Stomach Health > elodec Zdravje >  > Gastric Cancer > želodčni rak

Plos ONE: c-Met kot prognostičnih Marker želodčnega raka: sistematični pregled in Meta-Analysis

Povzetek

Ozadje

c-Met je bil priznan kot pomemben terapevtski cilj pri rak želodca, toda prognostični lastnost statusa c-Met še vedno nejasen. Naš namen je, da karakterizirajo napovedni učinek c-Met s sistematičnim pregledom in meta-analizo.

Metode

Identificirali smo 15 študij, ki ocenjujejo preživetje pri raku želodca s statusom c-Met. Učinek merilo zanimanja je bilo razmerje ogroženosti (HR) za preživetje. Meta-regresija je bila izvedena določiti razmerje med HR in stopnje bolezni. Naključne-učinki meta-analize so bile uporabljene pri obračunavanju heterogenosti.

Rezultati

15 upravičeni študije, predpisane podatke o rezultatih, ki jih statusu c-Met razčlenjene pri 2210 bolnikih. Meta-analiza HRS kaže na bistveno slabšo Os pri bolnikih z visokim c-Met izražanja (povprečni HR = 2.112, 95% IZ: 1,622-2,748). Analiza podskupin je pokazala napovedni učinek c-Met je bil enak v ravni beljakovin in na ravni genov metodologiji, ki temelji. Enak učinek se je pokazalo tudi v azijskih in zahodnih analizo etnično podskupin. Metaregresijska pokazala HR ni bila povezana s stopnjo bolezni.

Sklepi

Bolniki s tumorji, ki Harbor visoko c-Met izraz je bolj verjetno, da imajo slabše Os, s tem prognostičnega učinek ni odvisen od fazi bolezni. c-Met stanje je treba oceniti klinični prognozo

Navedba. Yu S, Yu Y, Zhao N, Cui J, Li W, Liu T (2013) c-Met kot prognostičnih Marker želodčnega raka: sistematični pregled in Meta-analiza. PLoS ONE 8 (11): e79137. doi: 10,1371 /journal.pone.0079137

Urednik: Anna Sapino, Univerza v Torinu, Italija

Prejeto: 11. junij, 2013; Sprejeto: 17. september 2013; Objavljeno: 4. november 2013

Copyright: © 2013 Yu et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ta raziskave podpira projekte 30972551 in 81273187 iz National Natural Science Foundation Kitajske. (www.nsfc.gov.cn). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca (GC) je eden izmed najpogostejših človeških malignih bolezni in ostaja drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu [1]. Čeprav so nedavne diagnostični in terapevtski napredek izboljšali klinične rezultate bolnikov z zgodnji fazi raka želodca, je prognoza za končni fazi še vedno zelo slaba, in splošne stopnje preživetja 5-letnik je približno 15% [2,3], tako da je stalna potreba po razumevanju mehanizmov osnovne raka na želodcu, kot tudi iskanje novih molekularnih cilje za zdravljenje. Do sedaj so onkologi ugotovila več dejavnikov, ki spodbujajo razvoj raka želodca za terapevtsko ciljanje in vidno med njimi je c-Met.

receptorja tirozin kinaze C-Met kodira onkogena MET. Ta receptor in njena hepatocitni rastni faktor (HGF) ligand je bilo ugotovljeno pogosto dysregulated v želodčnih karcinomov [4-7]. c-Met je močno izraženi pri približno 20% linij želodca rakavih celic [8] in 18-82% primerov želodčnega raka [7,9-12]. C-Met /HGF pot stimulira proliferacije, invazijo, angiogenezo ter zaščito pred apoptozo rakavih celic [13,14]. Zato, c-Met je bil priznan kot pomemben terapevtski cilj v novotvorb strategij, pa tudi pokazale, da imajo predvidevanjem lastnosti za zdravljenje z monoklonskih protiteles na HGF v lokalno napredovalega ali metastatskega raka želodca [15].

