Ploche ONE: High γ-žiarenia Citlivosť je spojená so zvýšenou rakovinou žalúdka tiesni v čínskej Han obyvateľov: Prípad-Control Analysis

abstraktné

Precitlivenosť na ožiarenie bolo navrhnuté, že je rizikovým faktorom pre vývoj niekoľkých malignít, ale nie vrátane rakoviny žalúdka. V tejto štúdii prípadov a kontrol, citlivosť žiarenie meraná chromatidov prestávkami na bunku (b /c) bola skúmaná v kultivovaných lymfocytov periférnej krvi (PBL) od 517 pacientov s rakovinou žalúdka a 525 zdravých kontrol. Naše výsledky ukazujú, že b /c hodnoty boli v prípadoch podstatne vyššie ako u kontroly (priemer [SD], 0,47 [0,20] vs
0,34 [0,17];. P Hotel &0,001) , Použitie 50 ^{percentilom hodnota kontrolami (0,34 b /c) ako limitná bod, bezpodmienečná logistická regresná analýza ukázala, že γ-žiarenie citlivých jedincov boli na podstatne vyššie riziko rakoviny žalúdka (upravený pomer šancí [OR] 2,01 , 95% CI [CI] 1,49 - 3,13). Analýza štvrtiny stratifikácia uviesť vzťah medzi dávkou a odpoveďou medzi citlivosťou γ-žiarenia a rizikom rakoviny žalúdka ( P
pre trend a 0,001). Pri použití predmetov v prvom kvartile b /c hodnôt ako referencie, upravené najvzdialenejšie regióny a zodpovedajúce CI pre subjekty na druhom, treťom a štvrtom kvartilu bolo 1,48 (0,91 - 2,17), 2,42 (1,76-3,64) a 3,40 ( 11.02.-29.05.), v danom poradí. Citlivosť γ-žiarenia bola závislá na veku a fajčenia. Okrem toho sa zistilo, jasný spoločný vplyv na riziko rakoviny medzi citlivosťou γ-žiarenia a fajčenie. Riziko vôbec fajčiarov s vysokou citlivosťou bol vyššie ako tie, pre ktoré nikdy fajčiarov s vysokou citlivosťou a neustále fajčiarov s nízkou citlivosťou (alebo [CI], 4,67 [31 /2-07 /06] vs.
2,14 [1,40-3,06] vs. 2,42 [1,57-3,95], v tomto poradí). Žiadna významná interakcia bola zistená medzi oboma faktormi ( P
pre interakciu = 0,42). Sme došli k záveru, že chromatidov radiosenzitivita je spojený s citlivosťou žalúdka rakoviny u čínskej populácie}

Citácia :. Dong H, Jin X, Hu J, Li H, He X, X Liu, et al. (2012) High γ-žiarenia Citlivosť je spojená so zvýšenou rakovinou žalúdka tiesni v čínskej Han obyvateľov: Prípad-Control Analysis. PLoS ONE 7 (8): e43625. doi: 10,1371 /journal.pone.0043625

