Ploche ONE: klinické výsledky u rakoviny žalúdka po adjuvantnej Chemoradiation využitím modulovanou intenzitou v porovnaní s trojrozmerná Konformný rádioterapie

abstraktné

Vec /Cieľ (e)

Ak chcete zistiť, či intenzitou modulované rádioterapie (IMRT) v pooperačnom prostredie pre rakovinu žalúdka bola spojená so zníženou toxicitou v porovnaní s 3D konformný rádioterapie (3DCRT).

materiály /metódy

Táto retrospektívna štúdia zahŕňa 24 pacientov s štádium IB-IIIB rakovinou žalúdka postupne reagovať od 2001-2010. Všetky podstúpil operáciu nasledovala adjuvantnej chemoradiation. Súbežné chemoterapia pozostával z 5-FU /leukovorínu (n = 21), epirubicín /cisplatina /5-FU (n = 1), alebo žiadna (n = 2). IMRT bol použitý u 12 pacientov a 3DCRT u 12 pacientov. U oboch skupín je cieľový objem zahŕňali nádorovú posteľ, anastomózy, žalúdočné peň a regionálnych lymfatických ciev.

Výsledky

Median follow-up pre celé kohorty bol 19 mesiacov (rozmedzie 0,4-8,5 rokov) a 49 mesiacov (0.5-8.5 rokov) prežívajúcich pacientov. Skupina 3DCRT obdržal strednej dávka 45 Gy a IMRT skupina dostávala priemernú dávkou 50,4 Gy (p = 0,0004). Za celé kohorty, 3-ročné celkové prežívanie (OS) bola 40% a 3-ročné prežívanie bez ochorenia (DFS) bola 41%. OS a DFS významne nelíšili medzi oboma skupinami. Akútna toxicita bola podobná. Medzi 3DCRT a IMRT skupín, pri rádioterapii, stredná váha stratila (3,2 vs. 3,3 kg, v uvedenom poradí; p = 0,47) a medián strata hmotnostných percent boli podobné (5,0% oproti 4,3%, v uvedenom poradí; p = 0,43). Akútna toxicita stupňa 2 bol zaznamenaný od 8 pacientov, ktorí dostávali 3DCRT a 11 liečených IMRT (p = 0,32); akútna toxicita 3. stupňa došlo u 1 pacienta, ktorý je príjemcom 3DCRT a žiadny príjem IMRT (p = 1,0). Žiadni pacienti v jednej kohorte skúsený neskoro toxicita 3. stupňa, vrátane poškodenia obličiek alebo gastrointestinálne toxicity. Konečne sledovať, medián zvýšenie kreatinínu 0,1 mg /dl v skupine IMRT a 0,1 mg /dl v skupine 3DCRT (p = 0,78).

Záver

Táto štúdia ukazuje, že pomocná látka chemoradiation za rakovinou žalúdka s IMRT do 50,4 Gy bola dobre tolerovaná a porovnanie podobne ako v toxicite s 3DCRT až 45 Gy

Citácia :. Liu G-FF, Bair RJ, Bair E, Liauw SL, Koshi M (2014) klinické výsledky u rakoviny žalúdka po adjuvantnej Chemoradiation využitím modulovanou intenzitou v porovnaní s Three-Dimensional Konformný rádioterapie. PLoS ONE 9 (1): e82642. doi: 10,1371 /journal.pone.0082642

Editor: Ramon de Andrade Mello, University of Algarve, Portugalsko

prijatá: 11.06.2013; Prijaté: 25.októbra 2013; Uverejnené: 09.01.2014

Toto je článok o otvorený prístup, bez všetky autorské práva, a môže byť voľne reprodukovať, distribuovať, prenášať, úprave, postavený na, alebo inak používať ktokoľvek, pre akýkoľvek zákonný účel. Práca je sprístupnený v rámci public domain venovanie Creative Commons CC0

Financovanie: .. Autori nemajú žiadnu podporu ani finančné prostriedky hlásiť

Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú .

Úvod

rakovina žalúdka (GC) činí 738,000 úmrtí na celom svete a 10% celkových ročných úmrtí na rakovinu [1]. Približne 20.000 Američanov bude diagnostikovaný s GC v tomto roku, z ktorých polovica sa očakáva, že zomrie na túto chorobu [2]. To znamená, že vývoj liečebných postupov s obmedzenou toxicitou zostáva oblasťou aktívneho záujmu.

V roku 2001 Intergroup 0116 randomizovanej štúdie preukázali, ako bez relapsu a celkové prežívanie (OS) prínos pre pridanie pooperačné chemorádiotarapia cez samotnú operáciu [3]. Avšak, výhoda rádioterapia (RT) je zmiernené jeho akútne a neskoré účinky na priľahlých životne dôležitých orgánov, zdôrazňuje význam rozvoja techniky schopné ušetriť normálneho tkaniva [4].

Jedna taká technika je s modulovanou intenzitou žiarenia terapia (IMRT), ktorý využíva modulovanou intenzitou "tenších lúčov" tesne zodpovedať dávky od životne dôležitých orgánov a viac k nádoru. V porovnaní, trojrozmerné konformný rádioterapia (3DCRT) používa lúče rovnomernú intenzitu, ktorý ponúka menšie voľnosť v sochárstve dávke okolo nádoru. Skoršie dozimetrické štúdie u GC naznačujú, že nadriadený conformality IMRT môže znížiť dávky pečeň a obličky žiarenia [5], [6]. Avšak to, či sú tieto dozimetrické výhody preložiť do zmysluplnej zlepšenie klinického stavu je oblasť pokračujúceho výskumu.

Účelom tejto štúdie je identifikovať pacientov s GC, ktorí podstúpili adjuvantnej chemorádiotarapia a hlásiť porovnávacie výsledky u pacientov liečených IMRT proti 3DCRT.

materiály a metódy

Naša štúdia bola schválená ústavnými rád University of Chicago Medical Center, University of Illinois v Chicagu Medical Center, a Unversity of Illinois v Chicagu rakovine Center. Všetky údaje boli anonymné a súhlas individuálny pacient nebol vyžadovaný ako vzdanie sa s ohľadom na nutnosť písomného informovaného súhlasu bola schválená inštitucionálnej etickou komisiou každej zúčastnenej inštitúcie.

Pacienti

Od októbra 2001 do januára 2011, 24 po sebe idúcich pacientov s Stage IB-IIIC GC alebo gastroezofageálneho spojenia rakovinou boli liečení adjuvantnej RT na University of Chicago (UCMC) a University of Illinois v Chicagu Medical Center (UIMC).

Liečba

Všetci pacienti podstúpili chirurgickú resekciu. Chirurgia pozostávala z medzisúčtu gastrektómii u 12 pacientov, totálna gastrektómii z 10 pacientov, a esophagogastrectomy u 2 pacientov. Väčšina pacientov dostávala 1 cyklus 5-fluorouracil (5-FU) a leukovorínom nasledovaný súčasným 5-FU /leukovorínu s rádioterapiou.

Radiácia sa uskutočnila za použitia IMRT u 12 pacientov a 3DCRT u 12 pacientov. U oboch skupín, plánovacie cieľový objem (PTV) zahŕňal nádoru posteľ, anastomózy, žalúdočné peň a regionálnych lymfatických ciev. U pacientov, ktorí dostávali 3DCRT, celková dávka predpísaná bola 45 Gy v 1,8 Gy denne frakcií. U pacientov, ktorí podstúpili IMRT, štyria pacienti dostávali dávku 45 Gy, sedem pacientov dostalo 50,4 Gy a jeden pacient dostal 54 Gy v dôsledku prítomnosti pozitívneho chirurgických okrajov. Radiačná plány boli vyvinuté na Eclipse (Varian, Palo Alto, USA) počas 14 pacientov, Pinnacle (Philips, Amsterdam, Holandsko) po dobu 5 pacientov, a CORVUS (Nomos, Pittsburgh, USA) po dobu 5 pacientov. 3DCRT plány boli dodané pomocou 3 alebo viac polí. Pacienti boli predstavené v súlade s americkou Spoločný výbor rakoviny (AJCC) 7. vydanie 2010 tumor-node-metastázy (TNM) klasifikácie [7].