Vendar, ko gre za prognostičnih lastnosti status c-met, se še vedno zdi, da ni soglasja, kljub razmeroma velikemu številu raziskav na c-Met raka želodca pogledal v povezavi med status in preživetje c-Met-pozitiven. V sedanjem sistematičnem pregledu smo uporabili že obstoječo literaturo v zvezi z vprašanjem o prognostičnih lastnosti statusom c-Met-pozitivna pri bolnikih z rakom želodca.

Materiali in metode

1. Objava iskanje

sistematični računalniški iskanja so bile izvedene z elektronsko zbirko podatkov PubMed (do 30. maja 2013). Strategija iskanja uporablja za ključno besedo »c-Met" ali "MET", in "rak želodca", ali "želodčni karcinom" ali "želodec neoplazme". Angleški jezik objavljene študije so upravičeni, če so izpolnjeni naslednji pogoji: (1) bolnikov je imelo diagnozo raka želodca; (2) skupno preživetje (OS) ali preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) analiziranih bili razdeljeni glede statusa c-Met; (3), rezultati so bili del prvotne analize; (4), ko je ista populacija, se uporabljajo v številnih publikacijah, le zadnji, največji ali popolna študija je bila vključena v meta-analizo. Podatki iz pregleda člankov, izvlečkov, in pisma niso bili vključeni.

2. Podatkovni Odvajanje

Študijski značilnosti so pridobljeni iz upravičenih člankov in povzeti dosledno za pomoč primerjavo. Naslednji podatki so zbrani iz vsake študije: prvo avtorjevo ime, leto izdaje, število bolnikov pregledani, faza bolezni, klinično zdravljenje, metodologijo analize c-Met, vključno s pragom, ki se uporablja za dichotomize c-Met kot "visoko" in "nizko "preživetje brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje z razmerjem c-Met stanja in nevarnosti (HR) s 95% intervali zaupanja (CI) za PFS ali OS stratificiran. Ko HRS in njegove intervali zaupanja niso neposredno poročali, so bili ocenjeni na podlagi drugih podatkov, kot so število bolnikov v vsaki skupini in Kaplan-Meier krivulje skupnega preživetja, z uporabo objavljene metodologije [16]. Oba sta bila zahtevana neprilagojene in prilagojene ocene HR za vsako študijo. Ko ustrezne ocene učinka ni bilo mogoče pridobiti z uporabo metod zgoraj, je bila študija izključena iz meta-analizo.

3. Statistična analiza

Končne točke so PFS in OS. Povezava med stopnjo c-Met in PFS ali OS je bila ocenjena s pomočjo razmerja glede na nevarnost visokih bolnikov ravni c-Met več bolnikov nizke ravni c-Met in 95% intervala zaupanja iz univariatne in multivariatne Cox sorazmernih tveganj modelov, tako da je HR od 1 kaže pomanjkanje povezanosti med stopnjo c-Met in tveganje za smrt, ki je HR večjo kot 1 pomeni večje tveganje za smrt pri visokih bolnikov ravni c-Met in HR manj kot 1 kaže na večje tveganje za smrt pri šibki c bolniki -MET ravni.
je

A fiksni učinki model, najprej se uporablja za izračun združenimi ocen HR. Če je bil I 2 statistika več kot 50% ali fiksni učinki p vrednost I 2 statistiko je bilo manj kot 0,10, kar kaže na pomembno heterogenost čez študijah so naključni učinki model, nato pa se uporablja za izračun zbirna ocena .

Da bi ugotovili vpliv metodologije heterogenosti med študijami o meta-analize sklepe, analiza podskupin so bile izvedene po študijskih modelov. V analizi podskupine c-Met izraz metodi ugotovitvah, so bile študije razdelimo na ravni protein metodo podskupine, ki je opravil imunohistokemično (IHC) stratifikacija c-Met izraz ali metodo na ravni genov podskupine, kot obratno transkriptaze kvantitativne verižne reakcije s polimerazo ( RT-qPCR), južni blot in fluorescence in situ hibridizacija (FISH), ki dichotomize statusa c-Met z gensko ojačanja, kot je navedeno v danem objavi. Klinični heterogenost je bila ustanovljena na analizi podskupine narodnosti, v katerem so bile raziskave razvrščena kot azijske in zahodne podskupine. Da pokaže, ali je bila HR povezana s stopnjo bolezni bolnikov GC, smo izvedli meta-regresijska analiza logaritemskih spremenili izidov (HR) proti odstotku bolnikov napredno stopnjo v vsaki študiji in HR je zdelo, da je povezana s stopnjo bolezni, ko p vrednost modela je manj kot 0,05.

