Plos ONE: Klinični dokazi za tri različne Rak želodca podtipov: Čas je za nov pristop

Povzetek

Ozadje

Pred kratkim je bila predlagana nova klasifikacija za raka želodca (GC), ki temelji na histologijo Lauren in na anatomsko lokacijo tumorja, določa tri podtipe bolezni: tip 1 (proksimalna ni razpršeno GC), tip 2 (razpršeno GC) in tip 3 (distalni ni razpršeno GC). Cilj naše analize je bil primerjati kliničnega izida po različnih GC podtipe (1,2,3) pri bolnikih z metastatskim GC, ki so prejemali kemoterapijo prvega izbora.

obravnavati Bolniki in metode

Napredno GC točk s kombinirano kemoterapijo prve izbire so bili vključeni v našo analizo. Točk so bile razdeljene v tri podskupine (tip 1, tip 2 in tip 3), kot je definirano prej

Rezultati

je bilo vključenih skupno 248 naprednih GC PTS. 45,2% pa, da tip 2, 43,6%, da tip 3 in 11,2%, da tip 1. Bolniki prejel temelji na fluoropirimidinski kemoterapijo dvojica ali tri droge shemami, vključno s platino derivat in fluoropirimidom z dodatkom antraciklin, taksan ali mytomicin C. RR višja tipa 1 točk (RR = 46,1%) in tip 3 (34,3%) v primerjavi s tipom 2 (20,4%), (p = 0,015). Tip 2 predstavil krajši PFS, mediana PFS = 4,2 mesecev, v primerjavi s tipom 1, VPS = 7,2 mesecev, in vrste 3, VPS = 5,9 mesecev (p = 0,011) in tudi krajši OS (p = 0,022).

Sklepi

Naša analiza kaže, da je lahko GC podtipi pomembna predvidevanja v korist zaradi kemoterapije pri bolnikih z napredovalo GC. Prihodnji klinična preskušanja, je treba sprejeti zaradi te razlike za boljše razslojevanje bolnikov

Navedba. Bittoni A, Scartozzi M, GIAMPIERI R, Faloppi L, Bianconi M, Mandolesi A, et al. (2013) Klinični dokazi za tri različne Rak želodca podtipov: Čas je za nov pristop. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10,1371 /journal.pone.0078544

Urednik: Alejandro H. Corvalan, Katoliška univerza Catolica de Chile, Medicinska fakulteta, Čile

Prejeto: 14. maj 2013; Sprejeto: 19. september 2013; Objavljeno: 12. november 2013

Copyright: © 2013 Bittoni et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Avtorji nimajo podpore ali sredstva za sporočanje

nasprotujočimi si interesi:.. avtorji so poročali, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Ozadje

Kljub svoji pojavnosti v Evropi in Severni Ameriki se je zmanjšala v zadnjih treh desetletjih, želodčni rak (GC) je še drugi vzrok smrti zaradi raka na svetu [1], ki predstavljajo izziv problem za onkologi. Čeprav so bile ugotovljene različne histološke podtipi GC, v vsakdanjem klinično prakso in za namen medicinskega zdravljenja, je GC običajno šteje kot ena sama bolezen.

Svetovna zdravstvena organizacija in sistem razvrščanja Lauren so opisani dve glavni histološke vrste raka želodca, črevesja in difuzno podtipa, ki predstavljata dve popolnoma različnih epidemioloških in patoloških subjekti. Črevesna tipa, ki ga zaznamuje kohezivni neoplastične celice so organizirani v žlez podobnih cevastih struktur, je pogostejša pri moških in starejših; običajno pojavi po kronične okužbe s H. Pylori
s posledično kroničnega vnetja in atrofični gastritis [2], [3]. Po drugi strani, razpršenega GC, histološko označen z infiltracijo in odebelitev stene želodca, pojavlja pogosteje pri ženskah in mladih bolnikov; je običajno neodvisen od vnetnih procesov in lahko dedna, kot posledica zarodne mutacijo E-kadherina [4]. Rak gastroezofagealne spoj (gej), ki izhajajo iz proksimalnega želodca, trenutno šteje kot tretja samostojna enota. Kljub splošnemu zmanjšanju pojavnosti GC, je pojavnost gej adenokarcinoma v zahodnih držav se je povečal v zadnjih desetletjih. Gastroezofagealna refluksna bolezen in debelost sta obravnavala glavne dejavnike tveganja za raka gej in Barrett požiralnik predstavlja predrakave lezije za to vrsto tumorja (tabela 1).

