Stomach Health > žalúdok zdravie >  > Stomach Knowledges > výskumy

Chirurgické techniky, otvorené v závislosti na minimálne invazívnej gastrektómii po chemoterapii (žalúdok štúdie): Protokol štúdie na randomizovanej kontrolovanej štúdii

Chirurgické techniky, otvorené v závislosti na minimálne invazívnej gastrektómii po chemoterapii (žalúdka skúšobná): Protokol štúdie na randomizovanej kontrolovanej štúdii
abstraktné
pozadia
laparoskopickej operácii bolo preukázané, že poskytujú významné výhody v porovnaní s otvorenými postupov v liečbe niekoľkých malígnych ochorení, ako je napríklad menej perioperačnej krvné straty a zotavenie rýchlejšie pacienta. To tiež udržuje podobné výsledky, pokiaľ ide o odstránenie nádoru marže a onkologické dlhodobé prežitie. Pri rakovine žalúdka role laparoskopické operácie zostáva nejasný.
Aktuálny odporúčaná liečba pre karcinóm žalúdka sa skladá z radikálnej resekcia žalúdka, s voľným okrajom 5 až 6 cm od nádoru, v kombinácii s lymfadenektómia. Rozsah lymfadenektómia je považovaný za marker radikálnosti chirurgického výkonu a kvality starostlivosti. Z tohto dôvodu je nevyhnutné, aby nový operačný techniky, ako je minimálne invazívne totálnej gastrektómii, by nemali byť horšie vzhľadom na radikálnosti chirurgického výkonu a výnosu lymfatických uzlín.
Metódy /Design
chirurgické techniky, Open v porovnaní s minimálne invazívne gastrektómia po chemoterapii (žalúdka) štúdie je randomizovaná klinická multicentrická štúdia. Všetky dospelých pacientov s primárnym karcinómom žalúdka, v ktorom je nádor považovaný chirurgicky resekabilní (T1-3, N0-1, M0) po neoadjuvantnej chemoterapii, sú oprávnené na zaradenie a randomizácii. Primárnym hodnotiacim kritériom je kvalita onkologickej resekcia, merané radikálnosti chirurgického výkonu a počtu získaných lymfatických uzlín. Patológ je oslepený k alokácii pacienta. Sekundárne výstupy zahŕňajú hlásené pacientmi výstupov opatrenia (PROM), pokiaľ ide o kvalitu života, pooperačné komplikácie a efektívnosť nákladov. na modeli non-inferiority pre výnos lymfatických uzlín, s priemerným výnosom lymfatických uzlín z 20., non-inferiority okraji -4 a 90% výkonu je odhaliť nižšiu účinnosť základe celkovo 168 pacientov majú byť zahrnuté.
Diskusia
skúšobná žalúdok je prospektívna, multicentrická, paralelná randomizovanej štúdie k definovaniu optimálnej chirurgickej stratégiu u pacientov s bližším či centrálnou rakoviny žalúdka po neoadjuvantnej terapie: konvenčné "otvorené" prístup alebo minimálne invazívne totálnej gastrektómii .
registrácia Trial
tejto štúdii bola zapísaná 28. apríla 2014 ClinicalTrials.gov s identifikátorom NCT02130726.
Kľúčové
karcinóm žalúdka gastrektómia Minimálne invazívnej chirurgie na pozadí
laparoskopickej chirurgii Ukázalo sa, že poskytovať významné výhody v porovnaní s otvoreným prístupom v liečbe gastrointestinálnych malígnych ochorení, ako je napríklad menej perioperačnej stratou krvi, zotavenie rýchlejšie pacienta a kratšou dobou hospitalizácie. To tiež udržuje podobné výsledky, pokiaľ ide o odstránenie nádoru marže a onkologické dlhodobé prežitie [1,2]. V karcinómu žalúdka, role laparoskopické operácie zostáva nejasný.
Súčasná odporúčaná liečba rakoviny žalúdka sa skladá z radikálnej resekcia žalúdka, s voľným okrajom 5 až 6 cm od nádoru, v kombinácii s lymfadenektómia. Rozsah lymfadenektómia, vykonaná v súlade s pokynmi japonskej žalúdočné rakovinové asociácie, je považovaný za ukazovateľ radikálnosti chirurgického výkonu a kvality starostlivosti [3]. Z tohto dôvodu je nevyhnutné, aby nový operačný prístup, ako je laparoskopickej totálna gastrektómii by mal byť horšie než s ohľadom na radikálnosti chirurgického výkonu a výťažku lymfatických uzlín.