Možna objava pristranskosti so bili ocenjeni z izvajanjem Egger je test (p < 0,05 štelo predstavnik statistično značilno objava pristranskosti) za meta-analize, vključno z 10 ali več študij. Vse statistične analize smo izvedli s pomočjo stata različice 11.0.

Rezultati

1. Upravičeni Študije in značilnosti študije

diagram naše raziskave je prikazan na sliki 1. Iz 511 povzetke smo jih našli, 493 so bili izključeni na podlagi naših meril za vključitev. Med 18 izdelkov, ki so ostali za oceno upravičenosti, so 3 izdelki izvzeti, saj podatki kažejo ni bilo mogoče izvleči iz podatkov, ki jih je predstavil [8,17,18]. Na koncu smo ugotovili 15 upravičeni študije [4,7,19-31], ki zagotavlja podatke o rezultatih, razdeljeni glede statusa c-Met iz 7 držav, in njihove značilnosti so povzete v tabeli 1. V dveh študijah [29,30] podatki izida so ločeno z c-met način izražanja ugotovitvah in zbrani podatki so obravnavali ločeno. Natančneje, Lee et al. [29] stratifikacije podatki izidov v dve skupini, in eno podskupino, ki se uporabljajo IHC, da bi dosegel c-Met izraz je bil izključen, ker ustrezne ocene učinka ni bilo mogoče dobiti. Vzorčne velikosti podatkovnih bazah ocenjene za skupno preživetje v razponu od 35 do 472 (mediana 107; preglednica 1), s podatki iz skupno 2210 bolnikov, ki so na voljo za meta-analiz. Štirinajst od teh študij je bilo naknadnega oblikovanja. Ena od teh študij so bili bodoči oblikovanja. Študij, 15, 11 [4,19,22-24,26-31] vključeni bolniki z zgodnjo in napredovalo boleznijo (faza I-IV), vendar pa nobena od teh študij ločen svojim pacientom v podskupine. Preostale štiri študije [7,20,21,25] vključeni bolniki z odpovedjo I-III. Vsi bolniki v naši metaanalizi doživel kurativno ali noncurative primarnega tumorja, in nihče od njih pred operacijo s kemoterapijo ali radioterapijo. V petih študijah [7,22,27-29], bolniki z napredovalim fazi so imeli pooperativno kemoterapijo ali chemoradiation, medtem ko so bolniki v drugi študiji ni prejela nobene pooperativno zdravljenje [21]. Devet študije [4,19,20,23-26,30,31] ni omenil pooperativno zdravljenje. Nobena od teh študij je omenjeno paliativno zdravljenje po ponovitvi razen enega [20], v katerem so vsi bolniki, ki so imeli ponovitev doživel kemoterapijo na osnovi fluorouracil (Tabela S1). Nobenega zdravljenja, ki se uporablja v teh študijah je bilo odločeno po stanju c-Met. Povprečni podatki o nadaljnji čas je predstavila večina raziskovalcev, z mediano 71 mesecev (razpon od 20 do 160 mesecev). OS je bilo v vseh študijah, ampak preživetje brez napredovanja bolezni je bila predstavljena le v eni študiji [20]. Devet študije [4,19-24,28,29] predstavila podatke o VP, s 95% CI za OS neposredno. Ena od študij [30] predstavil VP brez 95% interval zaupanja za OS. HRS in 95% KI niso bile neposredno prisotne v preostalih petih študijah in so bili ocenjeni s Kaplan-Meier krivulj. Prilagojeni rezultati so bili na voljo v osmih študijah [4,19-24,28] medtem ko so borzni rezultati, če samo v dveh študijah [29,30].
Študija (prvi avtor + datum objave)
No. bolnikov A
državi
fazi bolezni
Odstotek fazi (%)
metode stratifikacija statusa c-Met
visoko c-Met izraz (%)
HR
95% CI
Toiyama 2011100JapanI-IV34.1RT-qPCR242.99 * 1,67-5,35 * Catenacci 201136USAI-IVNSRT-qPCR84.71.31-16.9 * Catenacci 201135USAI-IVNSIHC431.340.93 -1,92 * Lee 2012438KoreaI-IV10.8SISHNS2.271.05-4.93Li 2012114ChinaI-IV64.9IHC820.5780.221-1.513Taniguchi 1998102JapanI-IVNSIHC421.9 * 0,74-4,85 * Tsugawa 199870JapanI-IV44.4Southern Blot109 0,3 * 3,18-27,25 * Nakajima 1999128JapanI-IIINSIHC461.62 * 0,53-4,90 * Huang 200145TaiwanI-IV64.4IHC719.31.22-70.81KUBICKA 200242GermanyI-IIINSIHC263.77 * 1,54-9,24 * Han 200550KoreaI-IV20.0IHCNS0.6510.053-1.493DREBBER 2008112GermanyI-IV31.6IHC731.91.0-3.5Lee 2011472KoreaI-IV22.4RT-qPCR211.6011.078-2.380Zhao 2011136ChinaI-IIINSIHC741.8791.089-3.241Graziano 2011216ItalyII- IIINSFISH102.911.65-5.11Shi 2012114ChinaI-IV4.7RT-qPCR292.11.20-3.69Table 1. Povzetek študije, ki poročajo c-Met izražanja in rezultate pri bolnikih z rakom želodca
RTqPCR, reverzne transkriptaze kvantitativne verižne reakcije s polimerazo.; IHC, imunohistokemija; SISH, srebro in-situ hibridizacija; FISH, fluorescence in situ hibridizacija; NS, ni pokazala, razmerje ogroženosti HR; CI, interval zaupanja. število bolnikov obdavčljivimi za c-Met izražanja in celokupno preživetje. * Ocenjeni rezultat iz podatkov, predstavljenih v dokumentu z uporabo objavljene metodologije. CSV Prenos CSV

