analýza podskupiny podľa žalúdočné mieste rakoviny (kardio a noncardia) a histologického typu, a analýzu rizikový faktor pre vznik rôznych prekanceróznych lézií podľa svojho druhu, mohlo by nám poskytnúť cenné informácie, ale veľkosť vzorky a individuálne originálne obmedzenia dátových brániť štatisticky analýza významné. Napokon, TLR indukciu expresie prozápalových génov na žalúdočnú sliznicu, a interakcie medzi karcinogény životného prostredia (biologické, chemické a fyzikálne podnety), a hostiteľských buniek, ktoré by mohli byť použité na objasnenie mechanizmu, ktorým TLR4 + 896A /G a + 1196C /T polymorfizmus zvyšuje riziko vzniku rakoviny žalúdka. Ďalšie pôvodné dáta musia byť získaná interpretovať interakcie medzi génmi a prostredím a následnej žalúdočné karcinogenéze.

Na záver táto meta-analýza ukazuje, že TLR4 + 896A /G a + 1196C /T polymorfizmus pravdepodobne zvýši náchylnosť k rakovina žalúdka hlavne u belochov, zatiaľ čo náchylnosť k rakovine žalúdka v čínskej aj iné ázijské populácie potrebuje byť preukázaná v ďalších štúdiách vo veľkom meradle. Hoci genómu-široký združenia štúdie (GWAS) sú dôležité postupy pre odhalenie genetických variácií a spoľahlivosť meta-analýzy, nie sú k dispozícii žiadne predchádzajúce GWAS na túto tému, a tak sme vykonali analýzu citlivosti a skúšobné zaujatosť publikácie, aby sa zabránilo takejto potenciálny nesúlad v tejto meta-analýzy, čo naznačuje žiadnu zrejmú výberové skreslenie a potvrdzuje spoľahlivosť a stabilitu našich výsledkov. Vzhľadom k tomu, rakovina žalúdka je multifaktoriálne a viacstupňový ochorenia, je dôležité, aby správne fungovali-design a rozsiahlych štúdií, vrátane úplných individuálnych dát, homogénnych pacientov a základných ovládacích prvkov source populácie na základe štandardizovaných genotypu metód dôkladne odhaliť asociáciu TLR4 polymorfizmy žalúdočné riziko rakoviny.

Podporné informácie
Checklist S1.
PRISMA kontrolný zoznam meta-analýza
doi :. 10,1371 /journal.pone.0109605.s001
(DOCX)

Poďakovanie

Ďakujeme všetkým ľuďom, ktorí pomáhali v táto štúdia.

• Ploche ONE: Predikcia žalúdočné vzniku rakoviny sérom pepsinogénu Test a Helicobacter pylori séropozitivity vo východných Ázijcov: systematická kontrola a Meta-Analysis
• Ploche ONE: Chemoterapia alebo cielená liečba ako druhej línii liečby pokročilého rakoviny žalúdka. Systematický prehľad a Meta-analýza publikovaných štúdií