Niekoľko štúdií sa zameralo na laparoskopickej proti otvorenej gastrektómia. Tieto štúdie sú vykonávané prevažne v ázijských krajinách, [4,5], kde je výskyt rakoviny žalúdka je vyššia v porovnaní s západných krajinách [6,7]. Projekcia programu v Japonsku, ktorá sa začala v roku 1983, umožnil významný pokrok v diagnostike a liečbe žalúdočných skorých karcinómov v tejto krajine [8]. Ako taký, nádorové fázy sú nižšie v čase diagnózy v porovnaní s západných krajinách, a je ťažké previesť výsledky ázijských štúdií na populáciu, pre ktorý neexistuje žiadny skríningový program, a v ktorom štádia nádoru v čase diagnózy je vyššia [9].
len niekoľko západných štúdií, jednej randomizovanej kontrolovanej štúdii a niektoré kohorta analýz, ktoré boli vykonané v porovnaní laparoskopickej a otvorenej prístupy rakoviny žalúdka [10-14]. V randomizovanej kontrolovanej štúdii u Huscher et al
., Zistili, že laparoskopická parciálny gastrektómii vykazovali podobné výsledky pre otvorenie gastrektómii s ohľadom na kvalitu onkologické resekcia, merané počtom získaných lymfatických uzlín, a piatich-ročné prežitie , vzhľadom k tomu, zotavenie pacient bol rýchlejší a doba prijatie bola kratšia [10-14]. Tieto štúdie sú malé a poddimenzované a sú prekročené zmenami v neo-adjuvantnej terapiou. Ďalší výskum je uvedená na stanovenie optimálnej chirurgickej stratégie.
Okrem toho môže vykonávanie neoadjuvantnej chemoterapie je v súčasnej dobe používaný po výsledkov rôznych štúdií na túto tému [15,16]. V súčasnej dobe je použitie neoadjuvantná liečby nasleduje resekcia žalúdka je rozsiahla a použije sa v stupni Ib s rakovinou žalúdka IVa [17]. Vplyv neoadjuvantnej chemoterapie na laparoskopickej gastrektómii v porovnaní s otvorenou resekciou zostáva nejasný. Napríklad, v konečníku a prsníka, neo-adjuvantnej chemoterapie bola spojená s odpoveďou nádoru a nižšom počte lymfatických uzlín nájdených vo vzorke [18]. V karcinómu žalúdka, predoperačné chemoterapia je spájaná s nižším počtom nádorových pozitívnych lymfatických uzlín, ale bol zaznamenaný žiadny rozdiel v celkovom výťažku lymfatických uzlín [19]. V druhej sérii, laparoskopická gastrektómia preukázala non-horšie výsledky, pokiaľ ide o výnos lymfatických uzlín v porovnaní s otvoriť gastrektómii, ale tieto štúdie boli vykonané pred vykonaním Neoadjuvantná chemoterapia [12,20,21]. Okrem toho, že je ťažké pitvy a resekcie a akosťou laparoskopicky vykonané esophagojejunostomy, zostáva technickým problémom. S ohľadom na všetky tieto faktory, ako sú rozdiely v populáciách, počet získaných lymfatických uzlín, umiestnenie lymfatických uzlín v anatomických staniciach, zvýšené používanie neoadjuvantnej chemoterapie a technické ťažkosti, odvodené z laparoskopickej totálnej gastrektómii, randomizovanej kontrolovanej štúdia porovnávajúca otvorenú a laparoskopickú totálnej gastrektómii po neoadjuvantnej terapie je zaručené. Takýto pokus by mohol poskytnúť odpoveď na otázku: "Je minimálne invazívnej celkom gastrektómia odôvodnené v ére neoadjuvantnej chemoterapie?".
Metódy /Design
Ciele štúdie
Cieľom tejto štúdie je na stanovenie optimálnej chirurgickej stratégiu v liečbe pacientov s rakovinou žalúdka. Skúšobné žalúdok je prospektívna, medzinárodná, multicentrická, paralelný randomizovanej klinickej štúdii. Pacienti s rakovinou žalúdka vybrané podstúpiť celkovú gastrektómii, ktorí absolvovali neoadjuvantnej chemoterapii, sú náhodne medzi konvenčné "otvorené" a minimálne invazívnej skupiny.
