Stomach Health > žalúdok zdravie >  > Gastric Cancer > žalúdočné Cancer

Ploche ONE: Genomická Profilovanie LIEKU Submukózna invazívnej rakoviny žalúdka podľa založená na poli Komparatívna genomická hybridizácia

abstraktné

genomické počet kópií aberácie (CNAS) v karcinómu žalúdka už rozsiahlo charakterizovaný radom komparatívna genomická hybridizácia (array CGH) analýzy. Avšak, zapojenie genomických CNAS v procese podslizničním invázie a lymfatických uzlín v ranom rakoviny žalúdka je stále zle pochopený. V tejto štúdii na riešenie tohto problému, sme zhromaždili celkovo 59 nádorových vzoriek od 27 pacientov s karcinómov žalúdka submukóznymi-invazívnej (SMGC), analyzoval ich genómovej profily array CGH a ich porovnanie medzi párovými vzorkami sliznice (MU) a submukóznu (SM), invázia (23 párov), a SM invázie a lymfatických uzlín (LN), metastázy (9 párov). Spočiatku sme predpokladali, že obstaranie konkrétneho CNA (y) je dôležitý pre tieto procesy. Avšak, neboli zistené žiadne významné rozdiely v počte genomových CNAS medzi párované MU a SM, a medzi spárované SM a LN. Okrem toho sme neboli schopní nájsť žiadne CNAS špecificky spojené s inváziou alebo SM LN metastáz. Medzi 23 analyzovaných prípadov, 15 mal nejakú podobnú štruktúru genomické profilovanie medzi SM a MU. Je zaujímavé, že 13 z 15 prípadov tiež ukázala niektoré rozdiely v genomických profilov. Tieto výsledky naznačujú, že väčšina SMGCS sú zložené z heterogénnych subpopulácií získaných z rovnakého klonálnej pôvodu. Porovnanie genomických CNAS medzi SMGCS s a bez metastáz LN bolo zistené, že zosilnenie 11q13, 11q14, 11q22, 14q32 a amplifikáciu 17q21 boli častejšie u metastatických SMGCS, čo naznačuje, že tieto CNAS súvisia s LN metastázy skoré rakoviny žalúdka. Záverom možno povedať, naše dáta ukazujú, že generovanie geneticky odlišných subklonů, skôr než získanie konkrétnych CNA na MU, je neoddeliteľnou súčasťou procesu submukóznu invázie, a že subklony, ktoré získajú zisk 11q13, 11q14, 11q22, 14q32 alebo amplifikáciu 17q21 sú pravdepodobné, že sa metastatické

Citácia :. Kuroda A, Y Tsukamoto, Nguyen LT, Noguchi T, Takeuchi I, Uchida M, et al. (2011) Genomická Profilovanie LIEKU Submukózna invazívnej rakoviny žalúdka podľa založená na poli komparatívna genomická hybridizácia. PLoS ONE 6 (7): e22313. doi: 10,1371 /journal.pone.0022313

Editor: Giuseppe Novelli, univerzity Tor Vergata v Ríme, Taliansko

prijatá: 25. februára 2011; Prijaté: 19.června 2011; Uverejnené: 21. júla 2011

Copyright: © 2011 Kuroda et al. Toto je článok o otvorený prístup distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Financovanie :. Tento výskum bol podporený v rámci Ministerstva školstva, vedy, športu a kultúry Japonska a granty-v-pomoc pre mladých vedcov (B), No. 20790286 (http://www.mext.go.jp) a výskumný fond na základe rozhodnutia predsedu, Oita University (http://www.oita-u.ac.jp/english/index.html). Žiadny ďalší externé financovanie bol prijatý pre túto štúdiu. Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

karcinóm žalúdka zostáva jedným z najviac smrteľných chorôb, napriek svojej stabilne klesajúci trend na celom svete. Celkovo možno povedať, úmrtnosť na rakovinu žalúdka, sa odhaduje na 700.000 prípadov ročne (10,4% všetkých úmrtí súvisiacich s rakovinou), poradie na 2. až po karcinómu pľúc [1]. Klinický výsledok je lepší, keď sú nádorové bunky ohraničené na sliznicu. Avšak, akonáhle nádorové bunky prechádzajú muscularis sliznice, klinický výsledok sa zhorší, pretože riziko lymfatických uzlín, čo je jeden z najdôležitejších prognostických faktorov u karcinómu žalúdka, významne sa zvyšuje na 18% alebo viac, v porovnaní s menej ako 4%, keď nádorové bunky, je obmedzený na sliznici [2], [3]. Z tohto dôvodu je potrebné lepšie pochopenie mechanizmov zapojených do procesu submukóznu invázie.

