Stomach Health > elodec Zdravje >  > Gastric Cancer > želodčni rak

Plos ONE: Zmanjšano galektin-9 in večja Tim-3 izražanja sta povezani s slabo prognozo želodčnega raka

Povzetek

Uvod

galektin-9 (Gal-9) napeljuje adhezijo in agregacijo določenih tipov celic in inhibira metastaze tumorskih celic. T-celic imunoglobulin-in mucin molekula, ki vsebuje domensko-3-3 (TIM-3) igra ključno vlogo pri imunskem uredbe. Namen te študije je raziskati Gal-9 in TIM-3 spremembe pri raku želodca in njihove napovedne vrednosti.

Metode

Gal-9 in Tim-3 izraz je bil ovrednoten z tkiva mikromrež metoda imunohistokemija v 305 želodčnih raka, od katerih jih je 84 seznanjenih sosednje običajne vzorce. Celične linije SGC-7901, BGC-823, MGC-803, MKN45 in smo obarvali tudi GES-1. Korelacije so bili analizirani med izražanjem Gal-9 in Tim-3 beljakovin in tumor parametre ali klinične izide.

Rezultati

Gal-9 in Tim-3 obarvajo pozitiven na tumorskih celicah v 86,2% (263/305) in 60,0% (183/305) bolnikov z rakom želodca oz. Gal-9 izraz je bil rak bistveno višja kot pri normalni sluznici ( P
< 0,001). Zmanjšana Gal-9 izraz je bila povezana z limfno-žilne invazije, bezgavk metastaze, oddaljenih metastaz in slabše TNM uprizoritev ( P
= 0,034, P
= 0,009, P
= 0.002 in P
= 0,043, v tem zaporedju). V nasprotju s tem pa je bil Tim-3 izraz z rakom precej nižja kot v kontrolni sluznice ( P
< 0,001). Bolniki z limfno-žilne invazije imeli višje nivoje izražanja Tim-3 ( P
< 0,001). Poleg tega, multivariatna analiza kaže, da so bili tako visoki Gal-9 izraz in nizko Tim-3 izraz značilno povezana z dolgim ​​skupnega preživetja ( P
= 0.002, P
= 0,010, v tem zaporedju); kombinacija Gal-9 in Tim-3 izražanja je neodvisen napovedni napovednik za bolnike z rakom želodca (RR: 0,43; 95% IZ: 0,20-0,93). H. pylori
stanje okužbe ni bila povezana z Gal-9 in Tim-3 izražanja ( P
= 0,102, P
= 0,565).

Zaključek

Rezultati kažejo, da je lahko izraz Gal-9 in Tim-3 v tumorskih celicah potencial, neodvisen napovedni dejavnik pri bolnikih z rakom želodca. Gal-9 in TIM-3 lahko igrajo pomembno vlogo v želodčni karcinogenosti

Navedba. Jiang J, Jin M-S, Kong F, Cao D, Ma H-X, Jia Z, et al. (2013) zmanjšana galektin-9 in večja Tim-3 Expression so povezane s slabo prognozo želodčnega raka. PLoS ONE 8 (12): e81799. doi: 10,1371 /journal.pone.0081799

Urednik: Pierre Busson, Inštitut za kancerologiju Gustave Roussy, Francija

Prejeto: 6. januar 2013; Sprejeto: 26. okt 2013; Objavljeno: 10. december 2013

Copyright: © 2013 Jiang et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. Ta študija je podprt s strani National Natural Science Foundation Kitajske (81072369 in 81273065). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