Ta uvrstitev je klinični razlike med GC podtipov tudi podprte. Zlasti je znano, da imajo črevesno in difuzna GC drugačen metastatskega vzorec, pri čemer difuzno tipa bolj verjetno, da razširi na peritonej primerjavi s črevesno GC. [5]. Dokazano je tudi, da imajo bolniki z odstranjenimi razpršenega GC slabše rezultatov kliničnih raziskav, v primerjavi oder-by-fazi, pri bolnikih črevesne GC [6].

V zadnjem času so bile te epidemioloških, patološke in klinične podatke vključene opredeliti novo klasifikacijo GC, ki določa tri tumorske podtipe: tip 1, proksimalni non-difuzno GC, z večino tumorja (> 80%), ki se nahajajo v želodčni Kardije in značilna ni razpršenega vzorca infiltracije; tipa 2, difuzna GC, ki se nahajajo kjerkoli v želodcu s povsem razpršenega vzorca infiltracije; tip 3, distalno non-difuzna GC, z večino tumorja, ki se nahaja v distalnem ali sredi želodca in prevladujoči vzorec raka črevesne tipa [7]. Poleg tega Shah et al so pokazale, da ti GC podtipe, razvrščene glede na histologijo in anatomsko lokacijo, imajo tudi različne genske ekspresije profilov, ki podpirajo hipotezo, da se GC podtipi lahko ločimo molekularno [8].

Ena kliničnih posledic te heterogenosti v GC biologije je možna drugačna občutljivost kemoterapije med različnimi GC podtipov. Trenutno je izbira zdravljenja za napredno GC ne upošteva klinično in patološko heterogenost te bolezni. Kljub temu, so bile razlike v odzivu na zdravljenje med različnimi podtipi poročali analize podskupina zastav sojenja, ki je pokazala boljšo splošno pri bolnikih z difuzno GC pri zdravljenju s cisplatinom /S-1 v primerjavi s cisplatin /5-FU [9].

Cilj naše analize je bil primerjati klinični izid, glede na stopnjo odziva, RR, brez napredovanja preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni in celokupnega preživetja, OS glede na različne GC podtipe (1,2,3) v napredno bolniki z rakom na želodcu, ki prejemajo prve izbire kemoterapijo na osnovi platine.

bolniki in metode

bolniki Izbor

Študijska populacija je bila izbrana iz centralne baze podatkov, vključno z bolniki z rakom želodca obdelani in ji v naši ustanovi. Klinični podatki so bili pridobljeni iz medicinskih kart. Bolniki s histološko potrjena, neuporabno lokalno napredovalo, ponavljajoče se ali metastatskim želodca ali gastroezofagealni junction adenokarcinom, ki so prejeli prve izbire kombinacijsko kemoterapijo mu je dve ali tri droge režimu so bili vključeni v našo analizo. Bolniki so bili upravičeni, če bi imeli merljiv ali niso merljive bolezni; stanje zmogljivosti Eastern Cooperative Oncology Group 0-2; starost ≥18; ni centralnega živčnega sistema metastaze. Bolniki s HER-2 pozitivnim rakom želodca, vključno z bolniki, zdravljenimi s trastuzumabom, so bili izključeni iz naše analize

Bolniki so bili razdeljeni v tri podtipe kot je opisano zgoraj.

tip 1, proksimalna ne- razpršeno GC, z večino tumorja (> 80%), ki se nahajajo v želodčni Kardije, z možnostjo razširitve na distalnem delu požiralnika, in značilna ni razpršenega vzorca infiltracijo

Vrsta 2, difuzna GC, ki se nahajajo kjerkoli v želodcu s povsem razpršenega vzorca infiltracije brez-žleze tvorijo, črevesne vrste raka;

Vrsta 3, distalno non-difuzna GC, pri čemer je večji del tumorja nahaja v distalnem ali srednji del želodca in prevladujoči vzorec karcinoma črevesne tipa, z ali brez komponent slabo diferenciran karcinom

želodcu podtipov raka smo določili naknadno pregledovanje patološko poročilo za vsakega bolnika.

