Stomach Health > elodec Zdravje >  > Stomach Knowledges > raziskave

Vrednost vrednosti serumskih pepsinogen za diagnostiko želodčnih bolezni v kitajski Han ljudi v midsouth China

Vrednost serumskih vrednosti pepsinogen za diagnozo želodčnih bolezni v kitajski Han ljudi v midsouth Kitajske
Abstract
Ozadje
serum pepsinogen (PG) v krvi so dragocene pri diagnozi želodčnih bolezni. Vendar pa se raven PG vpliva veliko dejavnikov, kot so območja in rase. Ta študija je namenjen za preiskovanje serumskih ravni PG pri bolnikih z različnimi želodčnih bolezni, ki so bili kitajski Han ljudi v provinci Hunan, midsouth Kitajska.
Metode
Skupaj je 248 bolnikov želodčnih bolezni in 34 zdravih kontrol, ki bi vpisanih. Bolniki tiste z non-atrofičnemu in kronični atrofični gastritis, želodca in dvanajstnika, zgodnjega in napredovalega raka želodca. Serum PG I in ravni II so odkrile BIOHIT ELISA kit (Finska) in razmerje PG I /II je bila izračunana. Razlike pri bolnikih z razjedo bolezni in zdravih kontrolah smo analizirali s parnim t-testom.
Rezultati PODJETJA
v primerjavi s kontrolno skupino, so imeli bolniki z zgodnjim in napredovalega raka želodca bistveno nižjo PG I izenačenje in razmerje PG I /II (p < 0,005). V nasprotju s tem so imeli bolniki z razjedo in dvanajstnika bistveno višjo PG I izenačenje (p < 0,005). V primerjavi z bolniki atrofični gastritis, so imeli bolniki z zgodnjim in napredovalim rakom želodca bistveno nižje razmerje PG I /II (p < 0,001). Kombinacija ravni cut-off PG I (70 mg /L) in PG I /razmerje II (6), ki 62,1% občutljivost in 94,2% specifičnost za diagnozo raka želodca.
Sklepi
Zmanjšanja PG I ravni in razmerje PG I /II, so dejavniki tveganja za raka želodca. Kombinirana uporaba seruma PG I ravni in PG I razmerja /II lahko pomaga zgodnje odkrivanje raka želodca.
Ključne besede
gastritis Želodec raka želodca peptični ulkus Serum pepsinogen Ozadje
Pepsinogens (PG) so asparaginske proteinaze, ki so večinoma izločajo želodčnih celic. PG lahko razdelimo v dve biokemično in imunološko različnih vrst: pepsinogen I (ZGO) in pepsinogen II (PGII). PG I izloča samo od želodčne sluznice fundic, medtem ko je PGII izloča iz srčne, fundic in antralnih sluznico želodca in dvanajstnika tudi iz sluznice [1, 2]. PGS so prav tako sprosti v krvni obtok in je splošno sprejeto, da serum raven PG odraža funkcionalno in morfološka status želodčne sluznice. Človeški pepsinogens imajo diagnostično vrednost za različne želodcu in motnje, zlasti za čira na želodcu, atrofični gastritis in rakom želodca [3-8]. Pepsinogen I /II razmerje lahko zagotovi tudi boljše informacije o obsegu kroničnega gastritisa [4].
Rak želodca je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu. Vendar pa je tveganje za raka želodca se razlikuje med državami in prebivalstva na svetu. Območjih visokega tveganja vključujejo Korejo, Japonsko in Kitajsko [9]. Ko diagnosticirana v zgodnji fazi, 5-letno preživetje pri raku želodca presega 90%, vendar je stopnja preživetja za 5-letno so pod 50%, ko diagnosticirali na višji stopnji [10]. Zato je potrebno za diagnosticiranje raka želodca v zgodnji fazi za zmanjšanje obolevnosti in smrtnosti zaradi raka želodca.
Atrofični gastritis je dobro poznana stanje z visokim tveganjem za razvoj raka na želodcu. "Zlati standard" za diagnozo želodca atrofije je histološka študija biopsije, pridobljenih med prebavil endoskopijo zgornjem invazivne metode komaj primerne za presejanje prebivalstva [11]. Nedavna poročila so pokazali, da so bile koncentracije PG človeški serum koristna pri diagnozi želodčnih bolezni, vključno želodca atrofije in rak želodca [3-8]. Poleg tega je bil test za serumu PG kot označevalec kronični atrofični gastritis vključiti v želodcu presejalnih programov za raka, poskusno, za identifikacijo ljudi, ki bi imeli koristi od želodčnega raka [12, 13].