rak želodca ostaja četrta najpogosteje diagnosticiran rak in je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka povezanih svetu [1]. Galectins so skupina proteinov, ki vežejo beta-galactosides skozi evolucijsko ohranjenih zaporedij elementov področju prepoznavanja ogljikovih hidratov (CRD) [2], [3]. Družina galektin prispeva k neoplastične transformacije, preživetje tumorskih celic, tkiv invazije in metastazami več vrst raka, vključno z rakom želodca [4]. Prejšnje študije so pokazale, da je bila stopnja izraz galektin-3 bistveno višja v želodčnih karcinomov primerjavi s sosednjo normalnega tkiva. Galektin-3 in galektin-4 lahko koristne označevalcev tumorske za želodčnih raka glede napredovanja tumorja in potencialnosti bezgavk metastaz, zlasti v nekaterih histološke vrste raka želodca [5], [6]. Galektin-9 (Gal-9) je nov član družine galektin proteinov [7]. V zadnjih letih je pomembno vlogo izkazalo za Gal-9 v zdravju in bolezni [8]. V normalni fiziologiji Gal-9 Zdi se, da imajo osrednjo modulatorja T-celične imunosti z indukcijo apoptoze v posebnih podpopulacije T-celic. Ker so ti T-celične populacije povezan z avtoimunosti, vnetne bolezni in zavračanja presadka, je Domnevni da lahko uporaba eksogenega Gal-9 omejujejo patogene aktivnost T-celic [9], [10]. Poleg tega je Gal-9 lokaliziran v citoplazmi in na celični površini celic in zdi se, da se sprosti iz tumorskih celic [11]. V solidnih tumorjev, ki so na voljo študije kažejo, da je Gal-9 funkcijo tumor, dušenje, z izgubo Gal-9, ki je tesno povezana z večjo metastaz in visoko ponovitve [12] [13] [14] [15]. Kadowaki et al tudi pokazala, da lahko Gal-9 signalizacijo podaljša preživetje, tako da spodbujajo makrofage diferencirajo v plazmocitnih dendritične celice, kot makrofagov v model miške pljučnega raka [16]. Ti datas predstavil, da je lahko Gal-9 a mogoče napovedni dejavnik z anti-metastatskega potenciala. Vendar pa izraz Gal-9 še ni bilo raziskano pri raku želodca.

T-celic immunoglobulin- in mucin molekulo, ki vsebuje domensko-3-3 (Tim-3) je T pomočnik tipa 1 (Th1) -specifične površinske molekule celic, ki se zdi, da urediti Th1 odzive in indukcijo periferne tolerance [17], [18]. Pred kratkim je bila zmotna Tim-3 izraz poročali v celice melanoma, ki prispeva k nizki oprijema sposobnosti v tumorskih celicah in spodbujanje preživetje tumorja [19]. Zhuang et al kaže tudi na pomembno vlogo Tim-3 izražanja v tumorskih celicah kot neodvisni prognostični dejavnik pri bolnikih z nedrobnoceličnim celic pljučnega raka [20]. Zhu C et al je pokazala, da je Gal-9 Tim-3 ligand, in predlagal, da se je Tim-3-Gal-9 pot lahko razvila, da se zagotovi učinkovito prekinitev efektor Th1 celic [21]. Da bi raziskali odnos med Tim-3-Gal-9 poti in napredovanje raka želodca, je Gal-9 in Tim-3 izraz beljakovina raziskovali pri 305 bolnikih z rakom želodca, od katerih jih je 84 primerov seznanjenih sosednje običajne vzorce tkiva. Združenja izražanje proteinov z bolnikov kliničnih značilnosti in prognozo so raziskovali tudi v tej študiji.

Metode

študijskih populacijah

Tristo in pet bolnikov, vključno z 231 moških in 74 žensk z rakom želodca, ki je prestal operacijo, med avgustom 2000 in decembrom 2010, na prvi bolnišnici Jilin University so bili vključeni v to študijo. Bolniki niso prejeli nobenega zdravljenja pred operacijo. Diagnozo raka želodca je bila narejena na podlagi morfoloških in Imunohistokemične ugotovitev z dvema neodvisnima patologov (MSJ in YPW) ocenjenih. Želodčni rak smo odstranili s kirurškim izrezu; sosednji normalne želodca epitelijskih Vzorci so bili odvzeti tudi od 84 bolnikov, za primerjavo. starost bolnikov v razponu od 32 do 87 let, s srednjo starostjo 64 let. Pisna privolitev je bila pridobljena iz vseh bolnikov in protokol študija je odobril odbor za etiko prve bolnišnice Jilin University.