Editor: Eric Y. Chuang, National Taiwan University, Taiwan

prijatá: 29. januára 2012; Prijaté: 25.července 2012; Uverejnené: 22.srpna 2012

Copyright: © Dong et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Toto dielo bol podporený dotáciou 30700810 a 30972930 z Národnej prírodnej Science Foundation Číny. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka je jedným z najčastejších malignít v Číne. Aj keď stále viac a viac rizikových faktorov životného prostredia [1], ako je fajčenie cigariet, pitie alkoholu, Helicobacter pylori
(H. pylori) a nadmerný príjem soli, boli identifikované, genetické faktory spojené so sporadickú karcinómu žalúdka zostáva väčšinou nejasné. V minulých rokoch, genotypu a fenotypu testy boli široko používané na štúdium genetickej odchýlky vo všeobecnej populácii a preskúmať ich prípadné styky s rizikom rakoviny [2], [3], [4]. Vyšetrenie v genotypovej testy ukázali, že jednonukleotidových polymorfizmov (SNP) a haplotypu týkajúce sa génov kódujúcich karcinogén metabolizujúce enzýmy a opravy DNA proteíny by mohli byť použité na identifikáciu vysoko rizikových skupín vo všeobecnej populácii [5], [6]. So zálohou čipovej technológie SNP, genómu-široký asociačné štúdie obyčajne bol použitý na identifikáciu rakoviny citlivosti gény. Zdieľaný citlivosť miesto v PLCE1
na 10q23 u adenokarcinómu žalúdka a pažeráka spinocelulárneho karcinómu bola hlásená u etnických čínskych subjektov [7]. Medzitým vyšetrovanie pomocou fenotypových testov prispeli k lepšiemu hodnoteniu rizika rakoviny o objasnenie zložité genetické vlastnosti, ktoré by mohli vysvetliť čistých účinkom niektorých genetických dráh, pokiaľ ide o kumulatívne účinky genetických variantov s nízkym rizikom, alebo jednoducho pre epigenetických zmien, ktorých účinky môžu byť ťažké oznámenia v genotypových štúdiách. Z týchto dvoch prístupov fenotypovej prístup má tú výhodu, že v závislosti od objavu nových génov a má potenciál pre identifikáciu jednotlivcov, ktorí nesúcich príslušné zárodočnej mutácie v doteraz neobjavených génov.

K dnešnému dňu, rad fenotyp skríningové testy boli vyvinuté pre posúdenie rizika rakoviny v populačných štúdií. Šéf medzi nimi sú testy, ktoré merajú metafáz na chromozómy [8], Mikrojadrá [9], hostiteľskú bunku reaktivácie [10], a chvosty komét mutagén indukované [11]. Ďalším stále užitočným testom je citlivosť mutagén test (MSA), ktorú vypracovala Hsu et al.
[12], [13]. Tento test, ktorý meria počet mutagén vyvolané chromatidov prestávky na bunku v kultivovaných primárnych lymfocytov z periférnej krvi (PBL) počas neskorej SG _{2 fázu bunkového cyklu, bolo preukázané, že poskytujú užitočné biomarkery citlivosti na rôzne typy rakoviny, vrátane tých pľúc [14], kože [15], hlavy a krku [16], prsníka [17], pečeň [18], a mozgu [19].}

interindividuálne rozdiely v metabolizme karcinogénov, náchylnosť k poškodeniu chromozómov v reakcii na mutagény alebo karcinogény, pričom kapacita opravy DNA by mohli prispieť k premenlivosti citlivosti na zmeny mutagén medzi jednotlivcami. Tiež bolo navrhnuté, že rôzne mutagény môže pôsobiť prostredníctvom rôznych molekulárnych mechanizmov, a tým aktivovať rôzne opravy dráhy. Z toho vyplýva, že osoba, ktorá je citlivá na jednej mutagénne môžu byť rezistentné k druhému. Z tohto dôvodu, niekoľko rôznych výzva mutagény (napr., Γ-žiarenia, BPDE a bleomycín) začali byť bežne používané pri vykonávaní MSAS. γ-žiarenie je obzvlášť užitočná, pretože to môže spôsobiť oxidačné poškodenia a vyvolať jednoduchou alebo dvojitou zlomov, ktoré sú opravené základným vyrezaním a /alebo dvojité vlákno s núteným prerušením opravy dráh. Okrem toho, γ-žiarením indukovanej citlivosť mutagén lymfocytov bolo spojené so zvýšeným rizikom rakoviny prsníka [17] a [19] gliómov. Okrem toho, Ester a kol. vykonala porovnanie medzi laboratória, aby reagoval na obavy intra-pozorovateľa, inter-pozorovateľ a medzilaboratórnu variáciách citlivosti mutagén [20]. Korelácia bola vysoká u všetkých skúšok, čo naznačuje dobrú mieru zhody medzi rôznymi laboratóriami. Ako laboratórny personál oboch laboratórií boli cvičené s použitím rovnakej techniky, je nutné preskúmať medzilaboratórny zhodu medzi rôznymi nastaveniami a krajín.