Etika Izjava

Ta študija je bila odobrena s Etični odbor AOU Ospedali RIUNITI - Umberto I naše institucije. Vsi bolniki, pod pogojem, da pisno soglasje

Zdravljenje in odzivanja ocene

kemoterapijami dajali bolnikom vključeni:. Fluoropirimidine in platine temelji dvojke, kot cisplatin + 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin + kapecitabin, oksaliplatin + FU (FOLFOX) in kapecitabin + oksaliplatin; 5-FU + irinotekana (FOLFIRI) ali 5-FU + mytomicin C kombinacij; trije režimi droge, vključno z antraciklini (epirubicinom, fluoropirimidine in platinasti izvedenih finančnih kombinacij kot ECF, EOX, PELF), taksani (docetaksel, fluoropirimidine in platinasti izvedenih finančnih kombinacij kot TCF ali TOX) in mytomicin C (mytomicin C, fluoropirimidine in platina izvedenih finančnih kombinacij a ). Fizični pregled, celotno krvno sliko in biokemični testi so bili opravljeni pred vsakim ciklom zdravljenja. Prsnega koša in trebuha CT je bil opravljen na vsake tri mesece, in ko se je napredovanje bolezni klinični sum lečeči zdravnik dokumentirati obseg bolezni in ovrednotiti odziv na zdravljenje. Odziv je bil ocenjen po merilih za vrednotenje odziva v Solid Tumorji (kriterijih RECIST) 1,0. Po koncu zdravljenja, so bolniki sledili vsake tri mesece z laboratorijskimi in slikovnimi študij v skladu z našimi notranjimi smernicami. stanje bolezni v zadnjem spremljanju in vzroku smrti so bile določene z glasbenimi in potrdil o smrti medicinske.

Statistična analiza

bolnikov, tumor, in spremenljivke zdravljenja so primerjali med treh podskupin ki uporabljajo hi-kvadrat za kategorične spremenljivke. Za statistično analizo smo določili celokupno preživetje (OS) in brez napredovanja survivial (PFS), oziroma, kot je interval med prvi dan prvega izbora kemoterapije do časa prvega pojava napredovanja, smrti iz kateregakoli vzroka ali za datum zadnjega obiska za spremljanje in kot interval med prvi dan prvega izbora kemoterapije do dneva smrti ali do datuma zadnjega obiska za spremljanje. Kaplan-Meier metoda je bila uporabljena za oceno PFS in OS krivulj v treh podskupin; PFS in OS smo primerjali s testom log-rang in smo uporabili Cox-regresijskih modelov za preživetje multivariatne analize. Preizkušeni spremenljivke vključene spol, ECOG PS (0-1 vs 2), oder (lokalno napredovalim vs metastaz), prve izbire kemoterapijo (tri droge vs dve zdravili režimu), prejšnje uporabe adjuvans ali neoadjuvantno zdravljenje, peritonealna carcinosis, število metastatskih mest (1 vs ≥ 2), uporaba kemoterapijo druge izbire in podtipa bolezni (1, 2 ali 3), kot prejšnje opredeljena. Primerjali smo delež celokupnih odgovorov (Orr) med obema skupinama, vključno s popolnim odzivom in delni odgovor, s testom hi-kvadrat.

Rezultati

Značilnosti bolnikov

skupaj 248 bolnikih z napredovalim želodca z rakom, zdravljenih s kemoterapijo, od januarja 2003 do decembra 2011 je bilo vključenih v našo analizo. značilnosti bolnikov so povzeti v tabeli 2. Večina bolnikov je bilo moškega spola (65,3%); skladno z epidemioloških podatkov je bilo ugotovljeno, da je višja v skupini 2. 11,3% bolnikov (28 bolnikov), predstavljenih s proksimalno non-difuzno GC in so razvrščene kot tip 1 je delež bolnikov; 112 bolnikov (45,2%) so imeli diagnoza za difuzno GC in so razvrščene kot tip 2, medtem ko je tip 3 GC, distalno-non difuzna GC, vključenih 108 bolnikov (43,5%).