2. c-Met stanje Dodelitev

c-Met Oceno je izvedla IHC v 9 študij [4,7,21,23-25,27,28,30], in RT-qPCR v 4 študijah [19, 22,30,31]. Druga tri študije uporabljajo FISH [20], Southern blot [26], in srebro in-situ hibridizacija (SISH) [29], v tem zaporedju, kot je njihov način, da plasti statusa c-Met. V študijah 9 ocenjujejo c-Met izražanje IHC opazili označeno heterogenost med pragovi, ki se uporabljajo za dichotomise statusa c-Met. Ena od študij [21] izhaja kompozit (H) rezultat pomnoži meri se celice obarvanje rezultat (0-4; 0 = ni, 1 = 1-10%, 2 = 11-50%, 3 = 51-75%, 4 = > 75%) z intenzivnostjo rezultatom (0-3; 0 = ni, 1 = šibak, 2 = zmerna, 3 = močno), s H-rezultatom nižji od 3 imenovan c-Met nizka. Druga študija [28] se uporablja enako intenzivnost rezultat, ampak drugačen obseg ocena (0-3; 0 = ni, 1 = < 35%, 2 = 35-75%, 3 = > 75%), s H-točk več od 4 imenovan c-Met visoka. V petih študijah, je bila preučena odstotek celic barvanjem sam, z vzorci ≥ 5% [4,7], > 10% [25], ali > 30% [23,27] imenuje c-Met visoka. V preostalih dveh študijah, obarvanje intenzivnost stopnjo nižja od 2 [30] ali 3 [24] zastopana nizek nivo c-Met izražanja.

V petih študij, ki so dodeljene c-Met izraz na ravni genov, je visok status c-Met opredeljena kot kopija c-Met 7-krat [30], 5-krat [20], 4-krat [19, 22] ali dvakrat [29] več od tega notranjega referenco. Nadaljnja študija [26] opravlja Southern blot imenovala visokega statusa c-Met kot dvakrat višja kot v običajnem sluznice. Preostali študija [31] uporabljajo slika analizator programsko opremo za vrednotenje vzorcev.