V súčasnej dobe je známe, že viacstupňový akumulácia genetických abnormalít je zodpovedný za vznik a priebeh rôznych druhov rakoviny [4]. V skutočnosti, sa uvádza, že celkový počet genomických odchýlok sa zvyšuje s progresiou nádoru v rôznych typoch nádorov [5]. Tiež sme zistili, že frekvencia úspechy na 20Q, 20p12, 1q42, 3q27 a 13q34 a strát v 4q34-qter, 4p15, 9p21, 16q22, 18q21 a 3p14, ktorá bola často detekovaná u karcinómu žalúdka, boli častejšie u AGC než v EGC [6]. Medzitým bolo nedávno oznámené, že v priebehu progresie nádoru, jeden nádorové bunka pôvodu sa vyvíja v niekoľkých geneticky odlišných podskupín prostredníctvom získania širokej škály genomových odchýlok. Výsledná hmotnosť tumoru, ktorý sa skladá z geneticky heterogénnych subpopulácií, je považovaný za stať rezistentnými voči rôznych výberových tlakov na životné prostredie [7], [8], [9] ,.

Array na báze [10] komparatívna genomická hybridizácia (array CGH) poskytuje informácie o počte kópií genomické aberácie (CNAS) v celej genóme [11]. Okrem toho CGH je tiež použiteľná pre štúdium intratumorální genómovej heterogenity [12], [13], [14], [15]. Hoci rad niekoľko skupín použili CGH na identifikáciu oblastí nesúcich onkogénne alebo nádor potláčajúcich gény rakovinou žalúdka [6], [16] [17] [18] [19] [20] [21], [22 ], [23], [24], [25], CNAS vzťahujúce sa k submukóznu invázie a skorej fáze lymfatických uzlín doteraz neboli stanovené. Navyše, pretože väčšina skorších štúdií CNAS u karcinómu žalúdka boli analyzované iba jedna vzorka pre každý nádor, podrobnosti o heterogenity genomických profilov v rámci jedného karcinómu žalúdka zostávajú do značnej miery nejasné.

V tejto štúdii sme skúmali zapojenie genomických CNAS v procese submukóznu invázie a metastáz lymfatických uzlín na začiatku rakoviny žalúdka. Za týmto účelom sme sa zhromažďujú vzorky nádoru od rôznych častiach rovnakého nádoru samostatne analyzovať ich genómovej profily array CGH, a v porovnaní genómovej profil párovaných vzorkách sliznice (MU) a submukóznu (SM) po častiach, a SM časti a lymfy uzol (LN) metastáz. Okrem toho, na základe porovnania medzi CNAS metastázujúci a nemetastázujúce submukóznymi-invazívnej karcinómov žalúdka (SMGC), boli identifikované kandidát CNAS vzťahujúce sa k LN metastázy skorej rakoviny žalúdka.

Materiály a metódy

etika Vyhlásenie

Táto štúdia bola schválená etickou komisiou Oita fakultnej nemocnice (schválenia P-05-04). Informovaný písomný súhlas bol získaný od všetkých pacientov a /alebo ich rodín.

Pacienti, vzorky tkaniva a extrakcia genómovej DNA

Dvadsať sedem SMGCS boli chirurgicky resekováno v Oita fakultnej nemocnice. Tkanivové rezy boli narezané z formalínu fixované, do parafínu zaliate tkaniva, a zafarbené hematoxylínom-eozín (HE) pre histologickú analýzou a toluidínovou modrou (Wako, Osaka, Japonsko) na extrakciu genómovej DNA (obrázok 1A). Použitie laserové snímanie mikrodisekcii, sme zhromaždili 1 až 3 vzoriek z MU, SM a /alebo metastatický LN časti toho istého SMGC tkaniva zvlášť. Výsledkom je, že sa nám podarilo získať celkom 59 vzoriek z 27 pacientov (tabuľka 1). Všetky vzorky obsahovali podiel nádorových buniek vyšší ako 70% z celkového počtu. Genómovej DNA bola extrahovaná v súlade s štandardným spôsobom proteinázy K trávenia, s následnou extrakciou zmesou fenol /chloroform. Nenádorových žalúdočné tkaniva od tých istých pacientov, bola použitá ako normálna kontrola.