celične kulture

linije človekovih želodčni rak celic SGC-7901 so BGC823, MGC803, MKN45 pridobljenih iz oddelka za želodčne in debelem kirurgijo, prve bolnišnici Jilin University. Imortalizirana človeške želodčne sluznice celične linije GES-1, ki ga v bolnišnico za boj proti raku Univerze v Pekingu. Celice smo kultivirali v RPMI-1640 medij vsebuje 10% toplotno deaktiviranega fetalni goveji serum (FBS) in 100 ng /ml vsakega od penicilin in streptomicin v inkubatorju (50 ml /l CO2) pri 37 ° C. Medium na celicah je bil spremenjen na 2-3 dni. Celice v logaritemski fazi rasti so bili zbrani za nadaljnje poskuse.

Imunohistokemija

Na kratko, oddelki (4 m širine), od microarry tkiva (TMA) bloki so deparaffinized in dehidrirani, toplotno povzroča iskanje epitope je bila izvedena s potapljanjem strani v 10 mmol citratnega pufra (pH 6,0) in vre buffer za 10 mi v lonec. Po blokado s 3% H 2O 2, so bili vsi oddelki inkubirali čez noč pri 4 ° C z anti človeško galektin-9 poliklonskega protitelesa (1:250 razredčeni, ab69630, Abcam, UK) in proti človeški Tim-3 poliklonsko protitelo (8 ug /ml, AF2365, R &D Systems, Minneapolis, ZDA), 3,3-Diaminobenzidine (DAB) je bila uporabljena kot kromogena, in odseki smo jih nasprotno s hematoksilinom. Za negativne kontrole, so tumor drsi zdravljenih z izotipov IgG iz zajec (normalnega kunčjega IgG, sc-2027, Santacruz, ZDA) in koze (normalno kozje IgG, sc-2342, Santacruz, ZDA), z zamenjavo primarnega protitelesa, vsi negativni nadzor je pokazala zanemarljiv ozadja madež. Celične linije (SGC-7901, BGC-823, MGC-803, MKN45 in GES-1) so bili rutinsko kultivirani, so bile v želodcu pelete rakava celica vgrajeni v parafin in obdelani v tkiva diapozitive. celične linije raka želodca smo obarvali z isto metodo.

Obarvane diapozitivi so bili ocenjeni z dvema neodvisnima patologov (MSJ in YPW), ki so slepo kliničnih podatkov in rezultatov, The splošno sprejeto semi-kvantitativna analiza (HSCORE sistem) smo uporabili za oceno obarvanje intenzivnost in odstotek celic, obarvanih z določenim obsegom intenzivnosti. HSCORE je bila izračunana po naslednji enačbi: HSCORE = ΣPi (i) (i = 0,1,2,3, Pi = 0~100%). i pomeni intenzivnost obarvanja, tj ne obarvanje = 0, šibka obarvanje = 1, zmerna obarvanje = 2 in močno obarvanje = 3. Pi predstavlja odstotke obarvanih celic z intenzivnostjo variirajo od 0 do 100. Zato HSCORE sega od 0 do 300, HSCORE > 0, se šteje kot pozitiven barvanjem in HSCORE = 0 šteje za popolno negativno obarvanje. V neskladnih rezultatov barvanja intenzivnosti iz dveh patologi so razrešili pregleda primerov skupaj in se dogovorijo o točk, in neskladnih rezultatov odstotkov obarvanih celic je bilo rešeno z izračunom sredstva rezultatih.

Western blot

Da bi potrdili pravilnost pol-količinsko z imunskim-histologijo, so Western blot upravlja v želodčnih rakavih celičnih linij. Celice smo lizirali s hladnim liznega pufra in centrifugiramo pri 12000 g 10 minut, pufra zmešamo z celičnih lizatov in kuhamo 5 minut pri 95 ° C. 10 mikrogramov celotni protein smo naložili na 10% SDS poliakrilamidnem gelu nezvezne za elektroforezo in nato prenesemo na poliviniliden fluorida membran. Membrane so blokirani v 5% goveji serumski albumin in inkubirali s primarnimi protitelesi (anti Gal-9 in anti Tim-3) preko noči pri 4 ° C v Tris pufrom z 0,1% Tween20. Po izpiranju smo membrane inkubirali v hrenovo peroksidazo konjugiranih protiteles 1 uro pri sobni temperaturi. Membrane smo nato inkubirali in western-blot slike so bile posnete in analizirali. β-aktina je bila uporabljena kot notranji nadzor in vsa Denzitometrična vrednosti smo normalizirali glede na relativno P-aktina vrednosti.