genotypy testy zistili rad SNP, ktoré sú údajne spojené so zvýšenou či zníženou rakoviny žalúdka riziko [21]. Len málo štúdií sa pokúsilo stanoviť riziko rakoviny žalúdka fenotypovo. Preto je pre súčasné štúdii sme zhromaždili veľké nemocnice na báze case-control populáciu 517 prípadov a 525 kontrol a používal to, aby posúdila vzťahy medzi γ-žiarenia vyvolanej citlivosťou a žalúdočné riziko rakoviny. Podľa našich najlepších vedomostí je to najväčšia štúdia fenotypové a prvý γ-žiarenia citlivosť testu na posúdenie rizika rakoviny žalúdka.

Predmety a metódy

Ethics

štúdia bola schválená inštitucionálnej kontrolných rád štvrtého Vojenskej lekárskej univerzity. Písomný informovaný súhlas s podpisom bola získaná od každého pacienta.

Štúdium Populácia

V tomto case-control štúdii, etnický pôvod všetkých účastníkov bol Číňan Han. Všetky prípady a kontroly boli prijatí bez ohľadu na vek, pohlavie alebo fáze ochorenia. Celkom 517 prípadov incidentu, ktorý bol novo diagnostikovaný s histologicky potvrdené primárnym adenokarcinómom žalúdka boli postupne regrutujú z odboru všeobecnej chirurgie v Tangdu nemocnice pridruženej k štvrtému Vojenskej lekárskej univerzity v Xi'an, Shaanxi, Čína, od marca 2008 do júna 2011, čo predstavovalo 81% všetkých nových prípadov diagnostikovaných v rovnakom období štúdie v Tangdu nemocnice. Všetky prípady nemal chemoterapiu alebo rádioterapiu. Do štúdie bolo zaradených 525 zdravých kontrol, ktoré nemajú anamnézu rakoviny (s výnimkou nemelanómovej rakoviny kože) bol súčasne regrutujú z radov jednotlivcov, ktorí navštívili rovnakej nemocnici na fyzikálnom vyšetrení s rýchlosťou odozvy asi 73% počas rovnakého časového obdobia, ako boli prijatí prípady , Každý prípad alebo kontrolný orgán, ktorý dostal transfúziu krvi počas 6 mesiacov pred vstupom do štúdie bol zo štúdie vylúčený. Po nástupe do práce, puzdra a kontroly boli frekvenčný uzavreté podľa veku (± 5 rokov), pohlavie a obytných oblastiach.

epidemiologické údaje

Potom, čo podpísali informovaný súhlas bol získaný od každého jednotlivca, celý účastníci boli opýtaní vyškolenými zamestnancami anketárov pomocou štandardizovaného dotazníka epidemiologického. Každý účastník bola povinná poskytnúť podrobné informácie o demografii, fajčenie históriu, konzumácii alkoholu, stravovacie návyky a rodinnú anamnézu rakoviny po každom rozhovore, vzorka venózny krvi od každého subjektu bola vtiahnutá do kódovaných skúmaviek (3 ml do heparinizovanej skúmavky a 2 ml do pravidelným trúbka) a odovzdané pre laboratórne analýzy. manipuláciu so vzorkami krvi laboratórne pracovníci boli zaslepení do stavu case-control každého z nich.

Meranie protilátok v sére IgG na H. pylori

2 ml koagulované krv sa centrifúguje po dobu 10 minút pri 400 x g pre zber séra. Sérum sa potom rozdelí na tri podiely pre skladovanie v -80 ° C. H. pylori vo všetkých predmetoch bola stanovená testom pylori
DTect s použitím komerčného IgG enzyme-linked ImmunoSorbent assay zostavy (diagnostická technika, Pymble, Australia) podľa inštrukcií výrobcu je. Test bol overený v čínskej populácie s vysokou citlivosťou a špecifickosťou pre detekciu infekcie H. pylori [22].

