Ploche ONE: HIF-1 Alpha Zvýšená expresia koreluje so zlou celkové prežitie a prežitie bez známok ochorenia rakovinou žalúdka v pacientov po Gastrectomy

abstraktné

Pozadie

Celkovo karcinómu žalúdka prognóza je stále zlá. Podrobná charakteristika molekulárnych markerov, ktoré upravujú žalúdočné rakoviny patogenézy je zaručené, že zaviedli inovatívne liečebné možnosti. HIF-1α nadmerná expresia bola spojená so zlou prognózou rakoviny žalúdka. Avšak, aj keď skúmal niekoľko rokov, prognostický rolu HIF-1α v karcinómu žalúdka je stále sporná. Z tohto dôvodu je cieľom tejto štúdie bolo analyzovať prognostické hodnoty HIF-1 a, TGF-p, VEGF a pERK1 /2 u pacientov s karcinómom žalúdka po gastrektómia.

Methods

Táto štúdia zahrnuté 446 pacientov s potvrdenou rakovinou žalúdka, ktorí podstúpili gastrektómii v jednej čínskej Cancer Center v rokoch 2005 až 2006. patologickým rysy, rovnako ako imunohistochemické analýzou TGF-beta, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2 boli stanovené. Dlhodobé prežitie týchto pacientov sa analyzovala s použitím jednorozmerné a mnohorozmerné analýzy.

Výsledky

HIF-1α nadmerná expresia bola častejšia u pacientov s metastázami do pečene (71,6% oproti 43,0% u pacientov bez pečeňovej metastázy, P
= 0,000, χ ^{2 = 23,086) a častejšie u pacientov s metastázami pobrušnice dutiny (62,3% oproti 43,0% u pacientov bez tejto metastáz, P
= 0,000 , χ 2 = 13,691). V jednorozmerné analýze u pacientov s HIF-1α nadmernou expresiou mal kratšie prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) ako u pacientov s slabý-výraz (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0,000 , χ 2 = 74,937; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594). Dôležité je, že HIF-1α nadmerná expresia bol sľubný prognostický marker pre chudobných prežitie Multiviariačnou analýzou bolo zistené (DFS: HR 2,766, 95% CI 2,136 - 2,583, P
= 0,000; OS: HR 3,529, 95% interval spoľahlivosti 2.663- 4,667, P
= 0,000).}

Závery

HIF-1α nadmerná expresia by mohla byť považovaná za užitočný nezávislý prognostický biomarkerov rakovinou žalúdka po gastrektómii, a je v korelácii s oboma a chudobné celkové prežívanie a prežívanie bez ochorenia u týchto pacientov. HIF-1α expresiu môžu byť použité pre klasifikáciu pacientov vyššie riziko zlou prognózou, a je potenciálne dôležitým terapeutickým cieľom u pacientov s karcinómom žalúdka

Citácia :. Chen L, Y Shi, J Yuan, Han Y, Qin R, Q Wu, et al. (2014) HIF-1 Alpha Zvýšená expresia koreluje so zlou celkové prežitie a prežitie bez známok ochorenia rakovinou žalúdka v pacientov po gastrektómii. PLoS ONE 9 (3): e90678. doi: 10,1371 /journal.pone.0090678

Editor: Ju-Seog Lee, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Spojené štáty |

Prijaté: 15. augusta 2013; Prijaté: 03.2.2014; Uverejnené: 10.03.2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Sme vďačný všetkým subjektom, ktorí sa zúčastnili v tejto štúdii. Táto štúdia bola podporená Doctor fondu ľudovej oslobodeneckej armády General Hospital (10BCZ04). Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

rakovina žalúdka (GC) je jedným z najčastejších nádorových ochorení na svete. Vzhľadom na nedostatok konkrétnych počiatočných príznakov alebo účinných nádorových biomarkerov, väčšina pacientov s GC nie sú diagnostikované až pokročilých štádiách. Hoci došlo k veľké zlepšenie v tradičných liečby, prognóza je stále nedostatočné, a 30% až 50% pacientov ukazujú recidívu do 5 rokov po operácii a adjuvantnej chemoterapie [1], [2]. Tak, že je dôležité identifikovať špecifické markery a vývoj nových terapeutických stratégií pre pokročilú a opakujúce sa rakoviny žalúdka.