Določanje H.pylor
i okužba

Med 305 primerov raka želodca, je bilo vzorce krvi od 104 bolnikov, pri pregledu H.pylor
i okužbe pred operacijo. 4 ml postenja krvnih vzorcih smo pustili pri sobni temperaturi 30 minut in potem centrifugirali. Serum je bil pripravljen in shranjen pri -80 ° C. Serum imunoglobulinov (Ig) G protitelesa proti H. pylori
so bile ugotovljene s H.pylor
i-IgG encimsko-imunskim testom (ELISA) komplet (BIOHIT, Helsink, Finska). Titri protiteles so bila opredeljena z optične gostote (OD) vrednoti po protokolu proizvajalca in titer večji kot bi bila odrezana vrednost 30EIU šteje kot pozitiven za H. pylori
okužbe . Vzorci za nadzor kakovosti kit pokazala koeficient variacije 4,5% za H
. pylori
pregled okužbe.

Statistika analiza

HSCORE iz Gal- 9 in Tim-3 izraz so predstavljeni kot mediana (interkvartilnimi). V Wilcoxonov ujema parov testne podpisan-rank in testne Mann-Whitney U ali testne Kruskal-Wallis H so bili uporabljeni pri primerjavi seznanjenih skupine in dve neodvisni skupini oz. Metoda Kaplan-Meier je bila uporabljena za oceno splošne stopnje preživetja in razlike preživetje smo analizirali s testom log-rang. Cox sorazmernih tveganj model je bil uporabljen za izračun relativnega tveganja (RRS) in ustrezne intervale zaupanja 95% (95% KI), po prilagoditvi glede na starost (spremenljivke lestvice), spol (nominalno spremenljivo), limfni-žilne invazije (nominalno spremenljivo) in TNM uprizoritev (spremenljivka lestvica). Vsi statistični testi so bili dva repa in P
-values ​​manj kot 0,05 naj bi bile statistično značilne. Vse analize so bile opravljene s pomočjo programskega paketa SPSS 18.0 (SPSS Inc. ZDA).

Rezultati

Izražanje Gal-9 in Tim-3 raka želodca in želodca raka celičnih linijah

Imunohistokemijsko analiza je pokazala, da je Gal-9 in Tim-3 obarvajo pozitiven na tumorskih celicah v 86,2% (263/305), 60,0% (183/305) bolnikov z rakom želodca oz. Večine rakavih celic v tkivu želodčnega raka pokazali močno citoplazemsko Gal-9 imunskim barvanjem, toda majhno število želodčnih rakavih celic pokazala negativno imunskim barvanjem za Gal-9 (sl. 1A, 1B, 1C). Želodčne tumorske celice jasno pokazala citoplazemske in jedrske pozitivnost za Tim-3 imunskim barvanjem (Slika. 1D, 1E, 1F, 1G).

Med 84. parnih vzorcih, je Gal-9 pozitivno obarvanje najdemo v 68/84 ( 81,0%), rak želodca in v bazalnih celicah 51/84 (60,7%) normalno sluznico, v tem zaporedju ( P
= 0,004). Nasprotno pa je bil Tim-3 pozitivno obarvanje pokazala, 55/84 (65,5%) v raka želodca in 72/84 (82,7%), v normalni sluznici, v tem zaporedju ( P
= 0,002). Poleg tega, celične linije SGC-7901, BGC-823and MGC-803 in GES-1 so pokazale šibke citoplazemske Gal-9 imunskim barvanjem (slika. 1H), vendar MKN45 pokazala negativno imunskim barvanjem za Gal-9 (slika. 1i). Štiri želodca rakave celične linije je tudi pokazala močno citoplazme in jedrsko pozitivnost za Tim-3 barvanjem (slika. 1J). Vendar pa GES-1 celice pokazala negativno obarvanje za Tim-3 (Figure.1K).