Vendar ravni PG vplivajo številni dejavniki, kot so območja, raso, starost, spol, višino, telesne teže, telesne površine, kajenje, pitje navade in Helicobacter pylori
okužbe [3, 4, 7]. Žal so nekaj študijah so ugotavljali spremembe PG serumu pri bolnikih z različnimi želodčnih bolezni v midsouth Kitajskem. Zato, da se zagotovi vrednotenje serumskih vrednosti PG za raziskavo raka želodca na tem področju, v tej študiji smo izmerili serumsko PG I in PG II pri 34 zdravih kontrol in 248 bolnikih z različnimi želodčnih bolezni iz province Hunan, midsouth Kitajske .
metod
Študija prebivalstva
predmetov je bilo vpisanih na oddelku za gastroenterologijo, XiangYa Hospital, Central South University od septembra 2005 do avgusta 2007. Med njimi je 248 bolnikov (163 moških) s povprečno starostjo 52,3 ± 12,3 let (razpon 19-80 let), ki je imel v zgornjem delu trebuha pritožb in dokaze o želodca motnje, in 34 zdravih kontrol (19 moških), s povprečno starostjo 52,4 ± 15,1 let (razpon 29-77 let), ki niso imeli v zgornjem delu trebuha pritožbe ali dokazov v želodcu in motnje in bolezni jeter. Vsi so bili kitajski Han ljudi v provinci Hunan.
Protokol študije je odobril Odbor za etiko Central South University, in pisno privolitev je bila pridobljena iz vseh udeležencev.
Določanje serumskih vrednosti PG
Približno 5 ml na tešče kri od vsakega udeleženca. Serum smo ločili in shranili pri -20 ° C do analize. PG I in II v plazmi so odkrile encimsko imunskim testom komplet (BIOHIT ELISA kompletov Finska). Absorbanco smo merili z uporabo mikroploščnega spektrofotometrom pri 450 nm. PG I in ravni II so bile izračunane na podlagi standardne krivulje. Razmerje PG I /II je bil nato izračuna. Vsak vzorec smo ovrednotili dvakrat za vsakega bolnika, koeficientom variacije < 15% je zdelo sprejemljivo.
Endoskopsko in clinicopathological izpiti
Vse teme doživel gastroskopija in biopsijo. Biopsije so bili dosegel semi-kvantitativno z dvema histopathologists, v skladu z dopolnitvijo klasifikacijskega sistema Sydney. Gastrointestinalne endoskopija smo izvedli za celotno želodec. H. pylori
okužba je bila odkrita s hitrim testom sečnine in anti-H. pylori
preizkus IgG kot prej [11] je opisano, in tok H. pylori
okužba bila potrjena, če tako hitri test ureaze in anti-H. pylori
preizkus IgG dali pozitivne rezultate. Izkušeni endoscopists izvaja vsak izpit brez znanja o seroloških podatkov o študijskih predmetov. Na podlagi endoskopski pregled in histoloških nastopov, so bolniki razvrščeni v sedem kategorij, kot sledi: 55 primerov, ki niso atrofični gastritis (NAG), 20 primerov kroničnega atrofični gastritis (OAS), 36 primerov želodca (gu), 31 primerov razjede dvanajstnika (DU), 69 primerov napredovalega raka želodca (AGC), 13 primerov zgodnjega raka želodca (EGC) pred operacijo in 24 primerov s po delni odstranitvi želodca za rakom želodca, eden od njih z ponovitve raka želodca.
statistična analiza
Podatki so izražene kot povprečje ± SD. Razlike pri bolnikih s želodca boleznijo in zdravih kontrolah smo analizirali z uporabo t-test. Porazdelitev spremenljivk smo testirali z "Kolmogorov-Smirnov". Za normalne porazdelitve, smo analizirali srednja in standard deviacija vrednosti za znatne razlike med obema skupinama z uporabo t-test. Sicer pa so bili analizirani vrednosti mediane za pomembno razliko, z uporabo Mann-Whitney test. Statistična analiza je bila opravljena s programom SPSS za Windows, različica 17.0. p lt; 0.05 zdela statistično značilne.