mutagénnych látok testu citlivosti

Modifikovaný test citlivosti mutagén, ako bolo opísané skôr Cherry a Hsu [23], [24] bol použitý v tejto štúdii s y-žiarenia ako provokačné mutagén. Stručne povedané, vzorky čerstvej heparinizovanej plnej krvi (1 ml od každého) sa zmieša s 9 ml RPMI 1640 doplnenom 20% fetálneho hovädzieho séra (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD) a 112,5 ug /ml fytohemaglutinín (Thermo Fisher Scientific, Remel Products, Lenexa, KS). Každá zmes bola inkubovaná pri 37 ° C s 5% CO _{2 po dobu 70 hodín, aby bola zaistená proliferáciu PBL a dobrú zásobu mitotických buniek pre analýzu chromozómov. Následne sa bunky z jednej z kultúr boli priamo vystavené 1,5 Gy gama žiarenia z ^{60Co ožarovača (FJX Model, Bínová, High-Tech Co., Ltd. Peking, Čína), a potom inkubované po dobu ďalších 5 hodín aby bol čas na opravu DNA. Bunky boli potom zadržaný v mitotickej fáze pôsobením Colcemid (Invitrogen) pri konečnej koncentrácii 0,05 ug /ml po dobu 1 hodiny pred zberom pre indukciu zastavenie mitózy. Bunky boli zozbierané a pripravené na sklíčka, ako bolo opísané skôr [25]. Po kódovanie, aby zabezpečili oslepený vyhodnotenie, každý snímok bol skúmaný pod mikroskopom, a chromozómu prestávok v 50 dobre rozprestrených metafáz sa počítali. Všimnite si, že rozhodnutie počítať prestávky počas iba 50 metafáz bola založená na predchádzajúcej štúdii [26] ukazuje, že tento konvenčné prístup by zabezpečili dostatok údajov. ktoré sa počítali len chromatidov prestávky; chromatidov medzery alebo oslabené oblasti boli ignorované. Priemerný počet chromatidov prestávok na bunku odfotil na predstavujú počet chromozomálnych prestávky v každej vzorke. V tejto štúdii dva dobre vycvičení strelci postupne pracovala na posúdení citlivosti mutagén tým, že počíta chromatidov prestávky v dobre rozšírených metafáz. Druhým strelcom bol vyškolený podľa prvého strelca, kým konzistentné výsledky môžu byť získané na rovnakom snímke, keď oslepený k sebe navzájom. Obaja strelci boli zaslepení do stavu case-control.}}

Štatistická analýza

Všetky štatistické analýzy boli vykonané pomocou štatistického balíka SPSS 18.0 pre Microsoft Windows (SPSS, Chicago, IL). Fajčenie a pitie status boli kvalifikované ako dichotomized premenných. Jedinci, ktorí fajčili menej ako 100 cigariet vo svojom živote boli definované ako nikdy fajčiarov, a tie, ktoré spotrebované 3 a viac štandardných šálok alkoholu každý týždeň dlhšie ako 6 mesiacov, boli považovaní za vôbec konzumentov. Balenie rokov bola definovaná ako priemerný počet vyfajčených cigariet za deň delené 20 a potom sa vynásobí fajčenia rokov. Pearsonovho χ ^{2 test bol použitý na preverenie rozdielov v prideľovaní prípadov a kontrol, pokiaľ ide o pohlavie, fajčenie a pitie stav. t
testu študent bol použitý na analýzu normálne distribuované spojité premenné, ako napríklad vek, cigaretové balenie rokov (medzi vôbec k) a citlivosť γ-žiarenia. Okrem toho boli subjekty dichotomized podľa citlivosti γ-žiarenia za použitia 50 percentilu hodnoty pre ovládacie prvky, ako limitná bod alebo vrstevnatý do kvartilov na základe počtu chromatidov prestávok na bunku v ovládacími prvkami pre ďalšie analýzy ako kategorické variabilné. Jedinec bol považovaný za citlivé na gama-žiarenia, ak je počet chromatidov prestávok na bunku bola rovná alebo väčšia ako 50 percentilu hodnoty pre ovládacie prvky. Subjekty boli dichotomized podľa veku v súlade s priemerným vekom kontrol. Súvislosť medzi počtom chromatidové prestávok na bunku a žalúdočných rizikom rakoviny bola odhadnutá výpočtom a porovnaním upravené najvzdialenejšie regióny a ich zodpovedajúce SNS. To zodpovedá za potenciálne mätúcich vplyvov veku, pohlavia, fajčenia, stav a infekcie H. pylori pitie, bol vykonaný nepodmienečný logistická regresná analýza s viac premenných. Rozvrstvené analýzy boli vykonané pre porovnanie citlivosti γ-žiareniu medzi rôznymi podskupinami prípady alebo kontrol s cieľom vyhodnotiť riziko vzniku rakoviny žalúdka spojenú s citlivosťou γ-žiarenia v týchto podskupín, a vyhodnotiť spoločný účinok citlivosti γ-žiarenia a fajčenia na žalúdka riziko rakoviny. Všetky P
hodnoty boli založené na obojstranných testy. Úroveň pravdepodobnosti 0,05 bola použitá ako kritérium pre štatistickej významnosti.}