Stopnja stanju visoke c-Met v razponu od 8% do 82% (mediana, 36%). Opaženo mediana Delež visoko c-Met izražanja je bila 59% (razpon 26-82%), in 16% (območje 8-29%) v tem zaporedju v študijah z uporabo IHC in druge metode. Dve študiji ni predložil deleža visoko stopnjo c-met.

3. Glavni rezultati celokupnega preživetja

Rezultati meta-analize povezanosti med stopnjo c-Met in celokupno preživetje so na voljo na sliki 2. 16 podatkovni nizi so bili na voljo za združevanje OS, 8 s neprilagojena [7,25 -27,29-31] in 8 s prilagojenimi podatkovnih točk [4,19-24,28]. Meta-analiza ocen kaže na bistveno slabši OS pri bolnikih z visokim c-Met izražanja (povprečni HR = 2.112, 95% IZ: 1,622-2,748). Vendar pa je heterogenost velika (p = 0,007, I 2 = 52,4%), kar kaže na široko napoved intervale za prognostično učinka v posamezni kliničnem okolju. Ni bilo dokazov o malih učinkov študijskih uporabljajo ocene zgoraj opisane (Egger je test: p = 0,168).

Rezultat c-Met analize metoda ugotovitve podskupin je na voljo na sliki 3. Bolniki z visokim c-Met stopnje izraženosti imeli bistveno slabše OS na obeh ravneh gen metoda podskupine in metoda ravni beljakovin podskupine (HR = 2,661; 95% interval zaupanja 1,858-3,809 in HR = 1,661; 95% interval zaupanja 1,171-2,357, v tem zaporedju). Ni bilo statistično značilnost med obema podskupin (p = 0,086).

V analizi podskupin stratifikacije bolnikov glede na narodnost, je bila pomembna povezava med visoko c-Met izražanja in slabo OS v obeh azijskih in zahodnih bolnikih (HR = 2,032; 95% interval zaupanja 1,433-2,882 in HR = 2,294, 95% interval zaupanja 1,446-3,640, v tem zaporedju). Rezultat je na voljo na sliki 4. Statistično značilnost ugotovljeno med dve podskupini (p = 0,696).

Meta regresijska analiza je bila opravljena za testiranje razmerje med VP in fazi bolezni bolnikov v 9 študije [4,19,22-24,26,28,29,31], med katerimi "faza" standed za stopnjo IV [19,22-24,26,29,31] ali faze III in odrsko IV [4 28]. Celotna lnHR imela nobene povezave z ln (odstotek višji stopnji) (p = 0,853, slika 5).

Pogovor

Ta sistematični pregled je temeljil na 15 publikacij, ki zajema obdobje od leta 1998 do maja 2012 in obsega skupno 2210 bolnikov z rakom želodca. Rezultati te meta-analize kažejo na napovedni pomen c-Met nivo ekspresije pri bolnikih GC v azijskih in zahodnih državah. V celotni meta-analize povezanosti med stopnjo c-Met in celokupno preživetje, rezultati pokazala statistično značilno podaljšal celokupno preživetje pri bolnikih z nizko c-Met izražanja v primerjavi z bolniki z visokim c-Met izražanja.

Analiza podskupin je pokazala, da je moč odnosa med stopnjo c-Met in celokupno preživetje identični temelji na metodi uporabi za ugotavljanje stanja c-Met. Obe metodi na ravni genov podskupin in način na ravni proteina podskupin je pokazala statistično pomembno povezavo med statusom c-Met in celokupno preživetje. Z drugimi besedami, metodologija uporabimo za oceno stanja c-Met ne vpliva na napovedni lastnost. Vendar pa je bila statistično značilno heterogenost razvidno iz obeh podskupin. Razlaga za te dokaj velike razlike, je verjetno, da bo več dejavnikov, kot so različne populacije študiral, vendar so najbolj pomembni vidiki so verjetno uporaba različnih protiteles za IHC in oskrbniška genov za RT-qPCR in uporaba različnih meril za stratifikacijo c-Met stanje. V študiji faze II, izvedene v zadnjih letih, ki je ocenila učinek HGF protitelesa in MET, procesi biomarkerjev pri bolnikih z napredovalim GC [15], merila točkovanja s Kelly et al razvite. prepoznavanje visoko c-Met izraz kot odstotek celic staining≥50%, kot tudi barvanja intenzivnosti grade≥1 za obarvanih diapozitivov, in skupno število MET genske kopije > 15 za ribe. Če se ta nova merila široko sprejeta prav tako kot merila Her2 točkovanja, ki ga Hofmann et al razvitih. [32] za toga sojenja, je razlika med študijami bo treba zmanjšati.