Rezultati
ravni Serum PG in razmerje med ZGO /II pri bolnikih z različnimi želodčnih bolezni
Z ELISA smo zaznali serumsko raven PG I in PG II in izračunano PG I /razmerje II za vse predmete (tabela 1). V primerjavi z običajno kontrolno skupino, PG I in PG ravni II in razmerje PG I /II, ni pokazala statistično značilnost pri Nag in OAS skupino (p > 0,05). Vendar pa so PG I in PG II ravni ter razmerje PG I /II bistveno višja pri bolnikih z razjedo dvanajstnika, kot pri kontrolni skupini (p < 0,05). Poleg tega je bila stopnja ZGO v serumu in razmerje med ZGO /II bistveno nižja pri bolnikih z zgodnjo ali napredovalega raka želodca kot pri kontrolni skupini in skupini NAG (p < 0,001), vendar pa ni bilo bistvenih razlik v PS I in ravni PS II in PG I /razmerje II med EGC in skupine AGC. V primerjavi z bolniki OAS, je bila stopnja ZGO serumu manjše pri bolnikih z AGC in PS I /razmerje II je bila nižja pri bolnikih z AGC ali EGC (p < 0,05). Predvsem so bile vrednosti pg I in PG II pri bolnikih z delnim želodca za rakom želodca (p < 0,005) zelo nizka, vendar so bile nenormalno visoke pri enem bolniku s ponovitvijo raka želodca po odstranitvi želodca (tabela 1) .table 1 Serum PG I in ravni II v različnih želodčnih motenj (n = 282), ABB Group
N
PG I (g /L)
PG II (g /L)
PG I /PG II
Zdravi kontrole
34
118.39 ± 47.80
12,39 ± 5,90
11,74 ± 6,23
Non-atrofični gastritis
55
112,46 ± 51,71
12,57 ± 5,98
10,63 ± 5,74
atrofični gastritis
20
93,63 ± 49,34
10,85 ± 4,58
11,07 ± 5,78
Zgodnji rak želodca
13
71,48 ± 28,78 ‡ ▼
14,22 ± 4,90
5,19 ± 1,70 ‡ †
Napredovali rak želodca
69
53,39 ± 34,03 ‡ †
12.29 ± 5.63
4,88 ± 3,76 ‡ †
želodca
36
147.58 ± 57.81 ▲ †
15,60 ± 13,42
14,47 ± 13,02
dvanajstnika, razjeda
31
217,43 ± 51,12 ‡ †
21,90 ± 19,45 ▲ †
18,57 ± 16,63 ▲ †
želodca
23
40.70 ± 15.38 ‡ *
8,52 ± 4,52
4,43 ± 2.38 ‡
ponovitve po odstranitvi želodca
bilo 1
289,32
65,89
4.39
podatki prikazani kot povprečje ± SD
‡ p. < 0,005, ▲ p < 0,05 vs. Zdravi kontrole; † p < 0,005, ▼ p < 0,05 vs. NAG; * P lt; 0.05 vs. OAS.
Low PG I ravni in razmerje PG I /II lahko napovedati raka želodca
Nato smo raziskovali optimalne rezalne točke in uspešnost PG I ravni in PG I /razmerje II za diagnozo GC (preglednici 2 in 3, Slika 1). Ugotovili smo, da je diskriminatorno sposobnost ni bilo razlik med PS I in PG I /vrednot II, z območji pod krivuljami ROC za 0,880 in 0.876, v tem zaporedju (p = 0,28). Optimalna PG I cut-off koncentracija je bila 70,1 g /L, z občutljivostjo 82,1% in specifičnost 72,5%. Razmerje optimalno cut-off PG I /II je bila 6,0, z občutljivostjo 82,9% in specifičnost 76,8%. Stopnja PG sem imel pozitivno napovedno vrednost 68,2%, negativno napovedno vrednost 82,3%, in točnost 77,2% .table 2 Primerjava pogostosti ravni PG v ne-GC in GC skupin
spremenljivk

Non-GC skupina (%)
GC skupina (%)
Število oseb
142
82 pg I (g /L)
≤ 30
2 (1.4)
27 (32,9)
≤40
2 (1.4)
33 (40,2)
≤50
9 (6.3)
43 (52,4)
≤60
19 (13,4)
47 (57,3)
≤70
25 (17,6)
56 (68,2)
≤80
33 (23.2)
61 (74,3)
≤90
41 (28,9)
67 (81,7)
> 90
101 (71,1)
15 (18,3)
PG I /II radio
≤3
2 (1.4)
21 (25,6)
≤4
7 (5,0)
31 (37,8)
≤5
18 (12,7)
43 (52,4)
≤6
25 (17,6)
53 (64,6)
≤7
33 (23,2)
56 ( 68.3)
≤8
38 (26,8)
61 (74,4)
≤9
49 (34,5)
65 (80,4)
> 9
91 (64.1)
4 (4.7)
non-GC skupina je vključevala 55 non-atrofični gastritis, 20 za atrofični gastritis, 36 želodca, 31 razjedo dvanajstnika. GC skupina je vključevala 13 zgodnjega raka želodca, 69 napredovalega raka želodca.