Endpoints
Primárnym hodnotiacim kritériom je kvalita onkologickej resekcia vzhľadom k radikálnosti chirurgie a uzlín vo všetkých menovaných staníc. Oboje bude skúmaný celkový počet resekciu lymfatických uzlín a resekované uzol stanice lymfatickej. Po operácii, bude chirurg pripojiť značky s číslami zodpovedajúcimi s pitvali lymfatických uzlín staníc do vzorky. To umožní rozsiahlejšie posúdenie realizovateľnosti minimálne invazívne v porovnaní s otvorenou resekciou.
Sekundárne ciele zahŕňajú pooperačné komplikácie, ktoré sú sledované po dobu 30 dní po operácii. Bude tiež zaznamenal Celková dĺžka hospitalizácie a jednotka intenzívnej starostlivosti (JIS) pobytu. Prežitie budú monitorované po operácii až na tri roky. Kvalita života je hodnotený meranie výsledkov pacienta-hlásené (PROM), Euro-Quality of Life-5D (EQ-5D) dotazník, Európskej Organizaion pre výskum a liečbu kvality Cancer of Life Questionnaire 30 (EORTC-C30 a žalúdok 22 modul (STO22). Hodnotenie kvality života bude vykonaná pred operáciou, päť dní po operácii, tri mesiace, šesť mesiacov a jeden rok po operácii. Hospodárnosť budú posudzované z nemocnice a spoločenského hľadiska.
Moc štúdie
počet pitvaných lymfatických uzlín v žalúdku operácii rakoviny je dôležitým ukazovateľom radikálnosti chirurgického výkonu a kvality starostlivosti [22-24]. Preto je primárny cieľ v tejto štúdii je počet získaných lymfatických uzlín v laparoskopické operácie porovnávala na základe otvorenej súťaže.
Predpokladá sa, že laparoskopická resekcia žalúdka ukáže podobný chirurgický kvality resekcia vzorky [19], ktorý vychádza z výsledkov holandskej onkologického registra (NKR). Výpočet veľkosť vzorky je nastavený na dosiahnutie 90% výkonu pre detekciu neinferioritu pomocou jednostranný, dvojstranná t-testu. S rozpätím neinferioritu na -4.0 a hladine významnosti (alfa) 0,05, veľkosť vzorky vyžaduje 66 pacientov, ktoré majú byť zahrnuté v každej skupine, s celkovým objemom vzorky 132 pacientov. Non-inferiority margin of -4.0 je považované za možné, pretože súčasný priemerný výnos lymfatických uzlín na JV University Medical Center ((VUmc) Amsterdam) je okolo 20, čo znamená výťažok lymfatických uzlín zo 16. prijateľná.
Vzhľadom k tomu, lymfy výťažok uzol je predmetom záujmu v prípadoch radikálne resekcia, ďalšie korekcie je nevyhnutná pre radikálnosti chirurgického zákroku. NKR ukázal, že radikálne resekcia sa dosiahla u 79% pacientov, aj keď paliatívna údaje resekcia nie sú uvedené samostatne. Po korekcii na radikálnosti, celkovo 168 pacientov majú byť zahrnuté. V iných, podobných výhľadových štúdií, žiadna strata nasledovať-up bol zaznamenaný, a preto nebudeme brať do úvahy určité percento pre straty zo sledovania [25,26].
Kritériá pre zaradenie
Všetky dospelých pacientov s primárnou karcinóm žalúdka, kde je nádor považovaný chirurgicky resekabilní (T1-3, N0-1, M0) po neoadjuvantnej chemoterapii, sú oprávnené. Len u pacientov s uvedením pre totálne gastrektómii sú zahrnuté, aby sa vylúčilo skreslenie v dôsledku rôznych operačných prístupov. Písomný informovaný súhlas je povinná.