Array CGH a analýza dát

Array-CGH analýza bola vykonaná za použitia 44 K oligonukleotidových CGH polí (Agilent Technologies Inc. , Palo Alto, CA). Značenie a hybridizácia boli vykonané podľa protokolu poskytnutého Agilent Technologies Inc. V stručnosti, 0,85-2 pg nádorové DNA a s rovnakým množstvom kontrolnej DNA boli štiepené Alul a Rsal (Promega, Madison, WI, USA) po dobu 24 hodín pri 37 ° C. Štiepený nádoru a kontrolné DNA boli značené s Cy5-dUTP a Cy3-dUTP, v danom poradí, s použitím genómovej DNA Labeling Kit Plus (Agilent), čistí sa MicroCon YM-30 filtrov (Millipore, Billerica, MA, USA), a koncentruje 80,5 ul. Rovnaká množstvo nádorových a kontrolné DNA boli následne zlúčené a zmiešané s ľudským Cot-1 DNA, sa rozpustí v hybridizačním pufri (Agilent Oligo aCGH hybridizácie Kit, Agilent Technologies), denaturovaný a hybridizovány k poľu CGH pri teplote 65 ° C počas 24 hodín. Sklíčka boli premyté a potom skenované v súlade s pokynmi výrobcu.

Microarray obrazy boli analyzované pomocou funkcie extrakcie v.9.5.3.1 (Agilent Technologies) s lineárnym normalizáciu (protokol CGH-v4_95_Feb07), a výsledných dát boli dovezené do v.4.0.81 DNA Analytics (Agilent Technologies). Po normalizácii hrubých dát, bola vypočítaná zo log2ratio Cy5 (nádoru) do Cy3 (Control). Aberantne oblasti boli stanovené pomocou algoritmu ADM-2 na prahovej hodnoty 8,0. Pre detekciu zisky a straty, sme si stanovili hodnoty parametrov pre aberácie filtre ako: minimálny počet sond v regióne 2, minimálna absolútna priemernej log2ratio pre región 0,26, maximálny počet aberantne krajov 10000 a percentuálne penetráciou na funkciu 0. Podobne sa detekciu amplifikácie a delécie, sme si stanovili hodnoty parametrov pre aberácie filtre sú: minimálny počet sond v regióne 2, minimálna absolútna priemernej log2ratio pre región 1.0, maximálny počet aberantne krajov 10000 a percentuálne penetráciou na funkciu 0. dáta generované sond mapované na X a Y chromozómy boli odstránené. Genómovej polohy sond a aberantne regióny boli založené na UCSC marca 2006, ľudský referenčné sekvenciu (hg18) (NCBI postaviť 36 referenčnej sekvencií). Všetky údaje sú v súlade Miami (http://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.html) a surové dáta boli uložené v databáze Miami kompatibilného GEO (http: //www.ncbi.nlm.nih gov /GEO /, prístupové číslo GSE26800). Prehľad experimentálneho prevedenie je znázornené na obrázku 1B. Pre porovnanie CNAS medzi párované MU a SM častí, sme vybrali 23 prípadov z celkového počtu 27 (obr 1B, A a B), pretože genómovej profily oboch častí v týchto prípadoch boli úspešne analyzované. Podobne, pre porovnanie CNAS spárovaných SM a LN časťami, sme si vybrali 9 z 12 prípadov s LN časti (Obrázok 1B, C a D). Ďalej v porovnaní frekvencie CNAS medzi prípadmi s a bez metastáz (LN obrázku 1B, E a F).

Imunohistochémia

Imunohistochémia bola vykonaná ako bolo opísané skôr [21] za použitia anti EGFR (1: 100, Dako, Glostrup, Dánsko), anti-CTTN (1: 200; abca, Cambridge, MA, USA) a anti-ErbB2 (1: 800; Cell Signaling Technology, Berverly, MA, USA) protilátky.