Výsledky

Charakteristiky 517 prípadov a 525 kontrol sú zhrnuté v tabuľke 1. Tieto prípady a zdravých kontrol boli dobre uzavreté, pokiaľ ide o rozdelenie pohlavia ( P
= 0,837) a priemerný vek (52,9 ± 8,2 vs.
53,2 ± 8,5 rokov, P
= 0,562). V porovnaní s kontrolami prípadmi mali pomerne viac kedy fajčiari (55,7% vs.
37,2%) a úmerne menej nikdy fajčiari (44,3% vs.
62,8%) a údeným silnejšie ( . znamenajú [SD] balenie rokov, 44,8 [22,5] vs
32,4 [20,7]; P Hotel <0,001). Ako sa dalo očakávať, prípady mali viac kedy pijani potom ovládacie prvky (51,3% vs
34,5%, P Hotel <. 0.001). Prípady mali významne vyššie percento infekcie H. pylori ako kontrolná skupina (61,3% vs
50,4%; p. ≪ 0,001).

γ žiarenia indukovaná chromatidov prestávky na bunku došlo k podstatnému častejšie v prípadoch ako u kontroly (. mysli [SD], 0.47 [0.20] vs
0,34 [0,17]; P Hotel <0,001). Po dichotomizace citlivosťou žiarenie o 50 ^{percentilom cut-off pre ovládacie prvky (0,34 prestávky na bunku) bolo zistené, že na žiarenie citlivých jedincov byť na podstatne vyššie riziko karcinómu žalúdka, ako non-citlivých jedincov (alebo [95% CI] , 2,01 [1,49-3,13]) po úprave na vek, pohlavie, infekcie H. pylori, fajčenie a pitie stavu (tabuľka 2). Následné rozvrstvenie podľa kvartiloch, ako je popísané vyššie v Methods odhalila štatisticky významný vzťah medzi dávkou a odpoveďou počtom zlomov na bunku a rizikom rakoviny žalúdka ( P Hotel &0,001). Upravené NR a zodpovedajúce CI pre druhý, tretí a štvrtý kvartilu bolo 1,48 (0,91 - 2,17), 2,42 (1,76-3,64) a 3,40 (11.2.-29.5.), V uvedenom poradí (tabuľka 2). Ako je uvedené na obrázku S1, veľké prekrytie dát MSA bola zaznamenaná medzi prípadmi a kontroly. Receiver operating charakteristika (ROC) analýza ukázala najlepšie cut-off hodnotu 0,475 pre rizikové biomarkerov s pozitívne a negatívne prediktívne hodnoty 0,499 a 0,829, resp. Tieto údaje naznačujú, obmedzené oddelené použitie citlivosti γ-žiarenia ako biomarker predvídať riziko rakoviny žalúdka.}