Angiogenéza je dôležitým určujúcim faktorom progresie nádoru. Lokálne recidívy a distálnej metastázy sú obe závislé na neovaskularizácii, ktorá je upravená pomocou angiogenézy faktorov. Niektoré z týchto faktorov bolo zistené, že hrajú dôležitú úlohu v regulácii nádorové angiogenézy, a sú upravené sa súčasne s rýchlym rastom a počiatkom metastáz [3]. Snáď najlepšie charakterizovať markery sú vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), hypoxiou indukovatelný faktor-1 alfa (HIF-1α), extracelulárnej signál regulované Kinase (EKR) a transformáciu rastového faktora beta (TGF-β). [4]

hypoxie a kyslíkové radikály kooperatívne podporu angiogenézy nádoru [5], a spôsobiť aktiváciu HIF-1 a, ktorý zasa stimuluje expresiu VEGF [6], [7]. TGF-β je tiež hlavným faktorom zodpovedným za zvýšené vylučovanie VEGF. EKR je následný efektor VEGF signálne dráhy, ktorá je upravená prostredníctvom angiogenézy. Je zrejmé, že tieto markery sú vzájomne prepojené, ako molekulárne zložky angiogenézy. Predpokladali sme, že tieto cesty by mohli byť zodpovedné za progresiu nádoru a metastáz u pokročilého karcinómu žalúdka.

V tejto štúdii korelácie TGF-p, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2 výrazov s patologickým parametrami a prognózy bola hodnotená u pacientov s rakovinou žalúdka. Okrem toho je vplyv týchto markerov na recidívy a vzdialených metastáz bola hodnotená. Poznatky zo súčasnej štúdie prispeje k predpovedanie rizika recidívy a metastáz rakoviny žalúdka po gastrektómii, a pomôže sprievodca individuálne liečbu a vývoj nových terapeutických cieľov.

materiáloch a metódach

etika vyhlásenie

podpísaný informovaný súhlas bol získaný od všetkých účastníkov štúdie a všetky klinické výskumy boli vykonávané v súlade so zásadami uvedenými v Helsinskej deklarácie. Študijné protokoly boli schválené Institutional Review Board of oslobodeneckej armády (PLA) General Hospital Čínskej ľudovej. Všetky vzorky boli nadobudnuté z tkanivovej banky katedry patológie CHKO General Hospital.

Výber pacientov a dizajn štúdie

Celkom 446 pacientov s rakovinou žalúdka, ktorí podstúpili gastrektómii boli zaradení do tejto štúdie v období od januára 2005 do decembra 2006 na čínskom CHKO General Hospital (Čína, Peking). Všetci pacienti absolvovali úvodnú liečebný gastrektómii. Žiadny z pacientov dostávala chemoterapiu alebo rádioterapiu pred operáciou. Iba pacienti, ktorí mali boli uvedené príslušné parafínu vložené nádorových vzoriek, a pacienti s adenoskvamózní karcinóm alebo karcinóm neuroendokrinné boli vylúčené. Pacienti, ktorí stratili pri sledovaní alebo ktorí zomreli počas jedného roka po operácii boli vylúčené z analýzy. Nádor staging bolo vykonané podľa siedmom ročníku spoločného výboru amerického proti rakovine /Union International Control Center TNM predstavovať manuálu. Lézie predstavil ako I až III bez známok metastatického ochorenia boli zahrnuté.

Z celkového počtu pacientov zaradených do tejto štúdie, 348 (78,0%) z nich boli muži a 98 (22,0%) tvorili ženy s priemerným vekom 59,9 rokov (rozmedzie 22.9-82.4 rokov). Stredná doba sledovania bola 63,9 mesiacov (rozmedzie 55.0-78.8 mesiacov) až do konca sledovaného obdobia (01.08.2011). V klinicko-patologické rysy pacientov, bola skúmaná vrátane pohlavia, veku, Borrmann typu, veľkosti nádoru, nádorové histologické morfológia, klasifikácia Laurena, diferenciácie nádoru (podľa klasifikácie WHO pre rakovinu žalúdka v roku 2000), kategória T, kategórie N, TNM štádiu (TNM 7. ročník americký Spoločný výbor rakoviny), vaskulárne invázie, perineurální inváziu, operáciu a adjuvantnej chemoterapie. Ako follow-up dátumu ukončenia, 19,7% pacientov (88/446) malo pečeňové metastázy a 29,1% (130/446) malo pobrušnice dutiny metastázy. V klinicko-patologické charakteristiky pacientov sú zhrnuté v tabuľke 1.