Štatistická analýza

párový t test a Fisherov presný test boli použité. Rozdiely v P
. ≪ 0,05 boli považované za štatisticky významné

Výsledky

genómovej klonalita a heterogenita slizníc a submukóznymi častí SMGC

vyšetrovať zapojenie genomických CNAS v procese podslizničním invázie, sme sa prvýkrát porovnávali počty CNAS spárovaných MU a SM vzoriek od 23 SMGCS (obrázok 2A). Jedenásť zo 23 prípadov vykazovali zvýšený počet CNAS v SM časti v porovnaní s časťou MU, 11 vykazovali znížený počet, a zostávajúce jeden prípad nepreukázali zmenu (obrázok 2A). V dôsledku toho nebol žiadny štatisticky významný rozdiel v počte CNAS medzi párované MU a SM častí (obrázok 2A, nie je významné párovým t-testom). Okrem toho, na aké CNAS špecificky spojené s submukóznu invázie, sme porovnali spriemerované frekvencie CNAS v časti MU s tými v spárovaného SM časti (obrázok 2b), ale neboli schopní nájsť žiadne.

vyšetrovať rozdiel medzi CNAS MU a SM z rovnakého nádoru sme porovnávali genómovej profil spárovaných MU a SM v každom prípade. Jeden zástupca prípad je znázornený na obrázku 2C, D, E a F. Párovanie MU a SM vzorky zdieľa podobnú štruktúru genómovej aberácie v chromozóme 9p (obrázok 2D). Avšak, bolo odlišné genómovej aberácií chromozómov 7P a 11 v rovnakom prípade, ako je znázornené na obrázku 2 E a F. amplifikácie 7p12 bola pozorovaná iba u MU, ale nie v SM (obrázok 2E), a bol pozorovaný prírastok chromozóme 11 iba v SM, ale nie v MU (obrázok 2F). Tieto výsledky naznačujú, že nádorové bunky v MU a SM tohto prípadu boli klonovo príbuzných, ale skladá z geneticky heterogénnych subpopulácií.

Ďalej, aby sa zistilo, či sa nádorové bunky vykazujúce zosilnenie 7p12 a tých, ktoré ukazujú zisk z 11q13 prípad 4 boli skutočne obmedzené na MU a SM, v tomto poradí, sme analyzovali tkanivové rezy z prípadu 4 imunohistochemicky s protilátkami proti EGFR, ktorý bol amplifikovaný iba v časti MU (obrázok 2E), a CTTN, ktoré boli získané len v SM časť (obrázok 2F). Ako je znázornené na obrázku 3, pozitívne imunoreaktivitu pre EGFR bola obmedzená na časť MU (obrázok 3D, E a F), zatiaľ čo iba SM časť ukázala silnú imunoreaktivitu pre CTTN (obrázok 3G, H a I). Tieto výsledky naznačujú, že v prípade, 4, nádorové bunky s 7P zosilnenie v jej nemohol napadol SM, zatiaľ čo tie, ktoré sa chromozómu 11 ziskom možno napadol SM.

Ďalej sme analyzovali genómovej klonalita a heterogénnosť v MU a SM ostatných prípadoch. Medzi ďalšími 22 prípadov, 14 vykazovala podobný vzorec genómovej aberácie v MU a SM (údaje S1 (6 prípadov) a S2 (8 prípadov)), čo naznačuje, že rakovinové bunky v MU a SM z týchto prípadov boli klonovo príbuzné , Je zaujímavé, že 12 zo 14 prípadov ukázali významný rozdiel v genomických vzorkách profile medzi MU a SM (obr S1 (6 prípadov) a S2 (6 prípadov)), čo naznačuje, že tieto prípady boli tiež zložené z geneticky heterogénnych subpopulácií.

genómovej klonalita a heterogenita v primárnom (SM) a metastatický (LN) porcie SMGC

Next, skúmať zapojenie CNAS v procese lymfatických uzlín včasného karcinómu žalúdka, porovnali sme počet z CNAS medzi párované primárne (SM) a metastatický (LN) časťami 9 SMGCS (Obrázok 4A). Tri z 9 prípadoch vykazovali zvýšený počet CNAS v LN časti, zatiaľ čo zostávajúce 6 prípadov bolo dokázané zníženie (obrázok 4A). Výsledkom je, že nebol zistený žiadny významný rozdiel v počte CNAS medzi párované SM a LN častí (4a, nie je významné párovým t-testom). Okrem toho, na aké CNAS špecificky spojené s LN metastázy sme porovnávali spriemerované frekvencie CNAS v SM s tými v spárovaného LN časti (Obrázok 4B), ale neboli schopní nájsť žiadne.