3 skupine bolnikov, ki je povzročilo primerljivi za večino osnovnih značilnosti klinično pomembno (starost, ECOG PS, stopnji, število metastatskih mest). Večina bolnikov (91,9%) je imela metastatski bolezni, medtem ko je preostalih 8,1% predstavljena z lokalno napredovalim, neresektabilno boleznijo. Več kot polovica bolnikov (58,1%) so prestali predhodno operacijo za svojo bolezen in prejeli neoadjuvantni ali adjuvantno kemoterapijo tudi 20,9% bolnikov. Kot je bilo pričakovati, tipa 2 pri bolnikih GC, ki predstavlja razpršeno histologijo, večjo pojavnost peritonealno carcinosis v primerjavi z drugimi skupinami (50% v primerjavi s 29,6% v letu tipa 3 in 28,6% v letu tipa 1).

Zdravljenje

Ena sto sedeminštirideset bolnikov (59,3%) prejelo kemoterapijo kot prvi liniji zdravljenja, ki temelji na fluoropirimidinski dve zdravili. Večina bolnikov je prejemala kombinacijo, ki vključuje platine derivat in fluoropirimidom (100 bolnikov); preostalih 47 bolnikov prejelo fluoropirimidom in irinotekan (22 bolnikov) ali mytomicin C (25 bolnikov).

Ena sto in en bolnikov (40,7%) je prejelo tri zdravila režim kot prvo linijo kombinirani kemoterapiji platinski derivat, fluoropirimidom in tretja drog; zlasti, 35 bolnikov prejelo antraciklini kombinacijo, ki temelji, 27 bolnikov je prejemalo režim, ki temelji na taksanov, medtem ko je 39 bolnikov prejelo trojček, ki vsebuje mytomicin. Ni bistvene razlike je bilo med tremi skupinami bolnikov pri uporabi treh ali dveh režima za boj proti drogam (p = 0,18). Prva vrstica režimi dajemo v dveh skupinah bolnikov so povzeti v preglednici 3. Skupno 137 bolnikov (55,2%) je prejela drugo linijo kemoterapijo, brez pomembnih razlik med tremi GC podtipov. FOLFIRI (5-fluorouracil, levkovorina in irinotekan) je najpogosteje uporabljen režim v tem okolju. Druga drugo zdravljenje linijo vključenih taksane (paclitaxel ali docetaksel) in FOLFOX (5-fluorouracil, levkovorinu in oksaliplatin).

Učinkovitost

Pri 223 bolnikih z merljivo boleznijo, skupna stopnja odziva na prvo- linija kemoterapijo pri bolnikih je bila 29,6%. Ugotovili smo pomembne razlike v stopnji odziva po podtipa bolezni: višja stopnja odzivnosti so poročali pri podtipa 1 (12/26 bolnikov, 46,1%), medtem ko je stopnja odzivnosti je bila 34,3% v podtip 3 bolnikih in 20,4% pri bolnikih tipa 2 želodca rak (p = 0,015), kot je opisano v tabeli 4. Podvrsta 2 bolnikov z rakom želodca predstavljen krajši PFS v primerjavi z drugimi podskupine z mediano PFS 4,2 meseca v primerjavi z mediano PFS 7,2 meseca za 1 bolnike tipa in 5,9 meseca za tip 3 (p = 0,011) (slika 1). Te razlike so prevedena v statistično pomembnih razlik v OS. Še posebej je bila mediana OS 9,8 meseca v podtip 2 bolnikih v primerjavi z mediano OS 11,5 mesecev v podtipa 1 in 11,0 mesecev v podtipa 3 bolniki (p = 0,022) (slika 2). Na preživetje multivariatne analize, ko smo obravnavali skupaj dva podtipa bolezni in z boljšim izidom (tipa 1 in tipa 3), tip je bil 2 želodca podtip raka ugotovil, da je neodvisen napovednik za OS (HR = 1,41, 95% IZ 1,02-1,94, p = 0,038), skupaj s predhodno operacijo (HR = 0,55; 95% CI 0,39-0,79, p = 0,0012), uporaba adjuvansa ali neadjuvantno zdravljenja (HR = 0,57; 95% CI 0,35-0,90, p = 0,018) in uporabe druga vrstica kemoterapijo. (HR = 0,53; 95% 0,39-0,73, p = 0,0001)

Pogovor

Napredovali rak želodca je agresivna bolezen z visoko stopnjo umrljivosti. Kombinacije kemoterapija je zdravljenje izbire za napredno GC a kljub nedavnemu napredku pri zdravljenju raka, prognoza bolnikov je še vedno žalostna. Trenutno, tudi če je GC heterogenost dobro znano, zdravstvena oskrba raka želodca ne vpliva epidemioloških, histološke ali anatomskih razlogov. Naša analiza je pokazala, kako je klinični izid naprednih bolnikov GC, zdravljenih s kemoterapijo razlikujejo glede na RR, PFS in OS glede na histologijo in lokacijo tumorja, s proksimalno non-difuzno GC predstavlja bolj ugoden izid.