Data Collection

Maximálna stupeň akútnej a neskoré toxicita bola zaznamenal podľa RTOG Akútna Chorobnosť bodovacích kritériá a kritériá pre toxicitu a RTOG /EORTC neskoré radiačná nemocniciach Scoring schémy, respektíve s koncom toxicity sú definované ako akékoľvek toxicity vyskytujúce väčší ako 3 mesiace po dokončení liečby [8]. Akútnej toxicity boli zaznamenané predovšetkým z on-liečby poznámky návšteva, zatiaľ čo neskoré toxicity boli zozbierané v rámci oddelenia náväzných poznámok.

Pacienti boli vidieť aspoň raz týždenne počas príjmu RT, na ktorom mieste boli hodnotené z hľadiska akútnej toxicitou , Pacienti boli potom videný 4-6 týždňov po ukončení liečby. Potom, oni boli sledovaní každých 3-6 mesiacov počas prvých 2 rokov a každých 6-12 mesiacov po ďalšie 3 roky. Imaging and bloodwork boli čerpané v obdobných intervaloch.

štatistiky

klinicko-patologických premenných 2 kohorty boli štatisticky analyzované pomocou JMP verzia 9 (SAS Institute). Všetky testy štatistickej významnosti boli obojstranné, a významnosť bola definovaná ako hodnota p
menší ako 0,05. Log rank test bol použitý na porovnanie toxicity medzi IMRT a 3DCRT. Odhady prežitie boli získané pomocou metódy Kaplan-Meier. Parametre výsledkovej boli definované ako: OS: čas operáciu čase úmrtia alebo poslednej známej nadväzujúcich; choroby prežitie zadarmo (DFS). Všetky akcie boli vypočítané s použitím štandardných metód život tabuliek a rozdiely boli porovnané s použitím Cox regresné modely.

Ak chcete odhadnúť silu pre detekciu asociáciu pomocou Coxovho modelu proporcionálneho rizika boli vytvorené dva simulované dátové súbory o veľkosti 12 , Prvý Simulovaný súbor dát bol exponenciálne distribuovaná s parametrom frekvencie 1 a druhý simulovaný súbor dát bol exponenciálne distribuovaná s prihlásením parametrom rýchlosť (HR), kde HR je pomer cieľového nebezpečenstvo. Cenzurovať časy boli tiež generované ako exponenciálny náhodnej veličiny takých, ktoré boli cenzurované približne 50% dátových bodov. Tento postup bol opakovaný 10.000 časy pre každý pomer cieľového rizika. Pre každý z dátových sád simulovaných 10000, Cox pomerného rizika model bol použitý pre testovanie nulovej hypotézy žiadny rozdiel medzi týmito dvoma skupinami. Sila bola odhadnutá na počet, koľkokrát p-hodnota spojená so nulovej hypotézy bola menšia ako 0,05.

Výsledky

Medián sledovania po celú skupinu zvierat bola 19 mesiacov (rozmedzie 0,4 -8.5 rokov) a 49 mesiacov (0.5-8.5 rokov) prežívajúcich pacientov. Medián follow up bol podobný ako u pacientov liečených IMRT vs. 3DCRT (24,3 vs. 16,0 mesiacov, p = 0,63).

Tabuľka 1 popisuje pacientok a nádorov vlastnosti. Neboli zistené žiadne štatisticky významné rozdiely v priemernom veku, pohlavia, distribúcia grade tumoru a TNM alebo celková AJCC fáze.

Tabuľka 2 popisuje vlastnosti liečby. Skupina 3DCRT obdržal strednej dávka 45 Gy a IMRT skupina dostávala priemernú dávkou 50,4 Gy (p = 0,0004). V opačnom prípade obe skupiny zdieľa štatisticky podobnú distribúciu typu chirurgického zákroku dostal, stav chirurgických okrajov, rozsah lymfadenektómia, typu súbežnej chemoterapii.

Za celé kohorty, 3 roky DFS bol 40,6% (obrázok 1 ) a 3 roky OS bol 40,0% (obrázok 2). OS a DFS boli podobné medzi IMRT a 3DCRT skupín.