V analizi podskupin se je pokazala tudi, da sta bili obe azijske in zahodne bolniki zatočišča visok nivo c-Met značilno povezana s slabšim preživetjem, ki se razlikujejo niso na podlagi narodnosti. Medtem ko so poročali o razlike v rezultatih med azijskimi in zahodne populacije z rakom želodca [33,34], naši rezultati na c-met bolj pogosto uporablja napovedni marker.

faza bolezni je eden od najpomembnejših dejavnikov, ki vpliv OS. V študijah 15 ocenjenih v naši meta-analizi 11 vključenih bolnikov v stadiju I-IV. Vendar nobena od teh študij ločen svojim pacientom v podskupine. S tem v mislih, smo uporabili Metaregresijska za ugotavljanje, ali bi se napovedni last c-Met vplivala na spremembo odstotek bolnikov v poznejši fazi med študijem. Rezultati so pokazali, da je celotna HR nobene povezave z odstotkom bolnikov pozni fazi 9 študij, kar je pomenilo, da napovedni učinek c-Met je bil neodvisen fazi bolezni. Ta rezultat še dodatno spodbuja napovedni vrednosti c-Met raka želodca.

Drug pomemben dejavnik za OS je klinično zdravljenje, ki vključuje kirurški poseg, pooperativno kemoterapijo ali radioterapijo in paliativno zdravljenje po recidivno ali napredovanju bolezni. V naši meta-analizi je bil združeni HR petih študij, v katerih so bolniki postoperativno zdravljenje 1,556 pri 95% CI 1,152-2,102 (Slika S1), enako kot HR in 95% interval zaupanja ene študije, v kateri nisi bolniki ne dobijo nobenega pooperativno zdravljenje. Zaradi variacije za zdravljenje in pomanjkanja študij ocenil, da je težko reči, ali je napovedni učinek c-Met povezana s klinično zdravljenje ali ne, na osnovi razpoložljivih študij. Nadaljnje raziskave so še vedno upravičeno, da bi bolje pojasniti to združenje.

Kolikor nam je znano, je to prvi meta-analiza, ki jasno kaže, visok status c-Met predstavljajo negativno napovedno biomarker za skupno preživetje pri bolnikih GC. Bolniki s tumorji, ki premorejo veliko c-Met izraz je bolj verjetno, da imajo slabše OS, in to napovedni učinek je bil neodvisen fazi bolezni. Vendar pa so velike študije z uporabo standardiziranih nepristranske metode, še vedno potrebno pred testiranjem c-Met more premakniti v smeri rutinsko klinično uporabo kot prognostičnega orodje.

S kolektivno, splošne ugotovitve te študije so podpirajo hipotezo, da je povezan c-Met nivo izražanja s celokupno preživetje pri bolnikih GC. Nadaljnje študije naj bi poskušali blokirati HGF /c-Met poti tako, da se podaljša celokupno preživetje bolnikov GC in prognozo bolnikov z vzrejo visoko c-Met izraz bi se spremenilo z več kliničnih preskušanj ocenjevanje usmerjene agentov proti HGF ali c -MET pri bolnikih GC.

Podpora Informacije
Tabela S1.
Klinična obravnava študij poročanja c-Met izražanja in rezultate pri bolnikih z rakom želodca.
doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s001
(DOC)
sliki S1.
Forest plot kaže meta-analizo ocen razmerje tveganja za OS v postoperativne in ne pooperativne podskupino zdravljenja.
doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s002
(IOD)
Kontrolni S1.
poglavje, ki vsebuje vsak element v PRISMA preverite.
doi: 10,1371 /journal.pone.0079137.s003
(DOC)

Other Languages