Stomach Health > elodec Zdravje >  > Q and A > želodec vprašanje

Zaviralci GSK-3 obetajo pri zdravljenju okužb s koronavirusom

Raziskovalci v Združenih državah so predlagali nov pristop k zdravljenju okužbe s koronavirusi, kot je hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2)-povzročitelj koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19).

Študija je pokazala, da je zaviranje fosforilacije ključnega strukturnega proteina, izraženega na koronavirusih, oslabilo okužbo s SARS-CoV-2 v človeških epitelijskih celicah pljuč.

Ekipa je uporabila zaviralce proteina glikogen sintaze kinaze 3 gostiteljske celice (GSK-3), da bi blokirala fosforilacijo proteina SARS-CoV-2 nukleokapsida, ki je bistven za razmnoževanje koronavirusa.

Raziskovalci so tudi pokazali, da je litijev inhibitor GSK-3 povezan z znatno zmanjšanim tveganjem za COVID-19

"Ciljanje na GSK-3 lahko zato zagotovi protivirusno zdravljenje za COVID-19 in za okužbe s koronavirusom, ki se lahko pojavijo v prihodnosti, «Pravi Peter Klein z univerze v Pennsylvaniji in sodelavci.

Prednatisnjena različica raziskovalnega prispevka je na voljo na spletnem mestu medRxiv * strežnik, medtem ko je članek podvržen strokovnemu pregledu.

Študija:Ciljanje na koronavirusni nukleokapsidni protein z zaviranjem GSK-3 . Zasluge za sliko:Droneandy / Shutterstock

V prihodnosti se bodo verjetno pojavili izbruhi koronavirusa

Klein in sodelavci opozarjajo, da glede na velike izbruhe koronavirusa, ki so se zgodili v zadnjih dveh desetletjih, verjetno se bodo v prihodnosti pojavili dodatni izbruhi.

"Poleg razvoja učinkovitih cepiv, protivirusne strategije, ki ciljajo na ohranjene mehanizme pri razmnoževanju in prenosu koronavirusa, bodo morda potrebne za COVID-19 in potencialne prihodnje izbruhe koronavirusa, " pravijo.

Kaj je že znano o nukleokapsidnem proteinu?

Protein nukleokapsid (N) je bistven za razmnoževanje koronavirusa, prepisovanje in sestavljanje.

Vendar pa N protein, ki ga izraža virus SARS-CoV-1 (ki je povzročil izbruh SARS 2002-2004), zahteva fosforilacijo s strani gostiteljske celice GSK-3 na domeni arginin-serin (RS).

Poleg tega litijev inhibitor GSK-3, ki je že običajna terapija za bipolarno motnjo, poslabša razmnoževanje različnih koronavirusov, vključno s SARS-CoV-1, virus epidemije prašičje driske, in virus prenosljivega gastroenteritisa.

"Vmešavanje v ohranjeno odvisnost proteina N od gostiteljskega proteina GSK-3 je lahko učinkovit pristop za zdravljenje COVID-19 in potencialnih prihodnjih izbruhov koronavirusa, ”Piše Klein in ekipa.

Študije so že pokazale, da kljub beljakovini N virusa SARS-CoV-1, ki si deli le 20–30% istovetnost zaporedja z beljakovinami N mnogih drugih koronavirusov, vsi virusi imajo domeno RS, ki leži med N-terminalnimi in C-terminalnimi ohranjenimi domenami.

Domena RS proteina SARS-CoV-1 N vključuje ponavljajoče se motive (SXXXS), ki so pogosto povezani s fosforilacijo GSK-3.

Poleg tega ena študija je nedavno pokazala, da je protein SARS-CoV-2 N močno fosforiliran v domeni RS. Vendar pa doslej nobena študija ni preverila, ali GSK-3 fosforilira protein SARS-CoV-2 N ali litij deluje proti virusu SARS-CoV-2.

Kaj so naredili raziskovalci?

Zdaj, Klein in sodelavci so pokazali, da je domena RS proteina SARS-CoV-2 N 90% podobna domeni proteina SARS-CoV-1 N in da vsaka vsebuje dva niza treh motivov SXXXS.

Čeprav se zaporedja proteinov N drugih koronavirusov razlikujejo, ekipa je pokazala tudi, da še vedno ohranjajo motive SXXXS.