Ak chcete skúmať rozdiel CNAS medzi SM a LN rovnakého nádoru sme porovnávali genómovej profily spárovaného SM a vzorky LN v každom prípade. Reprezentatívny prípad je znázornený na obrázku 4C, D a E. spárovaného SM a LN vzorky zdieľa podobnú štruktúru genómovej aberácie v chromozóme 8 (Obrázok 4D), čo naznačuje, že obe časti sú odvodené z rovnakého klonálnej pôvodu. Avšak, zisk chromozómu 14 bol pozorovaný len v SM, ale nie v LN (obrázok 4E). Tieto výsledky naznačujú, že nádorové bunky v SM a LN časti tomto prípade boli klonovo príbuzných, ale zložený z geneticky heterogénnych subpopulácií.

Tiež sme analyzovali genomické klonalita a heterogénnosť v SM a LN časťou z ostatných prípadoch. Z ďalších 8 prípadov, 5 vykazovala podobný vzorec genómovej aberácie v oboch SM a LN (obr S3), čo naznačuje, že párované SM a LN časť z týchto prípadov boli klonovo príbuzných. Okrem toho, 4 z 5 prípadov ukázali významný rozdiel v genómovej štruktúre profile medzi SM a LN (obr S3), čo naznačuje, že tieto prípady boli tiež zložené z geneticky heterogénnych subpopulácií.

Porovnanie genomových profilov medzi metastatické a bez metastáz SMGC

Vzhľadom k tomu, žiadne štatisticky významné rozdiely boli vo frekvenciách CNAS medzi párované SM a LN častí (obrázok 4b) zistený, my sme predpokladali, že subpopulácie nesúci metastáz súvisiace CNAS by mohli byť prítomné v SM, ako ako LN časť metastatického SMGC. Preto sme okrem porovnania frekvencie CNAS v SM časti metastatických SMGCS (12 prípadov) s tými nemestázujúcimi SMGCS (15 prípadov), a zistil, že zisky v 11q13, 11q14, 11q22 a 14q32 boli zistené častejšie u metastázujúci SMGCS než v nemestázujúcimi SMGCS (Obrázok 5A a tabuľka 2). Tiež sme porovnali frekvencia vysokej úrovni počtu kópií aberácií, ako je napríklad amplifikácie a delécie medzi oboma skupinami, a zistil, zistilo sa, že zosilnenie 17q21 častejšie u metastatických SMGCS než v nemestázujúcimi SMGCS (tabuľka 3 a tabuľka S1) , Tieto výsledky naznačujú, že zisky v 11q13, 11q14, 11q22, 14q32 a zosilnenie na 17q21 sú zapojené do LN metastázy SMGCS.

Minimálne spoločná oblasť zosilnenie na 17q21 obsahuje 5 génov uvedených v tabuľke 3. Vzhľadom k tomu, ErbB2 , dobre známy onkogén [26], [27], [28], bol zaradený do zoznamu sme vykonali imunohistochemické analýzu ErbB2 nadmernej expresie vo všetkých 27 prípadoch. Ako je znázornené na obrázku 5B, prípady s 17q21 zosilnenie vykazovali silnú farbenie pre ErbB2 v SM, pričom v jednom prípade bez zosilnenia nie. Okrem toho, ErbB2 nadmerná expresia sa významne spojené s 17q21 zosilnenie (tabuľka 4), čo naznačuje, že zosilnenie erbB2 a nadmerná expresia sa môže podieľať na LN metastázy podielu SMGCS.