Klinična posledice GC biološke raznovrstnosti, so vedno bolj opredeljeni v zadnjih poskusih. V analizi podskupina za II preskušanju bevacizumab faze s spremenjenim DCF režimu (docetaksela, cisplatina, 5-fluorouracilom) pri bolnikih z napredovalo GC [10] difuzna GC je pokazala, da imajo bistveno slabše PFS in OS v primerjavi z drugimi podvrstami.

difuzne tumorji predstavil tudi slabšo odzivnost z 38% v primerjavi z 56% distalnega /telesne razpršeno GC in 85% proksimalne niso razpršeni GC. Zanimivo je, da v tem poskus gastroezofagealne tumorjev, običajno šteje za bolj agresiven in predstavitev slabši napovedi v primerjavi s tumorji, ki izhajajo iz ostalega [12] želodcu [11], so imeli večjo korist od zdravljenja. Avtorji predlagal, da se lahko bevacizumab bolj aktivna v tej podskupini, proksimalno non-razpršenega GC, in lahko izboljša klinični izid bolnikov premagovanje negativnih lastnosti prognozo. Skupaj s temi podatki, je analiza pokazala negativno prognozo za 2 bolnikih naprednih GC tipa, zdravljenih s kombinirano kemoterapijo. Kljub temu, tip bolnikov 1 (proksimalna non-difuzna) GC v naši raziskavi predstavila nižjo stopnjo odziva, približno 46%, v primerjavi s tistima pri preskušanju faze II, ki ga Shah et al. Možna razlaga je, da je več kot polovica bolnikov (59,3%), v naši raziskavi nismo prejeli tri drog kemoterapijo, ampak kombinacijo dveh drog in nobeden od bolnikov je prejemalo bevacizumab. Opazili so predlogi spremenljivke učinkovitosti zdravljenja na podlagi podtipa bolezni v PK tudi v veliki faze III sojenja, kot je že citiranih ZASTAVE ali toga sojenja. Toga sojenje je mednarodna preskušanju faze III, ki naključno pozitivne napredne HER2 bolnikov GC s cisplatinom in kapecitabinom /fluorouracilom plus trastuzumab ali kemoterapijo [13]. HER2 izraz je pogostejša pri tumorjih črevesne tipa kot v drugih podtipov [14] in dejansko razpršeno GC predstavljal le 9% vseh bolnikov, vključenih v preskušanje. Analiza podskupina pokazala, da dodatek trastuzumaba kemoterapijo v tej podskupini bolnikov, ki ne vplivajo na preživetje z VP za OS od 1,07 (0.56-2.05) v primerjavi s HR od 0.69 (0.54-0.88) za bolnike tipa GC črevesnih.

, so poročali Dokazi različnih odziva na zdravljenje med GC podtipe, ne samo pri bolnikih z napredovalo boleznijo, ampak tudi v adjuvantnem. Zlasti v nedavni posodobitvi INT-0116 študije, vrednotenje pooperativna kemoterapija, radioterapija pri bolnikih s izrezanega GC, se je izkazalo, da je korist adjuvantno zdravljenje minimalen pri bolnikih z difuzno histologijo časa je pomembna v vseh drugih Seti [15]. so opazili podobne ugotovitve tudi v ITACA-S sojenjem, multicentrična faze III primerjali 5-fluorouracil in levkovorinu primerjavi sekvenčni shemi, ki vključuje irinotekan in 5-fluorouracilom sledil cisplatin in docetaksel za adjuvantno zdravljenje bolnikov reseciranih GC. V analizi podskupine sojenja, ki ne morejo dokazati nobene koristi za intenzivno zdravljenje v primerjavi s fluorouracilom monoterapiji, so avtorji primerjali rezultate bolnikov po podtipa bolezni, tako, da se bolnike tipa 1, tipa 2 in tipa 3 kot je opredeljeno v Shah et al. Podtip virusa 2, difuzna GC, predstavila slabše rezultate v smislu OS v primerjavi s tipom 3 (HR = 1,35, 95% IZ 1.06-1.72, p = 0,016), medtem ko je bilo ugotovljeno, ni bistvene razlike glede na prognozo med podtipa 1 in 3 . Nobena od treh podtipov pokazala koristi za eksperimentalno roko v primerjavi 5-fluorouracilom roko v [16].