Kritériá vylúčenia Kritériá vylúčenia
sú predchádzajúcej operácii žalúdka a pacienti s anamnézou rakoviny alebo prezentáciu s rakovinou spoločne existovať. S cieľom umožniť vhodnú začlenenie a randomizáciou pacientov operovaných v akútnom nastavení sú vylúčené. Pacienti s Americkej anestéziologické spoločnosti (ASA) klasifikácii štyroch vyššie sú vylúčené.
Zúčastnené lekárov a kliniky
komplikácie rýchlosť, doba prevádzky a chorobnosti môže byť výsledkom zaučenie operačného chirurga, a výsledkom tejto sila zaujatosť. Aby sa zabránilo chirurg zaujatosť, zúčastňujúci chirurgovia majú mať dostatočné skúsenosti v otvorenom a minimálne invazívnej totálnej gastrektómii. na literatúru a holandských pokyny pre karcinómu žalúdka [27,28] založený, je nutné, aby zúčastnené chirurg vykonal najmenej 20 otvorené a minimálne invazívnej celkom gastrectomies.
Všetky chirurgov v účastníckych centrách mať dostatočnú predchádzajúcu skúsenosť s oboma otvorená a minimálne invazívne gastrektómia. Osem európskych akademických a non-akademická centra sa bude podieľať na štúdie: VU University Medical Center, Amsterdam; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Anton van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam; Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden; Hospital Universitario del Sureste, Madrid; Nemocnice General de Jerez de la Frontera, Cádiz; Salford Royal NHS Foundation Trust, Manchester a Hospital Universitario Basurto, Bilbao.
Randomizácia a zaslepenie
Informácie o štúdii bude poskytnutá pacientovi v ambulancii. Keď je informovaný súhlas, pacient bude náhodne na ambulancii. Randomizácia dochádza prostredníctvom on-line modulu. Zúčastnené Chirurg sa môžu prihlásiť cez zabezpečené modulu na bruchu skúšobnej webové stránky. Po vyplnení formulára randomizácie sa získa okamžitú reakciu, obsahujúce kódové číslo a pridelenú typ operácie.
Dizajn štúdie je nezaslepený s ohľadom na pacienta a lekára. Pacient bude informovaný o druhu postupe sú pridelená. Keď sa pacienti nemajú súhlasiť s účasťou vo štúdii obdrží štandardnú liečbu v príslušnom oddelení. Patológ posudzovaní vzorka je oslepený pre operačný techniku, pretože radikálnosti chirurgického zákroku a počtu hodnotených lymfatických uzlín a uzlových staniciach lymfatických je primárny cieľ v tejto štúdii.
Zber dát a štatistika
údaje sú zhromažďované prostredníctvom zabezpečené internetové modul a prostredníctvom listoch na papieri. Zabezpečené on-line modul bol špeciálne navrhnutý pre súd žalúdka, s použitím OpenClinica, verzia 3.3. © 2015 OpenClinica, LLC. Papierové listoch, ako vyplnených dotazníkov, budú zaslané do VUmc poštou, kde sú držaní v zabezpečenej miestnosti. Dáta sú zbierané denne až do prepustenia. PROM sú zhromažďované pred operáciou, päť dní po operácii, na tri mesiace, šesť mesiacov do jedného roka po operácii.
Jedna vedecký pracovník v VUmc bude sledovať údaje o všetkých zahrnutých pacientov, a udržiavať pravidelný kontakt so všetkými zúčastnenými centrami. Všetky požadované parametre budú zhromažďované v dátovom súbore SPSS, SPSS verzia 22, IBM statistics®, Chicago, Illinois, USA. Analýza dát bude vykonaná podľa princípu intention-to-treat. Continuous Variable budú porovnané s T-testom alebo Mann-Whitney U podľa potreby, a frekvencia budú v porovnaní s chi-štvorcový alebo analýzy Mcnemar podľa potreby.
Etika
Štúdia sa vykonáva v súlade s princípy Helsinskej deklarácie a "správnou klinickou praxou" pokynov. Nezávislá lekárska etika výbor VUmc (Medisch Ethische Toetsingscommissie JV Medisch Centrum, Amsterdam, Holandsko) schválil konečnú verziu protokolu pred začiatkom štúdie (schvaľovacie číslo: 2014.354 - NL51293.029.14). Písomný informovaný súhlas budú získané zo všetkých zúčastnených pacientov. Táto štúdia bola zapísaná 28. apríla 2014 ClinicalTrials.gov so skúšobným číslom NCT02130726.