Tabela 3 Napovedovanje raka na želodcu, ki temelji na serumsko PG I ravni in PG I /razmerje II
pg I raven
PG I /razmerje II
Površina pod krivuljo ROC
0,880 (0,835-0,925)
0.876 (0.827-0.925)
Optimalna kultni-off vrednost
70,1 g /L
6
občutljivost,%
82,1
82,9
Specifičnost,%
72,5
76,8
Pozitivna napovedna vrednost%
68,2
64,6
negativna napovedna vrednost,%
82,3
82,3
natančnost,%
77,2
75,8
Slika 1 karakteristik PG I ravni in PG I /razmerje II za razlikovanje raka želodca. Optimalne Ločnice za PG I ravni in razmerje PG I /II so bili določeni z analizo sprejemnik deluje značilno (ROC). Diskriminatorni sposobnosti ni bilo razlik med PS I in PG I /vrednot II, z območji pod krivuljami ROC za 0,880 in 0.876, v tem zaporedju (p = 0,28).
Uporaba raven 70 ug /L PG sem kot serološke cut-off za raka želodca, smo ugotovili, da je 68,2% bolnikov s PS I < 70 ug /L in 31,8% bolnikov s PG I ≥ 70 ug /L je imela raka na želodcu. Uporaba presečnim 6 za PG I /razmerje II, smo ugotovili, da je 76,8% bolnikov s PG I /II < 6 in 23,2% bolnikov s PS I /II ≥ 6 imelo tumorje. Združevanje obeh indeksov v serumu PG I Â 70 ug /L in PG I /PGII ≤ 6, smo ugotovili, da je bila diagnostična občutljivost in specifičnost rakom želodca, 62,1% in 94,2%, v tem zaporedju (tabela 4). Ti rezultati kažejo, da so nizke PG I ravni in PG I razmerje /II dragocene serološki označevalci za ugotavljanje raka na želodcu, če se uporabljajo v combination.Table 4 Primerjava diagnostične zmogljivosti za rakom želodca, ki temelji na različnih vrednostih PG I ravni in PG I /II razmerje
Občutljivost (%)
Specifičnost (%)
ZGO ≤ 70 in ZGO /PGII ≤ 4
40,2
98,5
ZGO ≤ 70 in ZGO /PGII ≤ 5
54,8
96,4
ZGO ≤ 70 in ZGO /PGII ≤ 6
62,1
94,2
ZGO ≤ 70 ali ZGO /PGII ≤ 4
68,3
77,1
ZGO ≤ 70 ali ZGO /PGII ≤ 5
73,1
69,2
ZGO ≤ 70 ali ZGO /PGII ≤ 6
81,7
64,2
klinično vrednost serumskih ravni PG v diagnostiki peptične razjede
Kot je prikazano v tabeli 1, serum PG I ravni pri bolnikih z razjedo želodca in tiste z razjedo dvanajstnika bila 147,58 ± 57,81 g /L (n = 36) in 217.43 ± 51.12 g /L (n = 31), v tem zaporedju, bistveno višja kot pri osebah z endoskopsko normalno sluznico (118,39 ± 47,8 g /L). Ti podatki kažejo, da serum PG I ravni je koristno pri diferencialni diagnozi raka želodca iz želodca in povečane ravni PG I je dejavnik tveganja za čira na želodcu.