V prípade neprítomnosti príznakov, fyzikálne vyšetrenie bolo vykonávané raz za 3-6 mesiacov po dobu 5 po sebe nasledujúcich rokov. Následné posúdenie pozostával z fyzikálne vyšetrenie, kompletný krvný obraz, pečeňové testy, pľúcne, brušnej a panvovej CT. bolo zaznamenaných dátum prvého relapsu a dátum úmrtia a prežitia bola vypočítaná z doby chirurgického zákroku do posledného sledovanie alebo smrť z akejkoľvek príčiny. Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) bola stanovená ako obdobie medzi dňom vykonania zákroku a recidívy diagnózy získané skúškami. Celkové prežívanie (OS) bola definovaná ako interval v mesiacoch meraných medzi dátumom resekciu a smrti z akejkoľvek príčiny.

Tkanivové Microarray (TMA) Výstavba

TMA konštrukciu, formalínu fixované, parafínu zaliate vzorky obsahujúce primárnych nádorov a spárovaný normálne sliznice boli získané z archívu Ústavu patológie našej nemocnici. Reprezentatívny oblasti tkaniva boli stanovené mikroskopické kontrole H &E nafarbená, a 1,0 mm priemer jadra sa vyrazí z parafínových blokov. Tri vzorky z primárnej rakoviny a jedna vzorka z normálnych tkanív (aspoň 2 cm distálne od nádoru) bola usporiadaná. TMA boli vytvorené za použitia Tissue Microarrayer (ALPHELYS, Minicore Tissue Arrayer Centrálna jednotka, Francúzsko). Všetky vzorky boli skúmané najmenej dvoma patológmi, aby sa zabránilo skresleniu. Nádor a normálne sliznice morfológia na poliach boli overené ako majúce vysokú súlade s touto celej archivované časti.

Imunohistochemické farbenie

TGF-β, HIF-1α, VEGF a pERK1 /2 výrazom boli detekované na TMA po citrátového pufru (pH 6,0) získanie antigénu pri použití bežných postupov. Vzorky boli inkubované s primárnou protilátkou proti TGF-beta (králičie polyklonálne protilátky, 1: 150, abca), HIF-1α (Rabbit monoklonálna protilátka, 1: 600, Epitomics), VEGF (králičie polyklonálne, 1: 150, abca) alebo pERK1 /2 (Rabbit Monoclonal Antibody, 1: 200, Cell Signaling), a potom inkubované s druhou protilátkou (Dako Realty EnVison TM detekcie syetem, Dánsko). Tkanivové rezy boli kontrastne Mayerovým hematoxylínom. Pozitívne kontroly boli vzorky z našej patológie vzorky banky, zatiaľ čo negatívne kontroly boli experimentálne vzorky inkubované s fyziologickým roztokom pufrovaným fosfáty (PBS) namiesto primárnej protilátky.

Imunohistochemické vyhodnotenie

Imunohistochemické farbenie bola hodnotená nezávisle dvoma patológmi bez znalosti starostlivosť o pacientov (dvojito zaslepená) podľa farbenie priestoru a náročnosti [8] - [10]; interobservační zhoda bola > 90%. Aby sa dosiahlo presné výhľad na nádoroch, tri jadrá reprezentatívne oblasti, boli získané z primárnej rakoviny pre mikroskopické sústavy tkanív. Patológovia komplexne hodnotené Imunohistochemické farbenie troch jadier, potom za predpokladu, konečné skóre odráža ako percento pozitívnych buniek a intenzitu signálu v pozitívnych buniek (rozsah H-skóre 0-12). Imunohistochemické skóre bola použitá, ako je ukázané v tabuľke 2, sa stredná H-skóre použitého ako cut-off. Podľa H-skóre TGF-p, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2, každý pacient bol pridelený buď nadmernej expresii skupiny alebo oslabené skupiny.