Tabuľka 3 popisuje RT súvisiacich s akútnou a neskoré toxicitu. Čo sa týka akútnej toxicity, stredné straty hmotnosti od prvého do posledného týždňa RT bola 3,2 kg v skupine 3DCRT a 3,3 kg v IMRT skupine (p = 0,47). Medián percent chudnutie v rovnakom období bol tiež podobný (5,0% v skupine 3DCRT a 4,3% v skupine IMRT, p = 0,43). Boli tam dva akútnej toxicity stupňa 3. Jeden pacient, ktorý dostal 3DCRT sa stal závislý kŕmenie trubice, a jeden pacient, ktorý dostal IMRT potrebný pažerákového dilatácie 1 mesiac po ukončení RT. Akútnej normálne tkanivo toxicity sú podrobne uvedené v tabuľke 4.

Čo sa týka dlhodobej toxicity, tam boli buď v kohorte, ktorý má skúsenosti stupeň 3 dlhodobú renálnu toxicitu žiadni pacienti. Konečne sledovať, stredné zvýšenie sérových Cr bola 0,1 mg /dl v skupine IMRT a 0,1 mg /dl u skupiny 3DCRT (p = 0,78). Neboli zistené žiadne neskoré stupňa 3 gastrointestinálne toxicity v oboch skupín. Neskoré normálne tkanivo toxicity sú podrobne uvedené v tabuľke 5.

Diskusia

Táto štúdia porovnáva výsledky u pacientov s GC liečených pooperačné IMRT oproti podobným kohorty liečenej pooperačné 3DCRT. Celkovo sa miera toxicity boli porovnateľné medzi kohorty, hoci u pacientov liečených IMRT dostal vyššiu strednú dávku. Neboli zistené žiadne rozdiely medzi kohorty vo vzťahu k OS alebo DFS.

Prior série navrhli potenciálnu úlohu IMRT v liečbe adjuvantnej GC. V roku 2009, vyšetrovatelia z Nemecka ohlásil výsledky dvoch sekvenčne zaobchádzané GC kohorty o 27 pacientov liečených 3DCRT z rokov 2001-2005, a 33 pacientov liečených IMRT z obdobia 2002-2007; väčšina z oboch 3DCRT a IMRT skupinách dostávali 45 Gy (68% verzus 91%, v tomto poradí, p = NS) [9]. Medián OS (18 mesiacov verzus nedosiahli, p = 0,0492) a DFS (13 mesiacov verzus nedosiahli, p = 0,0216) favorizoval IMRT kohortu. Poistnomatematickej 2 roky OS tiež štatisticky prednosť skupine IMRT (67% vs. 37%; p = 0.0492). Dozimetrické parametre, navrhol, že táto výhoda môže byť pripísané IMRT umožňuje väčší PTVs (priemer 1.397 vs. 1,768 cm ^{3, p = 0.0368), pri zachovaní nižšej parametre V30 na ľavej strane (v priemere 26,8% oproti 19,5%, p = 0,0015) a pravej obličky (priemer 11,6 vs. 15,6%, p = 0,0170). Znížila ožiarenia obličiek bol spojený so štatisticky významne menej kreatinínu 6 týždňov po RT pre skupinu IMRT (priemer 0,71 vs 0,84 pmol /l, p = 0,0210). Avšak, hodnoty kreatinínu boli podobné ako pri poslednom kontrolnom vyšetrení a nie neskoro stupeň poškodenia funkcie toxicita 3-4 (Lenti-SOMA scale) bola pozorovaná v oboch kohorty. Za zmienku stojí, že výsledky tejto štúdie sú skomplikované dvoma skupinami, ktoré dostali líšila režimami chemoterapie, 96% v skupine 3DCRT prijímajúci 5-FU /kyselina folínová a 70% skupine IMRT príjem oxaliplatina /kapecitabín (p 0,0001).}