Zaznavanje Gal-9 in aktiviranje Tim-3 je bila potrjena iz istih celic z metodo Western blot, ki je prikazana v Slika 2.

Gal-9 izraz v rakavih sprememb je bil precej višji od tistih v normalni sluznici (mediana HSCORE: 140 vs 20; P
< 0,001 Slika 3A.). Tim-3 HSCORE v rakavih sprememb je bil znatno nižji od tistih v normalni sluznici (mediana HSCORE: 40 vs 170; P
< 0,001 slika 3B).

Gal-9 in Tim-. 3 izraz ravni in H.pylor
i okužba

od 104 želodčnih bolnikih z rakom, testiranih na H.pylor
i protitelesa, skupna pozitivna stopnja H. pylor
i okužba je bila 65,4%. Pri analizi starost podskupin je bil H.pylor
stopnja okužbe i višja v 45-65 let skupini, v primerjavi s starimi, mlajših od 45 let, skupin ali starejši od 65 let stare skupine. Rezultati so pokazali nobene korelacije med H.pylor
i okužbe in Gal-9 in Tim-3 izražanja ( P
= 0,102, P
= 0.565). (Slika 3C, 3D).

Korelacija Gal-9 in Tim-3 izražanja z clinicopathologic parametri

Kot je prikazano v tabeli 1, je HSCORE Tim-3 bistveno višja pri bolnikih moškega spola kot bolnice ( P
= 0,010). Ravni Tim-3 izrazom so v pozitivni korelaciji s starostjo ( P
= 0,004), vendar so bile ravni Gal-9 izraz negativni korelaciji s starostjo ( P
= 0,049). So bile razlike v stopnjah izražanja Gal-9 in Tim-3 med podskupinami venske infiltracijo, pri bolnikih z vensko infiltracijo, je bila mediana HSCORE za Gal-9 znatno nižji ( P
= 0,034) in Tim- 3 je bil pomembno višji ( P
< 0,001). Po stopnjah TNM, višja HSCORE opazili pri bolnikih fazi I tumorji primerjati z drugimi fazah ( P
= 0,043). Na precej višji HSCORE za Gal-9 je bilo pri bolnikih brez bezgavkah metastaze ( P
= 0,009), in pri bolnikih brez oddaljenih metastaz ( P
= 0,022). Analizirali smo tudi Gal-9 in Tim-3 izražanje po diferenciacije tumorja (visoko, srednje in nizko) in globina invazije (T1-T4), ni bilo ugotovljenih bistvenih razlik. Klinične značilnosti predmetov so povzete v tabeli 1 v podrobnostih.

Visoka Gal-9 izraz in negativne Tim-3 izraz so statistično pomembno povezane z dolgim ​​celokupno preživetje

Nadaljnje informacije so na voljo za vsi 305 bolniki, ki zajema roke, ki trajajo od 3 do 135 mesecev (mediana 40 mesecev). Noben bolnik umrl zaradi pooperativne zaplete v 30 dneh po začetku študijskega obdobja, in 120 (39,3%) bolnikov je umrlo med spremljanjem. Kaplan-Meier krivulji preživetja so bile narisane po HSCORE (negative, HSCORE≤100, HSCORE≤200 in HSCORE > 200). Splošna stopnja preživetja je bila bistveno višja v Gal-9 HSCORE > 200 skupina kot druge skupine (test log-rank, P
= 0,011). Ker so bili krivulji preživetja negativnega skupine, skupine HSCORE≤100 in skupine HSCORE≤200 podobno, jih kombinira za nadaljnjo analizo in Kaplan-Meier krivulje preživetja so bili prikazani v Figure.4A ( P
= 0,002). Bolniki z Tim-3-negativnimi tumorji so imeli več skupnega preživetja. Enake rezultate smo dobili, ko so bili vsi pozitivni bolniki izraz kombinirani (Figure.4B, Log-rank test, P
= 0,01). Kaplan-Meier krivulji preživetja so narisane tudi po Gal-9 in Tim-3 sodelovanju izražanja, splošno stopnjo preživetja bolnikov, ki so bili Gal-9 HSCORE > 200 in Tim-3 Negativni je bila bistveno višja, in bolniki, ki so bili Gal -9 HSCORE≤200 in Tim-3 pozitivno je bistveno nižji (Figure.4C, Log-rank test, P
< 0,001).