Združenje H. pylori
okužbe in serumu PG ravni
koncu smo ugotovile okužbo s H. pylori
pri predmetih. Stopnja H. pylori
okužbe je bila 52,9% (18/34) pri zdravih kontrolah, 67,3% (37/55), pri bolnikih površinskih gastritis, 80,0% (16/20), pri bolnikih, atrofični gastritis, 85,4% (70 /82), pri bolnikih z rakom želodca in 89,6% (60/67), pri bolnikih, ki razjeda na dvanajstniku. Stopnja okužbe je bila v obolelem skupini bistveno višja kot pri zdravih kontrolah (p < 0,01).
Poleg tega smo ugotovili, da je bilo njegovo serumsko koncentracijo PS v HP + skupini bistveno višja kot v skupini, HP-, medtem ko PG I /II razmerje je v HP + skupini bistveno nižja kot v skupini, HP-(p < 0,05, tabela 5). Obstajajo podatki kažejo, da se okužba s H. pylori povezana s povečano serum PG levels.Table 5 Serum PG I ravni in razmerje PG I /II, v H. pylori
pozitivne in negativne skupine
Group
N (%)
ZGO (g /L)
PG I /PG II
Hp +
201 (77,9)
174,82 ± 41,73 *
6,74 ± 1,72 *
HP -
57 (22,1)
101.23 ± 10.77
10,08 ± 3,31
* p < 0,05 vs. HP -. Skupina
Razprava
V tej študiji so naši rezultati pokazali, da serum PG sem raven in razmerje PG I /II zmanjšan pri bolnikih z OAS v primerjavi s tistimi, ki Nag, čeprav niso opazili statistično značilnih razlik. Vendar serum PG I ravni in PG I /razmerje II pri bolnikih z napredovalim rakom želodca in razmerje PG I /II pri bolnikih z zgodnjim rakom želodca so bile nižje od tistih, ki imajo OAS. Ti rezultati so v skladu s prejšnjimi poročili [3, 4]. serumska koncentracija PG sem se zmanjšuje z napredovanjem želodčne atrofije kot tudi raka želodca zaradi izgube glavnih celic v fundic žlez.
Z uporabo krivulje ROC smo analizirali povezavo med diagnostične natančnosti temelji na serumskih koncentracijah PG z gastroskopijo in histološko oceno. Površina pod ROC krivuljo (AUC) se uporablja za merjenje sposobnosti vsakega biomarker za razlikovanje bolnikov želodčni rak in bolnikov v vsaki želodca raka. Rezultati so pokazali, da je nizka PG sem raven in razmerje nizko PG I /II so dragocene serološke označevalce za napovedovanje raka na želodcu, je bila še posebej nizko razmerje med ZGO /II učinkovito parameter za presejalne posameznike z visokim tveganjem zgodnjega raka želodca.
Ravni Serum PG znano je, da se vpliva demografskih dejavnikov, vključno spol, starost, kajenje, pitje, in prehranskih navad, PG testne metodologije kot radioimunskega ali encimsko imunskim testom, ki bi lahko razloži različne vrednosti cut-off profilov PG seruma v različnih populacijah [14]. Na primer, na Japonskem, so predlagane Ločnice za določitev atrofija in tveganje obolelosti za rakom želodca je 70 mg /L za PG I in 3.0 za razmerje med ZGO /II [15]. V evropskih državah, so bile vrednosti presečni 25 g /L za PG I in 3.0 za PG I /II [16]. V korejski študiji, PG I Â 70 ng /ml pokazala zadostno občutljivost (72,4%), vendar nizko specifičnost (20,2%) in občutljivost in specifičnost razmerju reza ZGO /II off od bilo ≤ 3 59,2-61,7% in 61,0% oziroma [17]. Poleg tega so različne testne naprave za serumskih koncentracij PG običajno uporabljajo v različnih delih sveta. Na primer, test ELISA uporablja predvsem v Evropi, medtem ko je preizkus lateks aglutinacijski običajno uporablja na Japonskem. Uporaba različnih preskusnih metod bi lahko potencialno razliko v serumskih vrednosti PG [18].