novšie rad z Stanford University tiež ukázala, IMRT, že majú lepší profil toxicity [10]. U 26 pacientov, ktorí dostávali 3DCRT oproti 31 pacientov, ktorí dostávali IMRT, viac pacientov užívajúcich 3DCRT vyžadovala prestávku liečby (3 dni vs. 0, no p-hodnota hlásený). Pokiaľ ide o neskoré toxicity, pri mediáne sledovania 1,4 rokov, stredná hodnota sérového kreatinínu zostala nezmenená u pacientov liečených IMRT (0,80 mg /dl), zatiaľ čo sa zvýšila 0,20 mg /dl u pacientov liečených 3DCRT (0,80 až 1,0 mg /dl, p = 0,02). Avšak, IMRT nebola spojená s jasným dozimetrického výhodu, pretože stredná obličky V20 bol štatisticky podobná medzi IMRT a 3D CRT skupín (17,5% verzus 22%, v uvedenom poradí, p = 0,17). Rovnako ako v seriáli, rozdiely medzi hepatotoxicita, ktorí dostávali 3DCRT proti IMRT neboli detekované, keď stredná pečene V30 bol znížený v skupine IMRT (16,1 a 28%, p 0,001). Na rozdiel od už spomínaného seriálu z Nemecka, výsledky ochorení medzi 3DCRT a IMRT skupín boli podobné; 2-ročné OS (51 vs. 65%, p = 0,5), DFS (60% verzus 54%, p = 0,8), a miestne ovládanie (83% verzus 81%, p = 0,9), resp.

v tejto štúdii sa nezistili rozdiely v toxicite alebo kontrolu chorôb napriek IMRT kohorta, ktoré získali vyššiu strednú dávku (50,4 Gy oproti 45 Gy, p = 0,0004) ako 3DCRT kohorty. Táto dávka je vyššia, než je prijatý v IMRT kohorty oboch skôr opísaných štúdiách. Potenciálne, ak je celá naša 3DCRT kohorta bol predpísaný 50,4 Gy, potom skutočne sadzby toxicita môže byť odlišný. To je navrhnuté nášho predchádzajúceho dozimetrické analýzy, v ktorom boli pacienti plánované pre príjem 50,4 Gy buď pomocou dvoch alebo troch pole 3DCRT v porovnaní s IMRT [6]. V porovnaní s tromi poľa plánu, IMRT výrazne znižuje pečene V30 dávka (63,6% verzus 18,9%, p = 0,010), tak aj pravá oblička V20 dávka (20,9% verzus 11,6%, p = 0,027).

dozimetrické štúdie analyzujúcej uskutočniteľnosť IMRT vs. 3DCRT v GC naznačujú, že ani metóda je kategoricky nadradený, ale že individuálne anatómiu pacient by mal diktovať výber. V štúdii z University of Toronto, kde obaja 5-field 3DCRT a IMRT plány boli vytvorené a vyhodnotené podľa gastrointestinálne onkológmi žiarenia, IMRT bola daná prednosť v 17 z 19 prípadov (89%) [11]. Podobne zatiaľ čo IMRT bol dosimetrically hodnotené vyšší obličky šetriace u 69% hodnotenia recenzného, ​​naopak 31% považované 3DCRT lepšie schopní ušetriť obličky. Preto je logické, že rozhodnutie medzi týmito dvoma spôsobmi by mala pravdepodobne byť individuálna. Obrázky 3A a 3B obrazovo zdôrazniť dozimetrické charakteristiky 3DCRT a IMRT, v tomto poradí, u dvoch pacientov liečených adjuvantnej pre GC. Kým 3DCRT zvyčajne šíri nízke dávky žiarenia cez menšom objeme tela, IMRT lepšie spĺňa vysoké dávky žiarenia k nádoru a preč z normálnych tkanív.

Ak ani metóda je dosimetrically superior, 3DCRT by malo byť podporované, lebo má za to iné výhody oproti IMRT. 3DCRT typicky vyžaruje menší objem normálneho tkaniva distribúciou jeho dávku prostredníctvom menšieho počtu lúčov, má menej prekladané bodový dávku, a využíva menej sledovanej jednotky. Okrem toho môže tiež 3DCRT lepší liečbe nádorov predmetom intrafraction pohyb. Sub-bránicový umiestnenie žalúdočné postele ju vystavuje na dýchacie pohyb, a vyšetrovatelia z Fudan University v poslednej dobe hlásené strednej nadriadený-podriadený intrafraction respiračné pohyb 11,1 mm v 22 pacientov liečených pooperačnej miestnosti po dobu GC [12]. Vzhľadom k tomu, IMRT dodáva dávkovať cez menšie lúč otvory, existuje zvýšené riziko intrafraction nepremenenej šance pre pacientov, ktorých nádory významne pohnúť. Napokon, tam sú podstatné úspory nákladov na zdravotnú starostlivosť pri použití 3DCRT cez IMRT. Tieto rozdiely by mali podporovať individuálne vyhodnotenie oboch spôsobov.