Kombinacija Gal-9 in Tim-3 izraz je bil neodvisen napovedni dvojno podajo

V tabeli 2 je pokazala multivariatna analiza dejavnikov, povezanih z prognozo bolnikov. Univariatne Analiza je pokazala, da so bili naslednji dejavniki močno povezani s pooperativno preživetje: fazi TNM, vensko infiltracijo in kombinacije Gal-9 in Tim-3 izražanja ( P
< 0,001, P
= 0,001, P
< 0,001 zaporedju). Po prilagojena glede na starost in spol, multivariatna regresijska analiza je pokazala, da so bile Gal-9 in Tim-3-ekspresija in TNM oder neodvisni napovedni dejavniki, vendar limfnih-žilne invazije ni bil neodvisen napovedni dejavnik.

Pogovor

v tej študiji, višje izrazi Gal-9 so bile ugotovljene pri bolnikih brez limfnega-žilne invazije, bezgavkah metastaze in oddaljenosti metastaz. Poleg tega je višje izrazi Gal-9 tesno povezana z boljšim preživetjem. Te ugotovitve so skladne s predhodnim poročilom pri raku dojke, karcinomom jetrnih celic, karcinom materničnega vratu in malignega melanoma [12] [13] [14] [15] [22]. Gal-9 izraz v želodčnih lezij raka je bila bistveno višja kot v parnih sosednjih normalnih želodca epitelijskih celic, ta rezultat nas je pripeljala do hipotezo, da Gal-9 kažejo anti-tumor aktivnost-tumorskih ob tkiv s incresed kopičenjem tumorske celice [23] . Vendar pa ta ugotovitev se razlikuje od stališč Liang je. Ugotovili so, da je bil Gal-9 izraz v rakavih tkivih 38 invazivnih bolnikov materničnega vratu ploščatocelični karcinom (SCC) bistveno nižji kot v normalnem materničnega vratu skvamoznega epitelija od 23 zdravih kontrol. Toda Gal-9 izrazi v dobro diferenciranega SCC bile statistično značilne višje v primerjavi s tistimi iz visoko kvalitetnega ploščatocelični intrapiehelial poškodb [14]. Na žalost, niso primerjali izražanje Gal-9 v rakavih tkivih seznanjenih sosednjih normalnih tkivih. Neskladje iz različnih študij, je lahko posledica posameznih različic imunskega stanja, povzroča vnetja in tkiv specifičnosti Gal-9 izražanja. Poleg tega razne bolezni so občutljive za apoptotske odstranjevanje s rekombinantnega Gal-9. V skladu s to ugotovitev, ki kažejo, da lahko gal-9 privlačen kandidat za zdravljenje raka. Zdravljenje z rekombinantnim Gal-9, lahko prepreči metastaze raka [16], [24], [25].

Tim-3 je molekula ploskev, ki lahko specifično prepoznajo Th1 celice Th2 celic v obeh miših ljudi [26]. Ugotovljeno je bilo tudi citotoksičnih celic CD8 + T, Th17, Treg, monocite, dendritske celice, mastociti, naravna killer (NK) celic, melanoma, SCC in pljučni rakave celice [19], [20], [27], [ ,,,0],28], [29], [30]. Tukaj, prvič smo dokazali Tim-3 ekspresijo v želodcu rakavih celic in celičnih linij. Poleg tega smo ugotovili pomembno povezanost med Tim-3 izražanja v rakavih celicah in kliničnih-patološki parametrov limfnega-žilne invazije. Poleg tega smo ugotovili, da je bila stopnja preživetja bolnikov s pozitivnim Tim-3 izražanja tumorjev bistveno nižje od tistih, ki imajo negativno Tim-3 izražanja. Univariatne in multivariatne analize pokazale tudi, da