profily γ-žiarenia citlivosti v telese a kontrolnej skupiny boli porovnané, pokiaľ ide o pohlavie, vek, použitie fajčenie , status, a H. pylori (tabuľka 3) pitnú. Štatisticky významný rozdiel poznamenal, bola súvislosť medzi vekom a citlivosťou γ-žiarením indukované v prípade skupiny a existuje súvislosť medzi fajčením stavmi. V krátkosti, prípadové predmety < 53 rokov boli výrazne citlivejšie na gama-žiarenia, než boli tie ≥53 rokov (priemer [SD] chromatidov prestávky na bunku, 0.49 [0.22] vs
0,45 [0.17. ]; P
= 0,022). Kedy fajčiari boli výrazne citlivejšie ako nikdy fajčiarov v oboch prípadoch (0.50 [0.22] vs
0,43 [0,19];. P Hotel <0,001) a kontroly (0.38 [0.19] vs
0.31 [0.15]; P
. < 0,001)

Ako vyplynulo rozvrstvenýma analýzy (tabuľka S1), prípady vystavoval žiadny významný rozdiel na zvýšené riziko (OR [95% CI]) spojené s citlivosťou γ-žiarenia v rôznych podskupín, ako u žien a mužov (2,65 [1,61-4,24] vs.
1,88 [1,38-2,72]), u starých osôb u mladších osôb (2,72 [1,78-4,38] vs.
1.83 [1.14-2.91], v ktorej nikdy fajčiarov au všetkých čias fajčiarov (2,14 [1,40-3,06] vs.
1,73 [1,25 -2,91], v ktorej nikdy konzumentov a vôbec konzumentov (2,25 [1,53-3,17] vs
. 1,86 [1,29-2,95], rovnako ako u jedincov bez infekcie H. pylori a u pacientov s infekciou H. pylori (2,56 [1,50-4,06] vs.
1,84 [1,27-2,85]. bolo zistené, že spoločný vplyv na riziko rakoviny medzi citlivosťou a fajčenie stavu γ-žiarením porovnaním rizík pre citlivú vôbec fajčiarske, citlivé nikdy fajčiari a necitlivé fajčiari proti riziku necitlivých ktoré nikdy fajčiarov (tj referenčnej skupiny) (tabuľka 4). Stručne povedané, riziko vôbec fajčiarov s vysokou citlivosťou bol vyššie ako tie, pre ktoré nikdy fajčiarov s vysokou citlivosťou a neustále fajčiarov s nízkou citlivosťou (alebo [CI], 4,67 [31 /2-7 /06] vs.
2,14 [1,40 -3,06] vs.
2,42 [1,57-3,95], respektíve P
pre interakciu = 0,42).

Diskusia

Vo veľké veci -Regulační populácie sme preukázali, že genetická nestabilita (merané ako citlivosť na žiarenie vyvolané chromatíd prestávok) je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka. Naše výsledky sú v súlade s tými predchádzajúcimi štúdiami ukazujú citlivosť γ-žiarenia je nezávislý rizikový faktor pre rakovinu prsníka [17], [27], [28] a glióm [19].

Ako integrovaný fenotypická biomarkerov, citlivosť mutagén potenciálne predstavuje koncový bod mnohými rôznymi cestami, ktorými môže bunka trpieť a opraviť poškodenie DNA v reakcii na výzvu mutagén [29]. Mechanizmus je základom náchylnosť k poškodeniu chromozómov, však zostáva nejasné, v mnohých ohľadoch. GAJĘCKA et al.
[30] naznačujú, že chromatidov prestávky indukované mutagénne výzvou in vitro sa nevyskytujú v náhodných miestach, ale vo väčšine prípadov sa vyskytujú v oblastiach, ktoré obsahujú lokusy sa podieľajú na oprave DNA a bunkovým cyklom regulácia, supresorové gény a onkogény. Pandita a Hittelman [31] navrhli, že citlivosť fenotyp mutagén môže odrážať sprievodné štrukturálne zmeny v chromatínu, ktoré zvyšujú šance na poškodenie DNA boli preložené do poškodenia chromozómov. Hsu [32] navrhol, že náchylnosť k poškodeniu chromozómov sa mení pozdĺž kontinua, na krajnom konci, ktorý leží uznávané fragilita chromozómov syndrómy, ako je Fanconiho anémia alebo ataxia-telangiektázie. Okrem toho sa zrejme široký účinok citlivosti mutagénne na rôznych nádorových ochorení naznačuje, že viac génov v rôznych opravy DNA ciest môžu prispieť k tomuto fenotypu. Keď Wei et al
. [33] hodnotili opravárenská činnosť DNA v 16 zavedených bunkových línií prevedením bunkovej reaktiváciu hostiteľa a testy citlivosti mutagén paralelne našli štatisticky významnú súvislosť medzi zníženú aktivitu opravy DNA a vyššie rýchlosti mutagén indukovanej chromatidové prestávky. To naznačuje, že vernosť opravy môžu brániť u jedincov, ktorí sú precitlivení na mutagény. Berwick a Vineis [34] navrhli, že mutagén citlivosť testu nepriamo opatrenia všeobecnej a nešpecifické zhoršenie opravy DNA technikou. Naše súčasné poznatky poskytnúť ďalšiu podporu pre myšlienku, že chybné opravy DNA je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny žalúdka.