Diskusia

Je široko pripustiť, že nádor vzniká z jedinej bunky. Avšak, ako to postupuje do pokročilom štádiu sa stále diskutuje. Skoršie štúdie Kolorektálny a pankreatické rakoviny viedlo k predstave, že vývoj a progresie týchto rakovín sú spojené s akumuláciou chromozómy, označovaný ako viacstupňové vzniku nádorov modelu [29], [30]. Napríklad genómovej aberácie génov APC, kras, SMAD4 a TP53 sú zapojené v sekvencii adenóm-karcinóm v hrubom čreve [29]. Avšak, tieto štúdie zamerané na iba časť génov súvisiacich s nádorovým a zanedbané úlohy väčšiny ostatných génov. Okrem toho, tento model bol schopný zhodnotiť význam intratumorální genómovej heterogenity pre vývoj nádoru a progresiu. Medzitým, nedávne štúdie viedli k vytvoreniu iného modelu, určený klonálnej modelu evolúcie [7], [9], [10]. V tomto modeli, jeden klon sa vyvíja v niekoľkých odlišných podskupín cez nahromadenie rôznych genetických abnormalít. Prevládajúce populácie môže byť nahradené odlišnými subpopulácií v rámci jednej nádorovej hmoty prostredníctvom účinkov tlaku na životné prostredie pre výber a /alebo fázu progresie nádoru. V dôsledku toho sa niektoré populácie geneticky rôznorodých buniek môžu koexistovať v rámci jednej nádorovej hmoty. Dôkaz intratumorální genetická heterogenita spojená s klonálnej vývojom bola získaná z rôznych solídnych nádorov, vrátane rakoviny prostaty [14], Barrettova pažeráka [31], rakoviny vaječníkov [32], [33], rakovinu krčka maternice [34], rakoviny prsníka [15], [35], neuroblastóm [36], karcinóm pankreasu [13], [37], a kolorektálny karcinóm [38]. Je zaujímavé, že v štúdii smrtiaci karcinómom prostaty, nie CNAS najmä vo vzťahu k miestu metastáz bolo zistené [14]. Podobne v štúdii high-grade serózna karcinómu vaječníkov, neexistujú žiadne dôkazy o vzťahu medzi obstaraním odporu cisplatiny a špecifických CNAS [39]. Tieto výsledky naznačujú, že viacstupňový tumorigeneze modelu, v ktorom špecifické aberácie hrajú dôležitú úlohu v rozvoji a progresii nádoru, nie vždy predstavujú spôsob, ktorým nádory získať ich malígny charakter. V tejto štúdii sme spočiatku predpokladali, že získanie špecifických CNA (y) môže byť dôležitý pre submukóznu invázie. Avšak sme neboli schopní nájsť žiadne CNAS, ktoré boli častejšie u SM ako u párového vzorke MU. Okrem toho sme tiež pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel, pokiaľ ide o počet CNAS v párových MU a SM častí. Zistili sme však, že väčšina SMGCS boli zložené z klonovo-súvisiace, ale geneticky odlišných podskupín, čo naznačuje, že môže dôjsť k klonálnej vývoj počas progresie rakoviny žalúdka. Dohromady, aj keď sa počet skúmaných prípadov bol obmedzený, naše výsledky naznačujú, že generovanie geneticky rôznych subpopuláciách, skôr než získanie konkrétnych CNAS v časti MU môže byť dôležité pre proces submukóznu invázie. Na základe týchto zistení navrhujeme hypotetický model pre proces SM invázie a metastázy LN včasného karcinómu žalúdka (Obrázok 6). Pre potvrdenie tejto hypotézy, budú potrebné ďalšie štúdie s väčšími vzorkami.

Naše dáta naznačujú, že SMGCS sú zložené z geneticky heterogénnych subpopulácií sú dôležité v súvislosti s žalúdočnej výskum a liečbu rakoviny, pretože nádorové heterogenita je vývoj účinnými liekmi ťažké. Vzhľadom k tomu, genómovej CNAS mať vplyv na profily génovej expresie v rôznych druhov rakoviny [16], [21], [40], [41], [42], [43], je možné, že každý z geneticky odlišných subpopulácie v rámci jedinej nádor môže líšiť ako v biologickej správanie a reakcie na protinádorových liečiv, vrátane molekulárnej cielenie činidiel. Cooke et al. navrhovali, že objasnenie rôznych genetických subpopulácií v rámci jediného nádoru by umožnilo účinnú terapiu využívajúcu konkrétne zameriavači činidlo spoločný genomické aberácie alebo v kombinácii agenti zacielenie jedinečné genomické aberácie v každom z odlišných subpopulácií [39]. Táto stratégia môže byť tiež použiteľný pre liečbu rakoviny žalúdka.