Štatistická analýza

pre štatistickú analýzu, štatistický balíček pre spoločenské vedy (SPSS), bol použitý verzia 19.0. Korelácia medzi prejavov TGF-beta, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2 boli skúmané pomocou Spearmanova rank testu, korelácia medzi klinicko-faktorov a expresie TGF-beta, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2 boli skúmané za použitia Pearsonovho Chi -Čtyřhranná testu alebo Fisherov presný test. Miera prežitia bola vypočítaná za použitia metódy Kaplan-Meierovej a jednorozmerné analýza prežitia bola vykonaná s použitím log-rank testu. Multivariable analýza prognostických faktorov bola vykonaná pomocou Coxovho modelu proporčne rizík; P Hotel < 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú

Výsledky

TGF-β, HIF-1α, VEGF a Perk 1/2 výrazy u pacientov s karcinómom žalúdka
.

TGF-β (obr. 1A a 1B) a VEGF (obr. 1E a 1F) bol rozptýlený granularly v cytoplazme nádorových buniek, vyjadrená v rôznych úrovniach (označených intenzita hladiny vyvíjanie farby). HIF-1α bol exprimovaný v nádorových buniek jadier (obr. 1C a 1D). pERK1 /2 bola pozorovaná ako v cytoplazme nádorových buniek a jadier (obr. 1G a 1H). Z celkového počtu 446 vzoriek s karcinómom žalúdka, TGF-β nadmerná expresia bola zistená v 181 (40,6%), HIF-1α nadmernú expresiu v 217 (48,7%), VEGF nadmerná expresia v 194 (43,5%), a perky nadmerná expresia v 149 (34,3% ).

Pomocou Spearmanova rank testu, korelácia medzi prejavy TGF-beta, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2 boli preskúmané. Existuje významná korelácia medzi nadmernou expresiou dvoch z týchto štyroch proteínov ( P Hotel &0,05).

korelácia medzi TGF-beta, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2 a výrazy klinicko-patologické faktory

korelácia medzi klinicko-faktorov a expresie TGF-beta, HIF-1 a, VEGF a pERK1 /2 boli pozorované za použitia Pearsonovho Chi-kvadrát test alebo Fisherovho exaktného testu. Podrobné charakteristiky sú uvedené v tabuľke 3 a tabuľke 4. TGF-beta nadmernou expresiou bol častejší u pacientov s metastázami pobrušnice dutiny (50,8% v porovnaní s 36,4% u pacientov bez pobrušnice dutiny metastáz, P
= 0,005, χ ^{2 = 7,895). HIF-1α nadmerná expresia bola častejšia u pacientov s pečeňovými metastázami (71,6% oproti 43,0% u pacientov bez pečeňových metastáz, P
= 0,000, χ 2 = 23,086) a bol častejší u pacientov s pobrušnice dutina metastázy (62,3% oproti 43,0% u pacientov bez pobrušnice dutiny metastáz, P
= 0,000, χ 2 = 13,691).}

Jednorozmerná analýza

Použitie spôsob podľa Kaplan-Meiera a log-rank test, boli hodnotené korelácia medzi klinicko-faktorov a výsledkov pacientov. Z celkového počtu 446 pacientov, 295 (66,1%) vyvinutý opakovanie a /alebo metastáz, a 263 (59,0%) zomrelo pred follow-up koncový dátum (01.8.2011). Medián DFS bol 28,1 mesiaca a medián OS bol 40,2 mesiaca. Miera prežitia 3 roky a celkovo päť rokov bolo 52% a 39%, resp.

všeobecne prijímané prognostické faktory typu Borrmann, veľkosti nádoru, nádorové histológiu Lauren typu, diferenciácie nádoru, inváziu ciev, perineurální invázie, kategória T, kategórie N, TNM štádium a adjuvantnej chemoterapie boli spojené s DFS a OS u karcinómu žalúdka po gastrektómia. Metastáz do pečene a pobrušnice dutina metastázy boli spojené s OS rakovinou žalúdka po gastrektómia. Pacienti vykazujúci slabú TGF-β výraz mal dlhšie DFS než tie, ktoré zobrazuje zvýšenú expresiu TGF-P, s P
hodnota blízka 0,05. Avšak, nebol pozorovaný žiadny rozdiel v OS (DFS: 36,4 m VS. 26,1 m, P
= 0,053, χ ^{2 = 3,759, Tab 1, obr 2A, OS :. ​​45,3 m VS. 36,6 m, P
= 0,139, χ 2 = 2,187, Tab 1, obr. 3A). Pacienti s HIF-1α slabou expresiou mal dlhšiu dobu prežitia ako pacienti s HIF-1α over-expresiu (DFS: NA VS. 16,8 m, P
= 0,000, χ 2 = 74,937, Tab 1, obr. 2B; OS: NA VS. 25,5 m, P
= 0,000, χ 2 = 90,594, Tab 1, obr 3B) .. Pacienti s Perk slabou expresiou mal dlhšie OS ako pacienti s nadmernou expresiou Perk (DFS: 37,7 m VS. 19,8 m, P
= 0,107, χ 2 = 2,595, Tab 1, obr . 2D; OS: 49,1 m VS. 27,8 m, P
= 0,018, χ 2 = 5,594, Tab 1, obr 3D) .. Avšak, expresia VEGF nebola korelované s DFS a OS ( P Hotel >., 0.1, Tab 1, Obr 2C, obr 3C).}