Naša štúdia je obmedzená predsudkov spojených prípadnej spätnej kontrole. Avšak, na rozdiel od doterajšieho stavu série, naše štúdie populácie nebola prednostne reaguje s IMRT cez jeho dostupnosť. Skôr boli pacienti liečení IMRT a 3DCRT súčasne, pričom 8 z 12 pacientov liečených 3DCRT po roku 2006, čo potenciálne eliminuje skreslenie spojené s liečbou v rôznych epoch. Ďalším obmedzením štúdie je to, že mnoho nádorových štádiá /tried boli zahrnuté v našej populácii pacientov, aj keď tam nebol žiadny štatisticky významný rozdiel medzi oboma skupinami.

Ďalej sme vykonali retrospektívnu analýzu výkonu, určovanie veľkosti našej štúdie má výkon 0,12 detekovať pomer rizika aspoň 1,5 vo vzťahu k celkovému prežitie. Preto naše štúdie nie je zacielená na odhaliť značné rozdiely medzi skupinami, pokiaľ ide o výsledky chorôb. Avšak veríme, že naše výsledky sú ale stále stojí za to, pretože ďalej kvantifikovať klinickú závažnosť nefrotoxicity post-RT, súhlasiť s predchádzajúcim sériu, ktorá zvýšenie strednej hodnoty kreatinínu sú malé, dôležitým aspektom pre populáciu pacientov, ktoré môžu vyžadovať systémovú liečbou v budúcnosti. Navyše, naše výsledky zopakovať, že by sa IMRT znížiť nefrotoxicitu, táto výhoda môže byť tiež malé; v rade od Stanford, kreatinínu zvýšená o 0,0 mg /dl pre IMRT vs. 0,2 mg /dl pre 3DCRT (p = 0,02), a v rade z Nemecka, tam bol žiadny štatistický rozdiel v kreatinínu na 1 rok, alebo na poslednej kontroly -up medzi RT modalít. V našom seriáli, obe skupiny došlo k navýšeniu strednej kreatinínu 0,1 mg /dl (p = 0,78). Navyše, aj keď obličky nie sú akútne reagovať na žiarenie, veríme, že naše medián follow-up 19 mesiacov by mala zachytiť žiarenie nefropatia, ako boli zistené také zmeny po 6 mesiacoch [4]. A konečne, veríme, že naše výsledky sú pozoruhodné, pretože súhlasí s dostupnými štúdiami dozimetrickými. Ako sa uvádza v rade od spravodajskej Stanford zníženej hladiny kreatinínu s IMRT, V20 a stredné obličkové radiačných dávok neboli štatisticky znížený IMRT. Namiesto toho, IMRT bolo spojené s významným zvýšením v pravej strednej dávku obličiek (11,9 Gy vs 10.54 Gy, p = 0,04). A konečne, vzhľadom k poklesu výskytu GC a že menej ako polovica pacientov vhodných sú v súčasnej dobe postúpená na adjuvantnú RT [13], budúce retrospektívnu série na túto tému bude pravdepodobne majú malé počty pacientov rovnako.

Na záver táto analýza ukázala, že u pacientov liečených IMRT na celkovú dávkou 50,4 Gy znášaný ich liečbu dobre a mala dlhodobé výsledky podobné kohorty liečenej 3DCRT na 45 Gy. Rozhodnutie medzi IMRT a 3DCRT sa bude líšiť podľa anatómie pacienta, pre ktoré by mali byť považované za individuálne porovnávanie plánov.

• Ploche ONE: Zacielenie Cadherin-17 inaktivuje Ras /raf /MEK /ERK signalizáciu a inhibuje proliferácie buniek v žalúdku Cancer
• Ploche ONE: prognostický význam Met amplifikácie a expresie v rakoviny žalúdka: systematická kontrola s Meta-Analysis