Chirurgická technika
Predoperačné príprava
Všetci pacienti budú dostávať rovnakú predoperačnej prípravy, bez ohľadu na pridelenej liečby. Všetky zúčastnené pacienti dostanú štandardné predoperačnej profylakticky antibiotiká, ktoré pozostávajú z jednej dávky cefuroxímu pri 1500 mg a jednotlivé dávky metronidazolu na 500 mg. Antitrombotická profylaxia bude podávaný v súlade s lokálnym protokolom.
Otvoriť gastrektómii
pre otvorenú gastrektómii, pacient je umiestnený v polohe na chrbte. Prístup do brucha sa získa cez stredné laparotómia. Systém Omnitract®, Omni-traktu Surgical, St Pauls, Minnesota, USA, je umiestnený nad rezom, aby bolo zaistené videnie cez brucho.
Minimálne invazívne gastrektómii
Pre minimálne invazívne gastrektómii, pacient je umiestnený v opačnom Trendelenburg pozície a nohy sú unášané. Chirurg je umiestnený medzi nohy pacienta. Prvý trokaru, pre laparoscope, je vložený na pupku. Po vložení je vytvorený pneumoperitoneum. Nasledujúce trokar sú umiestnené pomocou laparoscope. Prehľad umiestnení trokaru je znázornená na obrázku 1. Nathanson Hook pečene Retractor® môžu byť umiestnené tak, aby sa stiahnuť späť pečeň z ovládacieho priestoru. Obrázok 1 Prehľad umiestnení trokar v minimálne invazívnej gastrektómia. 1) umiestnenia laparoskop, 2) Nathanson Hook pečene navíjača (3 a 4) ďalšie nástroje, 5) je rez (± 5-6 cm), sa vykonáva tak, aby umožňoval pre získavanie vzorky, a rana sa chráni Alexis® rana chránič, Applied Medical Resources Corp, Rancho Santa Margarita, Kalifornia, USA. Bodkovaný čiara zobrazuje otvorenú gastrektómii.
Gastrektómii
Po umiestnení trokar alebo otvorenie brucha, brucho je kontrolovaná na známky progresie nádoru. Čím väčšia omentum je mobilizoval a členitý z priečneho tračníka. sa získa prístup k menším ulici. Pravý gastro-priame upchávkové tepna je identifikovaný a orezaný a podľa lymfatických uzlín stanice členitý. Potom nasleduje ďalšie rozrábku a ligácia pravej žalúdočné tepny a úrodu pečeňových lymfatických uzlín staníc. Dvanástnika sa vyreže do 5 cm distálne od vrátnika, nasleduje transection dvanástnika.
Pitva pokračuje mobilizácii ľavej časti žalúdka. Po identifikácii ľavej žalúdočné tepny tepna je orezaný a podľa uzol stanice lymfatické sú zozbierané. Ďalej pitva pokračuje smerom k prestávke, kedy sú zozbierané pericardial lymfatické uzliny. Po pažeráka križovatka je identifikovaný a členité, je celý prereže pomocou lineárneho zošívania zariadení. S ohľadom na preťatie, odporúča sa proximálny okraj 6 cm od nádoru [3]. Po en bloc
resekcii, sa vzorka odobratá, ale ešte nie je uložená. Po dokončení operácie, chirurg prikladá značky s číslami, ktorá zodpovedá každému uzlu stanicu lymfy, čo umožňuje samostatné analýzy každého lymfatických uzlín stanicu.
Rekonštrukcia sa vyskytuje s Roux a Y anastomózy. Po prvé, jejunum sa mobilizuje smerom nahor v retrocolic spôsobom. Anastomózy medzi pažerákom a jejune sa vykonáva. Potom sa jejunojejunostomy je staromódny. Posledný prehľad sa vykonáva brucha, s kontrolou hemostázy. A konečne, silikónový žľab je umiestnený v operovanej oblasti, ak je u operatéra považované za nevyhnutné, a brucho sa uzavrie.