Analýza s mnohými premennými

Parametre s P
-hodnoty z ≤0.1 v jednorozmerné analýze boli zahrnuté do viacrozmerné analýzy na princípe pomerného rizika Cox. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5. Výsledky Cox pomerného rizika modelu pomocou spätnej postupné metódu je uvedené, že HIF-1α nadmerná expresia bol nezávislý prognostický faktor v predpovedanie DFS a OS. Pacienti s HIF-1α nadmernou expresiou mal kratšiu prežitia a vyššie riziko recidívy a úmrtí ako u pacientov s HIF-1α slabá expresia (DFS: HR 2.766, 95% CI 2.136-2.583, p = 0,000; OS: HR 3.529, 95% CI 2,663 - 4,667, P = 0,000, tabuľka 5).

Diskusia

metastázy zostáva hlavnou príčinou zlyhania liečby pre pacientov s rakovinou, a angiogenézy je, že sa objaví metastázy. V 1970, Folkman zistené, že rast nádoru a metastázy sú závislé na angiogenézu, keď veľkosť nádoru väčšia ako 2-3 mm [7]. Faktory, ktoré môžu byť použité na predikciu metastatické potenciál rakoviny sa aktívne usiloval o niekoľko desiatok rokov. Najvýznamnejším zistením zo súčasnej štúdie je to, že TGF-β, HIF-1α, VEGF a perky, všetky proangiogenic a angiogénny faktory nájdené v solídnych nádorov a hore upravená v malignít, sú spojené so zlou prognózou sa progresie ochorenia [11] - [ ,,,0],, 12], [4]

Hypoxia je jedným z najdôležitejších faktorov životného prostredia, ktoré indukujú nádorových metastáz [13] - [17]. Každý krok metastatického procesu, od počiatočného epiteliálne-mezenchýmových prechodu (EMT) konečnému organotropic kolonizácia, môže potenciálne byť regulovaná hypoxiou, čo môže hrať úlohu master regulátor pre hypoxiou a HIFs v metastáz. Okrem toho, modulácia nádorových kmeňových buniek samoobnovy podľa HIFs môže prispieť aj na metastáz programu hypoxiou regulované [15]. HIF-1α reguluje oba transkripčné faktory a modifikátory chromatín na vyvolanie metastáz v EMT závislých alebo -independent spôsobom. Okrem toho, rôzne ciele regulované HIF-1α, ktoré sprostredkovávajú iné biologické účinky, ako je metabolizmus tiež prispieť k metastáz [16]. HIF-1α expresie koreluje so zlou prognózou pred patologickým vlastnostiam a prežitia u rôznych typov nádorového ochorenia [18]. V analýze pankreasu adenokarcinóm, Wei et al
zistili, že hypoxia významne podporuje bunkovú proliferáciu a migráciu, čo má za následok metastáz obaja in vitro stroje a in vivo
[17] , Wang et al
skúmala možnú úlohu pre HIF-1α a HIF-2a v procese invazívnosti a metastázy rakoviny žalúdka počas hypoxie, so zapojením JNK signálnej dráhy. Ich výsledky ukázali, že HIF-1α a HIF-2α bol vysoko exprimovaný v metastatických karcinómov žalúdka v porovnaní s non-metastazujúcich karcinómov [19], čo ukazuje, že HIF-1α je pravdepodobné, že významným faktorom ovplyvňujúcim invázie a metastáz v niekoľkých typov nádorov.