Kljub temu menimo, da so naši rezultati zanimivi in ​​pomembni, priznavamo, da mora biti nekaj točk natančneje razpravljali. Prvič, naša analiza izključen HER-2 bolnikov pozitivne GC. Tudi če verjamemo, da tudi HER-2 pozitivni GC zahteva uvrstitev, smo se odločili za izključitev teh bolnikov iz naše raziskave glede na različne biologije te bolezni, potencialni prognostični vloga HER 2 izražanja in mogoče moteč dejavnik predstavljajo zdravljenja trastuzumab . Uporaba različnih kemoterapevtskimi v populaciji študiji, lahko vplivajo na rezultate, vendar smo ugotovili nobene razlike pri uporabi dveh ali treh drog shemami med tremi podtipov bolnikov. Poleg tega je število bolnikov v nekaterih podskupin, zlasti podtip 1 pacientov, je nizka in razlika opazili pri OS, čeprav so statistično pomembna, je pravzaprav majhna in vprašljive klinične vrednosti. Kljub temu pa v naši raziskavi je ta razlika v OS je povezano z ustreznim razliko v stopnji odziva in preživetja brez napredovanja med tremi podskupinah bolnikov. Naša analiza kaže, da lahko različne GC podtipov predstaviti drugačno občutljivost na zdravljenje s kemoterapijo. Prihodnje kliničnih preskušanj, ocenjevanje kemoterapije pri bolnikih z napredovalim GC, naj upošteva te razlike za boljšo stratifikacije bolnikov. Dejansko je eden od možnih razlag negativnih rezultatov nedavnega preskušanja faze III, vrednotenje novih citotoksične ali ciljne terapije, kot so zastave ali AVAGAST [17], da je GC heterogena bolezen z različnimi biologije, ki lahko vplivajo na odziv na zdravljenje. Pravzaprav so predhodni dokazi pokazali, da so trije različni GC podtipi popisani histopatološke in anatomskih merilih, predstavljajo različne gene izraz profili [7]. V zadnjih nekaj letih, so številne študije pokazale, da lahko molekularni markerji korelaciji niti odziva ali vpliva na posebne antineoplastičnih zdravil v PK [18]. Diferencialno izražanje bioloških dejavnikov v kemoterapije aktivnosti, vključno s cilji kemoterapevtikov, kot timidilatne sintaze (TS) 5-FU, temveč tudi genov, vključenih v presnovo zdravil, lahko pojasni drugačen odziv na zdravljenje opaziti v naši raziskavi. Na primer, raziskava Kamoshida S et al oceniti izraz TS, DPD (dihidropirimidin dehidrogenaze) in TP (timidin fosforilaze) ravneh v različnih vrstah tumorjev, vključno s črevesno tipa in difuzna tipa adenokarcinomom želodca. Avtorji so odkrili visoke ravni ekspresije TS, ki je lahko povezan s slabo odziva na kemoterapijo na osnovi 5-FU, v difuzni GC medtem TD ni prekomerno v črevesju tip GC [19].

sklepih, naši študija kaže, da je lahko odziv na kemoterapijo drugačna bolnikih z napredovalim GC, glede na histologijo tumorja in anatomsko lokacijo. Genetske in prevodoslovje so upravičena za izboljšanje razumevanja molekularnih voznikov in poti različnih GC podtipa, ki lahko pomagajo ugotoviti prognostične in napovedno biomarkerjev kot tudi opredeliti posebne cilje za terapijo.

• Plos ONE: Robotski v primerjavi z odprto želodca za želodca raka: a. Meta-Analysis
• Plos ONE: c-Met kot prognostičnih Marker želodčnega raka: sistematični pregled in Meta-Analysis