Tim-3 je Tim-3 čezmernim v tumorskih celicah, povezanih s slabo prognozo raka želodca. Močan immunoinhibitory molekula sodeluje pri imunske tolerance in avtoimunske odzive. Mehanizmi za urejanje Tim-3 izraza v tumorskih celicah, še niso v celoti razumeli. Wiener et al poročali, da TGF-β1 povišano Tim-3 izražanje, kar je povzročilo lokalno imunosupresijo [19]. Medtem so visoko tumor ravni TGF-β1 bistveno povezana z zmanjšanim preživetjem bolnikov želodca z rakom. Prejšnje študije so ugotovili Tim-3 kot negativni regulator T helper 1 se pojavljajo pri odgovorih [26]. V zadnjem času pa nove raziskave kažejo, da je Tim-3 lahko tudi spodbujanje pro-vnetni odziv, kar kaže, da je Tim-3 [31] dvojno vlogo imunosti, [32]. Tako lahko stopnje izraženosti Tim-3 v rakave celice povezujejo z citokinov, ki proizvajajo v procesu želodca rakotvornost. Poleg tega so ugotovili nedavne študije, ki je bil Tim-3 prekomerno povezana s krajšim celokupno preživetje epitelnih raka, vključno z rakom na pljučih in raka materničnega vratu [20], [30], naše ugotovitve so skladne s temi poročili. Še pomembneje od vseh teh ugotovitev, Cao et al potrdila, da dol ureja izraz Tim-3 v HeLa celicah bistveno zavrla tako migracije in invazijo celic HeLa [30]. Ti rezultati kažejo, da Tim-3 ne le zatreti protitumorsko imunost, temveč tudi neposredno pospeši razvoj raka.

Identifikacija Gal-9, kot ligand za Tim-3 je zdaj trdno vzpostavljena Tim-3-Gal -9 pot kot pomemben regulator Th1 imunitete, kar ima za posledico apoptozo Th1 celic [21], [33]. V tej študiji smo ugotovili, da sta bila višja Gal-9 izraz in negativne Tim-3 izraz značilno povezana z boljšim skupnega preživetja ( P
= 0.002, P
= 0,010, v tem zaporedju); kombinacija Gal-9 in Tim-3 izražanja je neodvisen napovedni dvojno podajo z rakom želodca. Ti rezultati kažejo, da lahko Tim-3-Gal-9 pot igrajo pomembno vlogo v želodcu rakotvornost.

Poleg tega H. pylori
skupina 1 rakotvorna, ki temelji na Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO) in Mednarodna agencija za raziskave raka (IARC) [34]. Je bilo splošno sprejeto, da je rak želodca večstopenjski postopek, ki vključuje serijo dogodkov, kot so atrofičnega gastritisa, intestinalno metaplazijo, displazije in karcinom. Prejšnja poročila so ugotovili, da ima interakcija Tim-3-Gal-9 lahko znaten vpliv na vnetne [26] [35] [36] [37]. tudi preučili bomo, ali H. pylori
okužba lahko vpliva raven izražanja Gal-9 in Tim-3. Vendar pa je v sedanji raziskavi, ravni Gal-9 in Tim-3 izrazom niso bile statistično razlikuje med H. pylori
(+) skupino in H. pylori
(-) skupine v raka želodca ( P
= 0,101, P
= 0,565). Nadaljnje preiskave z additionalsamples so potrebne za določitev vloge Gal-9 in Tim-3, H. pylori
-infection.

Skratka, ta študija je pokazala, da izraz Gal-9 Tim-3 z rakom želodca. Pomembno je, da multivariatne analize pokazale pomembno vlogo Gal-9 in Tim-3 kot neodvisni prognostični dejavnik pri bolnikih z rakom želodca. Tako bi bilo mogoče status Gal-9 in Tim-3 se določi na klinični pregled in se lahko vrednost zdravljenja v prihodnosti [38], [39].

Priznanja

Avtorji bi rad bi se zahvalil dr Jennifer S. Davis, gospod Chang-Song Guo in gospe Ying Song za njihovo tehnično podporo.

Other Languages