Z 23 analyzovaných prípadoch, 15 ukázala klonálnej vzťah medzi časťami MU a SM. Okrem toho, 13 z posledných uvedených 15 prípadov tiež vykazovali rozdiely v CNAS medzi oboma oblasťami, čo naznačuje, že klonálnej evolúcia dochádza často v skorej fáze žalúdočnej rakoviny. V ďalších 8 prípadoch bez spoločného CNAS Vzťah medzi párovými MU a SM vzoriek zostal nejasný. Dve možné vysvetlenia pre toto môže byť navrhnuté. Jedným z nich je, že nádory v spárovaných častí, ktoré nemali spoločné CNAS, ktorý bol vypracovaný nezávisle na sebe. Na druhej strane je, že párované časti zdieľané iné typy genetických odchýlok, ako sú mutácie a translokácia, ktoré nemôžu byť detekované array CGH. V poslednom prípade, sekvenovania novej generácie by mohli byť užitočné pre analýzu týchto vzťahov.

v tejto štúdii, zisky v 11q13, 11q14, 11q22 a 14q32, a zosilnenie v 17q21, boli častejšie v SM časti metastatických SMGCS, než v tých, non-metastatických SMGCS. Je zaujímavé, že zisky na 11q13 a 14q32 sa údajne podieľa na pečeňových metastáz karcinómu hrubého čreva [38]. Preto sa tieto údaje naznačujú, že zisk na 11q13 a 14q32 môžu byť zapojené do metastázy rakoviny zažívacieho ústrojenstva. Chromozóm 17q21 skrýva silný onkogén, ErbB2. Asociácia expresie ErbB2 s klinicko-rysy karcinómu žalúdka bol skúmaný v niekoľkých štúdiách [44], [45], [46], [47], [48], [49]. Avšak, vplyv zvýšenej expresie ErbB2 v LN metastáz sa líšila medzi týmito štúdiami [44], [46], [47]. V tejto štúdii, a to napriek obmedzenému počtu skúmaných SMGCS, všetky z nich sa zosilnením ErbB2 a nadmerné expresie ukázala, lymfatických uzlín. Ďalšie štúdie s použitím väčšieho množstva SMGCS bude musieť zhodnotiť význam tejto tendencie.

Podporné informácie
Obrázok S1.
prípady ukazujúci obaja spoločné a rozdielne genomických odchýlok medzi časťami MU aj SM. Ľavé panely ukazujú spoločné vzory genomických aberácií u MU a SM pre každý prípad. Stred a pravé panely ukazujú rôzne vzory genomické odchýlky medzi dvoma časťami v každom prípade
doi :. 10,1371 /journal.pone.0022313.s001
(TIF)
Obrázok S2.
prípady ukazujúci obaja spoločné a rozdielne genomických odchýlok medzi časťami MU aj SM. sú uvedené spoločné a odlišné vzory genomické aberácie medzi MU a SM pre každý prípad
doi :. 10,1371 /journal.pone.0022313.s002
(TIF)
Obrázok S3.
prípady ukazujúci obaja spoločné a rozdielne genomických odchýlok medzi SM a LN po častiach. Ľavé panely ukazujú spoločné vzory genomické aberácie medzi SM a LN pre každý prípad. Stred a pravé panely ukazujú rôzne vzory genomické odchýlky medzi dvoma časťami v každom prípade
doi :. 10,1371 /journal.pone.0022313.s003
(TIF)
tabuľke S1.
Opakujúce sa amplifikácie a delécie v SMGCS.
doi :. 10,1371 /journal.pone.0022313.s004
(DOC)

Poďakovanie

Ďakujeme Misuzu Taguchi Yoko Miyanari a Tsuyoshi Iwao za ich vynikajúce technickej pomoci

Other Languages