Hoci citlivosť γ-žiarenia v našej populácii štúdia bola zjavne nie je ovplyvnená pohlavie, stav pitie, alebo H. pylori infekcie, čo je v súlade s predchádzajúcimi správami [35], [36], [37], to sa zdajú byť ovplyvnená vekom a fajčenie. V skutočnosti sme pozorovali, že frekvencia chromatidov prestávok na bunku medzi prípade subjektov bol vyšší u mladších (tj., Tie menej ako 53 rokov). Zvyšujúci sa radiosenzitivita so znižujúcim sa vekom naznačujú, že genetická variácia je pre mladšiu vekovú skupinu dôležitejšie vzhľadom k tomu, rizikové faktory životného prostredia sú dôležitejšie so zvyšujúcim sa vekom, čo je v súlade s očakávaním. Predchádzajúce pozorovania Hsu et al.
[38] tiež ukazuje, že citlivosť mutagén má tendenciu klesať s rastúcim vekom u ťažkých fajčiarov viac ako 50 rokov. Medzitým sa naša schopnosť prepojiť stav fajčenia na mutagén citlivosti vyplýva, že fajčenie môže byť zodpovedný za rozdiely vo vnímavosti sme zaznamenali u oboch skupín. Okrem toho v porovnaní úrovne citlivosti γ-žiarenia (vyjadrená ako prestávky na bunky, b /c) v kontrolných orgánov medzi rôznymi štúdiami a zistilo sa, pozoruhodný rozdiel od populácie. V porovnaní s B /C hodnoty v našej štúdii (priemer ± SD, 0,34 ± 0,17), Wang et al. [28] popísali samozrejme vyššie hodnoty B /C (0,44 ± 0,16) pre ovládacie prvky, zatiaľ čo Natarajan et al. [27] popísali zjavne nižšia B /C hodnoty (0,24 ± 0,12). Rozdiely medzi jednotlivými štúdiami možno vyplýva z niektorých rozdielov v postupe stanovenia, radiačnú dávku a bodovacích kritérií. Budúce úsilie by malo byť zamerané na vytvorenie jednotnej úrovne B /C pre každú mutagénne s cieľom uľahčiť vzájomné študijné porovnanie a potenciálnu združené analýzy.

Aj napriek sľubné zistenia, naša štúdia má niekoľko možných obmedzení. Po prvé, to môže byť argumentoval, že pacienti s rakovinou jednoducho trpí viac chromozomálne prestávky in vivo a zdá sa teda len vystavovať viac prestávok po ošetrení γ-žiarenia. Predchádzajúce štúdie [38], [39] rozsiahlo analyzoval frekvencii základných "spontánne" zlomí in vitro a našiel je byť extrémne zriedkavé (± 0.02 prestávok na jednu bunku), v oboch pacientov a zdravých kontrol. Preto nemáme bežne vykazujú tieto základné línie prestávky samostatne.