V tej študiji, so bili vsi predmeti Kitajski Han ljudi v Hunan, ki so živeli v podobnem okolju, so imeli podobne prehranjevalne navade in življenjski slog, in so bili istega rodu. Poleg tega ni bilo pomembnih razlik v starosti in spolu med bolniki z različnimi želodčne bolezni in kontrole. Naše ugotovitve so pokazale, da bi lahko tako nizka PG I ravni in razmerje PG I /II navajajo pojav raka želodca. Optimalna mejna vrednost pri tej populaciji za diagnozo raka želodca je bila 70 g /L za PG sem z 82,1% občutljivosti in 72,5% specifičnost, in 6,0 za PG I /razmerje II s 82,9% in občutljivost 76,8% specifičnost. Občutljivost in specifičnost je bila 62,1% in 94,2%, oziroma, ko česanje PG sem izenačenje in PG I /razmerje med II. Ti rezultati kažejo, da sočasna uporaba nizko PG I ravni in razmerje PG I /II so dragoceni za napovedovanje želodčnih tumorjev. Medtem ko je optimalna mejna vrednost 70 g /L za PG sem bil podoben kot na Japonskem in v Koreji, na mejne vrednosti 6,0 za PG I /razmerje II je bila višja od 3,0 poročali na Japonskem in v Koreji [15, 17]. Po drugi strani pa so bile vrednosti presečni 25 ug /L za PG I in 3,0 za PG I /II v evropskih državah [16]. Razlika med naših podatkih in predhodnih podatkov, je lahko posledica različnih metodologije za ugotavljanje ravni PG, temveč je lahko posledica etnično ozadje kitajskih.
Poleg tega je v tej raziskavi smo ugotovili, da želodcu redko prišlo v tem populacije s serumsko koncentracijo PG I ≤ 100 mg /L ali PG II ≤ 10 mg /L, medtem ko razjeda na dvanajstniku redko pojavila pri tistih, ki imajo serumsko koncentracijo ZGO ≤ 120 ug /L ali PG II ≤ 9 g /L. Ti rezultati kažejo, da so povečane serumske PS Večje tveganje za čira na želodcu. Ugotovljeno je bilo, da se hyperpepsinogenaemia lahko šteje kot subklinične označevalec genetske predispozicije na dvanajstniku [19]. Poleg tega smo ugotovili, da je H. pylori
infekcije, povezane s povečano koncentracijo v serumu PG, v skladu s predhodnimi študijami [19-21]. Znano je, da je stopnja okužbe s H. pylori
izredno visoka želodca dvanajstnika. Zato, test serum PG je uporabna metoda za pregledovanje in diagnozo peptične razjede.
Omejitve te študije je treba poudariti. Prvi je vzorec te študije je relativno majhen. Drugič, smo pregledali le prebivalstvo, ki živi v lokalnem območju Hunan, midsouth Kitajske. Naši rezultati ne sme zastopati celotno kitajsko prebivalstvo. Zato so potrebni za potrditev naše ugotovitve o katerih so poročali v tej študiji nadaljnje študije multi-center, ki zaposlujejo velike predmete.
Sklepi
Naša raziskava kaže, da serum PG sem raven in PG I /II razmerje dragoceni označevalci želodca spremembe sluznice (kot "serološko biopsija"). Serumu PG neinvazivni testi bi lahko zagotovil orodje za izbiro prebivalstva z visokim tveganjem za raka na želodcu, in zmanjšati stroške in prizadevanja endoskopijo med obsežno raka želodca. Ker pa so občutljivost in specifičnost testa PG različna na različnih področjih in populacij, nadaljnje študije so potrebne za povečanje učinkovitosti PS test za diagnozo želodčne bolezni.
Ugotavlja
Xiao-mei Zhang, Jia-Xin Li prispevali tudi za to delo.
deklaracij
Zahvala
ta študija je podprt z donacijo Hunan zdravstvene urada deželne (št B2010-011).
avtorjev prvotni prenosov datotek za slike
spodaj so povezave do originalnih predloženih spisov avtorjev za slike. "Izvirno datoteko na sliki 1 Konkurenca interes
Avtorji izjavljajo, da nimajo konkurenčnih interesov.
Avtorjev 12876_2013_1040_MOESM1_ESM.tiff avtorjev prispevek
XZ izvaja večino poskusov in pripravila rokopis. XL zbrali vzorce. HG izvedli statistično analizo. JL in GZ zasnovan študijo. Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

Other Languages