v skutočnosti je cielené inhibícia HIF-1α bolo preukázané, že inhibujú rast nádorov žalúdka u zvierat [20], [21]. Okrem toho je prognostický rolu HIF-1α v žalúdku nádoru boli vyhľadávané v mnohých štúdiách. Avšak, aj keď skúmal niekoľko rokov, prognostický role hypoxiou indukovatelného faktora 1 alfa (HIF-1α) v karcinómu žalúdka je stále sporná. Pri meta-analýzy uskutočnenej Zhang et al. [22], zahŕňajúci 12 štúdií (1,555 pacientov) bolo hlásené, že HIF-1α expresie bola signifikantne korelovala so zlou celkového prežitia pacientov s rakovinou žalúdka (HR = 1,34, 95% CI: 1.13-1.58; P
= 0,0009), ale nie s chudobnou bezpríznakového prežitia pacientov s rakovinou žalúdka (HR = 1,67, 95% CI: 0,99-2,82; P
= 0,06). To je tiež miesto, kde sa novinka v našom aktuálnom rukopisu zrejmé. Z 12 štúdií, ktoré boli základom vyššie uvedené meta-analýzy, najväčšia veľkosť vzorky bola 216 [22]. Veľkosť vzorky v našej štúdii bolo 446 pacientov. Z tohto dôvodu, je aktuálna štúdia je jeden najväčší veľkosť vzorky, v ktorom bola hodnotená korelácia HIF-1α a prognózu rakoviny žalúdka. Naše jednorozmerné analýza ukázala, že u pacientov s HIF-1α nadmernou expresiou mal ako kratšie prežívanie bez choroby a (DFS) a celkové prežívanie (OS), ako u pacientov so slabou expresiu. Dôležité je, že HIF-1α nadmerná expresia bola tiež sľubným prognostický marker pre zlú prežitie multivarietní. To je v ostrom kontraste k uzavretiu vyššie uvedenej metaanalýzy [22], kde to nebolo v prípade DFS. Z tohto dôvodu, naša štúdia ukazuje, prvýkrát, že HIF-1α nadmerná expresia koreluje sa nielen OS, ale tiež DFS, u pacientov s rakovinou žalúdka. Prostredníctvom racionálne extrapoláciu takéto zistenie príde do rovnice, keď nová terapeutiká zamerané HIF-1 a, bude vyhodnotená.

V tejto štúdii, zvýšené zvýšenú expresiu HIF-1α bola pozorovaná u pacientov s GC pobrušnice dutiny metastáz. Tieto výsledky sú v súlade s predchádzajúcimi štúdiami základného výskumu. Použitie in vivo
metastatické modelov, Miyake et al
za predpokladu možný mechanizmus, v ktorom peritoneálnej šírenie rakoviny žalúdka vyvíja cez cievne sieť, pričom HIF-1α aktivuje nádorové angiogenézy [23]. Matsuo et al
ukázali, že HIF-1α expresie bola významne spojená s vysokým výskytom metastáz v pečeni u duktálny adenokarcinóm [24]. Shimomura et al
analyzované pacientov, ktorí podstúpili kuratívne resekciu a zistili, že nadmerná expresia HIF-1α bola nezávislým rizikovým faktorom u kolorektálneho pečeňových metastáz [25]. V práci sú tu prezentované, zvýšená zvýšená expresia HIF-1α bola pozorovaná u pacientov s GC metastáz do pečene, čo je výsledok v súlade s vyššie uvedených štúdií ukazujú úzky vzťah medzi HIF-1α a pečeňových metastáz.