Po druhé, to môže byť argumentoval, že citlivosť mutagény v PBLs neodráža presne citlivosť mutagény v cieľovej tkaniva. Avšak, existuje veľké množstvo dôkazov o opaku. Cheng et al.
[40] preukázal, že PHA-stimulované lymfocyty by mohol byť použitý ako tkanivové náhrada pri stanovení schopnosti opráv DNA tým, že demonštruje podobnú expresiu niekoľkých génov opravy DNA v PHA-stimulovaných lymfocytov, kože, prsníka , pečene a prostaty. Seetharam et al.
[41] preukázali, že UV-ožiarenej plazmidy replikované v XP lymfoblastov a XP fibroblastov utrpel veľmi podobné typy mutácií, čo naznačuje, že rôzne typy buniek z rovnakého jedinca môže vykazovať podobnú mutagénne škody. V štúdii jedincov s ochorením prekancerózne, Udumudi et al.
[42] zistilo genetickú nestabilitu nielen v cervikálnych epitelových bunkách, ale aj v PBL ich predmetov. Spoločne tieto zistenia naznačujú, že citlivosť mutagén lymfocyty skutočne odráža schopnosť oprava darcu cieľové tkanivá.

A tretia obava, priamo súvisí s case-control dizajnom našej štúdie je, že citlivosť môže mutagén byť účinok skôr než príčinou rakoviny žalúdka. Avšak, existuje stále viac dôkazov, že zvýšená náchylnosť k indukovanej chromatidov prestávky má mať genetický základ. Patel et al.
[43] hlásil, že prvý stupeň príbuzní pacientov s rakovinou prsníka mal viac žiarenia vyvolaného chromozómov prestávky, než tomu bolo kontrol. V skupine štúdii o 3182 pracovníkov vystavených profesne sa mutagénnych činiteľov a študoval na chromozómy na začiatku štúdie, Hagmar et al.
[44] zaznamenali štatisticky významný lineárny trend zvýšeného rizika rakoviny sa zvyšuje počet odchýlok. V štúdii dvojičiek [45], autori zistili, silný, priamy dôkaz, že citlivosť mutagén je veľmi dedičný, čím sa overenie využitie citlivosti mutagénne ako marker citlivosti rakoviny. Okrem toho, prospektívna analýza Chao et al. podporuje hypotézu, že citlivosť na mutagény zvyšuje riziko nádorovej progresie u osôb s Barrettova pažeráka, a to najmä tie, ktoré sa 17p LOH vrátane TP53 [46].

Stručne povedané, naše údaje naznačujú, že zvýšená citlivosť na gama-žiarenie je spojená so zvýšeným rizikom vzniku rakoviny žalúdka. Pokiaľ je nám známe, táto štúdia je prvá publikovaná case-control štúdie k dnešnému dňu riešiť úlohu zvýšenej citlivosti mutagénne v žalúdku vzniku nádorov. Naše súčasné poznatky ospravedlniť budúce štúdie zamerané na identifikáciu génov zodpovedných za fenotyp citlivosti mutagén a objasnenie molekulárne mechanizmy základné rozdiely v citlivosti mutagén medzi jednotlivcami. Okrem toho môžeme očakávať, že v kombinácii s ďalšími rizikovými faktormi, citlivosť γ-žiarenia prispeje k vytvoreniu prediktívnu model rizikom rakoviny žalúdka.

Podporné informácie
Obrázok S1.
distribúcia dát citlivosti mutagén z prípadov oproti kontrolám.
doi: 10,1371 /journal.pone.0043625.s001
(DOC)
tabuľke S1.
Odhady riziká GC spojený s citlivosťou mutagén stratifikácii vybraných premenných.
doi: 10,1371 /journal.pone.0043625.s002
(DOC)

• Ploche ONE: kalpain /SHP-1 interakcia by Honokiol tlmiaci peritoneálnej Šírenie rakoviny žalúdka v nu /nu myší
• Ploche ONE: Socioekonomické a nutričných faktorov do úvahy pre Združenie rakoviny žalúdka s indiánsky rodový pôvod v Latinskej Ameriky zmieša populáciu