"Ko najdemo soglasna mesta GSK-3 v N proteinih različnih koronavirusov, Zaviralci GSK-3 so lahko tudi učinkovito protivirusno zdravljenje pri drugih okužbah s koronavirusom, vključno s tistimi, ki se lahko pojavijo v prihodnosti, «Pravijo raziskovalci.

Naslednji, Klein in sodelavci so testirali učinke različnih zaviralcev GSK-3 na protein SARS-CoV-2 N, izražen v celicah 293T zarodka pri človeških zarodkih.

Ugotovili so, da litijev klorid in več drugih majhnih molekul zaviralcev GSK-3, vključno s CHIR99021, AR-A014418, in Enzastaurin, vsa zavirana fosforilacija N, odločno podpira, da je GSK-3 bistven za fosforilacijo N proteinov.

Poleg tega ekipa je ugotovila, da je zaviralec GSK-3 CHIR99021 prav tako motil replikacijo SARS-CoV-2 v celični liniji Calu-3, pridobljeni iz človeškega pljučnega epitelija .

ddd

Zaviralec GSK-3 blokira replikacijo v celicah, okuženih s SARS-CoV2:A. Analiza odziva na odmerek celic Calu-3, zdravljenih z zaviralci GSK-3 CHIR99021 ali Enzastaurinom (UPenn). Celice so bile zdravljene z zdravilom v navedenih koncentracijah in nato cepljene s SARS-CoV-2. Celice smo fiksirali na 48 hpi in ocenili skupno število celic (zeleno) in odstotek virusne okužbe (modro), odkrito z imunofluorescenco za dsRNA. B. Celice Calu-3 so bile obdelane z nosilcem ali z navedenimi koncentracijami CHIR99021, brez okužbe s SARS-CoV-2, določeno pri 48 hpi, in Spike protein smo odkrili z imunofluorescenco (UCLA). Enzastaurin ni vplival na virusno okužbo v celicah Calu-3.

Testiranje, ali litij zmanjšuje tveganje za COVID-19

Ker se litij že pogosto uporablja za zdravljenje bipolarne motnje, raziskovalci so raziskali, ali imajo bolniki, ki jemljejo litij, manjše tveganje za razvoj COVID-19, v primerjavi s splošno populacijo.

Opravili so retrospektivno analizo podatkov treh glavnih zdravstvenih sistemov v ZDA.

Raziskovalci so vključili podatke za 121, 589 posameznikov iz zdravstvenega sistema Univerze v Pensilvaniji (UPHS), 115, 073 iz medicinskega centra Mount Sinai (MSMC), in 102, 420 iz bolnišnic in klinik Univerze v Iowi (UIHC). Vsi bolniki so bili februarja 2021 testirani na SARS-CoV-2 s polimerazno verižno reakcijo (PCR).

Med temi posamezniki, 8, 856 (7,2%) bolnikov z UPHS, 10, 597 (9,2%) bolnikov z MSMC, in 16, 170 (15,8%) bolnikov z UIHC je bilo potrjeno, da je SARS-CoV-2 pozitiven.

V vseh treh zdravstvenih sistemih, 7% bolnikov, ki so jemali litij, je razvilo COVID-19, v primerjavi s 15% med splošno populacijo.

Poleg tega metaanaliza podatkov z uporabo modela naključnih učinkov je pokazala, da je bilo pri bolnikih, ki so jemali litij, 49% manj verjetno, da bi razvili COVID-19, kot pri bolnikih, ki niso jemali litija.

Kaj so avtorji sklenili?

Ekipa predlaga, da je inhibicija fosforilacije proteinov N v osnovi protivirusne aktivnosti litija in drugih zaviralcev GSK-3 proti SARS-CoV-2.

"Razvoj zaviralcev GSK-3, ki varno in učinkovito zavirajo fosforilacijo N, je obetaven potencialni pristop k obvladovanju SARS-CoV-2 in drugih okužb s koronavirusom, ki se lahko pojavijo v prihodnosti, «Pravi Klein s sodelavci.

Raziskovalci tudi poudarjajo, da pristop temelji na jasnem mehanizmu in uporablja klinično preizkušeno, dobro prenašana zdravila, ki bi jih lahko hitro zamenjali za COVID-19.

*Pomembno obvestilo

medRxiv objavlja predhodna znanstvena poročila, ki niso recenzirana in, zato, ne velja za dokončno, vodi klinično prakso/vedenje, povezano z zdravjem, ali se obravnavajo kot uveljavljeni podatki.