Pooperačné
Bez ohľadu na otvorenom alebo minimálne invazívne gastrektómii, bude pacientom podobný pooperačné konania. V závislosti na miestnych protokolu, môže byť nazogastrickou sondou umiestnený. Ústne strava je zahájený. Pooperačná liečba bolesti sa skladá z pacientom riadené analgézia (PCA), ktorý je sledovaný denne anestéziológ. PCA čerpadla zostane in situ
po dobu maximálne troch dní. Pacientom sa odporúča, aby sa z postele a chodiť po oddelení, pod vedením fyzioterapeuta alebo zdravotná sestra. Pacienti budú vypúšťané pri ich prechode stolice, sú schopní vypiť, môže chodiť a sú pohodlné s ústnou analgéziu. Bude zaznamenaných oneskorenie pri výkone vzhľadom k "sociálnej" dôvodov. Nadväzujúce nastáva v ambulancii; Pacienti sú vidieť bežne na tri, šesť a 12 mesiacov po operácii.
Diskusia
laparoskopickej operácii bolo preukázané, že poskytuje významné výhody v porovnaní s otvorenými postupmi v chirurgii konečníka a hrubého čreva. Od prvého minimálne invazívne totálnej gastrektómii v roku 1996 Azagra et al
. [29], ktoré bolo zverejnené niekoľko porovnávacích štúdií medzi otvorenými a minimálne invazívne prístupy v žalúdku. Krátkodobé výsledky ukazujú nižšie perioperačnej krvné straty, zotavenie rýchlejšie pacienta a včasnejšia prepustení z nemocnice. Jedna štúdia uvádzala dlhodobé výsledky s podobným prežitie a prežitie bez ochorenia v otvorenom a minimálne invazívnej prístup [10].
Väčšina štúdií sú vykonávané v ázijských krajinách, kde má skríningový program umožnil včasnú detekciu a liečbu. Výsledky týchto štúdií nemôžu byť prevedené na západnej populácie. Západné štúdie považujú za minimálne invazívne gastrektómii byť realizovateľné, aj keď počty sú malé a štúdie často poddimenzované. Okrem toho tieto štúdie boli vykonané pred vykonaním Neoadjuvantná terapie. V súčasnej dobe, v Holandsku, menej ako 10% pacientov sú prevádzkované na pomocou minimálne invazívnej prístup [30]. Prospektívnej, randomizovanej klinickej štúdii sa považuje za potrebné na stanovenie optimálnej chirurgickou technikou v rakoviny žalúdka :. Otvorenom alebo minimálne invazívne gastrektómii
status Trial
Výskumného výboru vedecké z Cancer Centre Amsterdam, NL, schválil návrh klinického hodnotenia žalúdka. Etickou komisiou Lekárske zo VUmc schválila protokol (schvaľovacie číslo: 2014.354 - NL51293.029). Proces je otvorený pre nábor od januára 2015.
Skratky
ASA:
American Society of anestéziológ klasifikácie
EORTC:
Európska organizácia pre výskum a liečba rakoviny dotazníkov
EQ-5D:
Euro-QOL (Quality of Life) -5D dotazník
ICU:
jednotka intenzívnej starostlivosti
NKR:
Nederlandse Kanker Registratie (holandský onkologický register)
PCA:
pacientom riadené analgézia
PROM:
meranie výsledky liečby uvádzané
Stomach:
chirurgické techniky, otvorené v závislosti na minimálne invazívne gastrektómia po skúške chemoterapii
VUmc:
VU University Medical Center
deklarácia
poďakovanie
by sme radi poďakovali Dr. NCT van Grieken pre svoje znalosti a nadšenie pre patológiu protokol pre tento proces. Tiež by sme radi poďakovali Dr. JW van Sandick dr N Rahbari a doktor A Chan za ich obetavosť a ďalšie zjednodušenie procesu vo svojich nemocniciach. Skupina Projekt získal grant z fondu NutsOhra na účely vykonávania tejto štúdie (číslo grantu: 1303-035) ..
protichodnými záujmami
Všetci autori nemajú konkurujúce záujmy hlásiť
Príspevky autorov
DP, MC, JS a NW navrhol protokol. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID a JG ďalej pomáhal pri posudzovaní a revízii protokolu. DP, MC, JS a NW napísal rukopis. SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID a JG revidovaný rukopis. DP, SG, KH, AP, JW, FV, KA, ID a JG zaistená miestnej zavedenie protokolu v účastníckych centrách. JS vykonal štatistickej analýzy. Všetci autori schválila finálnu verziu protokolu.

Other Languages