Mnoho štúdií ukazujú, že TGF -β signalizácia môže pôsobiť buď ako promótor nádoru alebo nádorového supresor. Niektorí bádatelia skúmali úlohu TGF-D1 na rakovinu pľúc, nachádzať u pacientov, ktorí TGF-β predpokladaných zlú vzdialenej metastázy prežívanie bez známok (DMFS) a po očistení o ďalších faktoroch zlú mozgovej metastázy. Tiež zistili, v kultúre, že transfekcia s TGF-beta stimulovanej migrácie a invázie buniek pľúcneho karcinómu, čo naznačuje, že TGF-β sa môže podieľať na zvýšenej metastatického potenciálu [26], [27], [14]. Okrem toho sa rakovinové bunky s nadmernou expresiou aktívnou TGF-β zvyšuje metastatické schopnosti a aktivácia TGF-signalizácia zabránené metastáz v rôznych druhov rakoviny, ako je rakovina prsníka a prostaty [28] - [30]. Iní navrhli, že množstvo bielkoviny TGF-β môže nezávisle predpovedať prežitie u pacientov s adenokarcinóme pľúc [27], [31]. V týchto štúdiách, TGF-β expresiu v primárnych karcinómu pľúc tkanív bola vyššia u pacientov s pľúcnou metastázy, ako u pacientov bez týchto metastáz. Práce naviac skúmala rozdiely v úrovni TGF-β a ich súvislosť s kolorektálnym karcinómom (CRC) progresie, zistenie, že hladina TGF-β v tomto kontexte sú robustné prediktor relapsu ochorenia [32], [33]. V prípade rakoviny žalúdka, comerce et al
zistili, že vylučovaný TGF-β1 by mohla nepriamo podporovať progresiu tumoru [34]. Ottaviano et al
ukázali, že TGF-β1 sprostredkované presluchy medzi buniek karcinómu žalúdka a stromálnych buniek ovplyvnená prvky povrchovej a pericelulárních matrice degradujúce potenciál in vitro
[35]. Fu et al
hlásil, že TGF významne podporoval inváziu a metastázovaniu rakovinových bunkových línií žalúdočných SGC7901 a BGC823 zvýšením fascin1 expresie prostredníctvom EKR a JNK signálnych dráh [36]. Navyše, Ma et al
k záveru, že sekrécia TGF-p u oboch nádorových a stromálne bunky môže zohrávať dôležitú úlohu pri vývoji a udržiavaní mikroprostredie nádoru [37]. Výskumníci tiež skúmal ľudské tkanivá s počiatkom rakoviny žalúdka (EGC) a pokročilou rakovinou žalúdka (AGC). Pozitívne farbenie na intracelulárne formu TGF-beta bola zistená u 59,1% z EGC, a 66,7% vzoriek AGC. Na rozdiel od toho nebol žiadny rozdiel v expresiu TGF-p v súvislosti s Helicobacter pylori ( Hp
) infekcie, zapojenie uzla klasifikácie alebo lymfatických Laurenův. Okrem toho, klinické štúdie preukázali pozitívnu koreláciu TGF-p expresie s lymfatických uzlín a zlou prognózou u rakoviny žalúdka [38], [39]. Podobne ako u týchto výsledkov sme zistili, v tejto štúdii, že nadmerná expresia TGF-β je častejší u pacientov s pobrušnice dutiny metastáz ako u pacientov bez takejto metastáz. Pacienti s TGF-beta nadmernou expresiou mal kratšiu nákazy dobu prežitia ako pacienti s TGF-beta-oslabené v jednorozmerné analýze, pričom bol vylúčený z viacrozmerné analýzy. Preto sú naše výsledky ukazujú, že TGF-β môže uľahčiť nádorových metastáz, ale nepredstavuje nezávislý faktor.

Je potrebné poznamenať, že jeden obmedzenie tejto štúdie je to, že použité údaje boli obmedzené a retrospektívne. Ďalší výskum bude dôležité lepšie pochopiť vzťah medzi uvedenými značkami a prežitie.

Závery

Naša práca tu naznačuje, že nadmerná expresia HIF-1α by mohla byť dôležitým indikátorom zlej prognózy v žalúdočnej rakovina po gastrektómia. Aj keď bude potrebné pracovať na schválenie týchto záverov v klinickom prostredí, HIF-1α zvýšená expresia dobre korelovala s pečeňových metastáz a pobrušnice dutiny metastáz u pacientov s GC. Okrem toho ďalší výskum vzťahu medzi antiangiogenetické terapiu a metastázy rakoviny žalúdka môže poskytovať ďalšie potenciálne ciele s drogami, čo má za následok liečebných postupov, ktoré môžu zlepšiť klinický prínos antiangiogenetické liečby.

• Ploche ONE: klinicko Význam mikroRNA-214 v rakoviny žalúdka a jej vplyv na bunkovej biologickej správanie
• Ploche ONE: Nanostring-Based multigenních testu predpovedať recidívy rakoviny žalúdka u pacientov po operáciách