Hipoteza o Kuplet molekul in Kuplet celic v delovanju želodca in združenje s Helicobacter pylori

Hipoteza o Kuplet molekul in Kuplet celic v delovanju želodca in združenje z bakterijo Helicobacter pylori
Abstract
Ozadje
gastrin, iz G-celic in histamina iz enterokromafinu podobnih celic (ECL), sta dve od hormonov, ki uravnavajo želodca dejavnost.
Razprava
predlaga se, da se G-celice in ECL celice skupaj z Kuplet molekul gastrin in histamina in s predhodno delitvijo asimetrične celic. Gastrin (od G-celic) stimulira ECL celice, da proizvajajo in izločajo histamin, medtem ko v vzajemen način, to histamin (iz ECL celic), stimulira G-celice, da proizvajajo in izločajo gastrin. Te molekule bi spodbudilo tudi delitev celic - za gastrin bi spodbudila delitev celic ECL celic, medtem ko bi histamin spodbuditi, da G-celic. Kemična kompleks gastrina in histamina je domnevali, da je tudi delitve asimetrične celične predhodnikov celic za proizvodnjo sklopljenih G-celice in ECL celice.
Zaključek
Obstajajo zadostni dokazi za podporo izvedljivosti modela na splošno , vendar je potrebna bolj neposreden eksperimentalni dokazi, da bi preverili model, kot se uporablja tu za delovanje želodca.
Ključne besede
G-celice enterokromafinu kot celice Gastrin Histamin Kuplet molekule in Kuplet celice Ozadje
želodca dejavnost urejena z različnimi hormoni, vključno gastrina in histamina. Hipoteza na voljo tukaj bomo povezali dejavnosti teh dveh hormonov in posebne celice, ki jih proizvajajo, in sicer G-celice in enterokromafinu podobne celice (ECL), oz.
Gastrin je hormon, ki se izloča iz G-celic ki so predvsem v antruma želodca in dvanajstnika, in stimulira izločanje kisline s parietalnih celicah. Obstajajo številne oblike tiste gastrina vključno s 14, 17 ali 34 aminokislin, morda sulfatiranih, amidiran ali z dodatnim glicinom pri C-terminalu. Obstajajo številne potencialne receptorje za gastrina in z njim povezanih molekul - holecistokinin (CCK), A, B in C receptorji plus druge visoko afiniteto receptorji. Od teh, CCKB veže sulfati gastrin; CCKC je nizko afiniteto gastrin vezivno protein; in obstaja visoko afiniteto receptorje selektivno zlasti amidirani gastrina [1]. Glavna gastrin receptorja (CCKB) G-protein pripojen receptor in ga najdemo tudi v centralnem živčnem sistemu.
Histamin deluje tudi kot hormon in nevrotransmiter. Pridobiva se z enterokromafinu podobnih celic (ECL) in izvaja hormonsko kontrolo kislosti želodca. Se proizvaja tudi z mastociti in bazofilcev in sproži vnetni odziv na tuje patogenov. Obstajajo štiri posebne vrste histamin receptorjev (H1, H2, H3, H4) in so 7-transmembranski G-protein skupaj receptorji [2]. Funkcije H2 receptorjev, da stimulira nastajanje želodčne kisline, ki jih parietalnih celic.
modela predlagano tukaj je primer bolj generični model, ki je že bila predlagana kot osnova za razumevanje multicelularnega organizacije in mobilnih interakcij v tkivnih celic [3 ]. Osnova tega modela je začetna delitev asimetrična celična predhodnikov celic za proizvodnjo dveh vrst celic, ki si delijo značilne specifične celične komunikacije. Simetrične delitve celic iz dveh vrst celic bo pripravila mešano skupino celic z ravnovesju metaboličnih procesov z nadzorom posameznih dejavnostih celic in celic številke vzdrževana. Komunikacije celic sta vzajemno eden izmed Kuplet molekul, ki jih proizvaja eno vrsto celic, pospešuje rast drugih vrst celic preko receptorja celice. Tip in število celic delitve se bodo nadzorovali ravni posameznih molekul in s stopnjo kompleksa, ki ga tvorijo Kuplet molekul. Ta generični model je opisan s posebnim ozirom na različne bolezni, vključno s tistimi, povezana s Helicobacter pylori [3].
Modela je že podrobneje opredelila za inzulin in glukagon kot Kuplet molekul, ki izhajajo iz beta in alfa celic trebušne slinavke [4]. Model je tukaj posebej razlagati, da G-celic in sosednjih ECL celic in njihovo stimuluse histamina in gastrina oziroma kadar so ti vezane molekule, ki jih proizvajajo Kuplet celice med seboj. Model zahteva, da bo posebna molekula (a Trefone) oba proliferatorjem in sekretagog iste vrste celic. Na primer, gastrin biti takšna molekula, kot je močan gastrointestinalni trofičnih sredstvo, ki deluje kot rastni dejavnik za induciranje proliferacije celic in je tudi histamin sekretorni sredstvo [5].
Razprava
dokazov potrebna za podporo modela v funkcijo želodca
modela predlagano v literaturi [3] je Kuplet molekule ( "Trefones"), ki jih Kuplet celic in se imenuje model CTC. Je Kuplet celice, proizvedene z delitvijo asimetrično celic za prekurzorskega celice so označene kot a-Cell in i-celice. Gastrin in histamin bi Trefone couplets - dva interakcija, molekule celic stimulira proizvaja Kuplet celice, ki tvorijo kompleks opisan v generičnem modelu kot "Trefone Kuplet kompleks" Ta Kuplet kompleks (TCC), skupaj s posameznimi molekulami, kontrola celica delitev.
G-Cell in ECL celic so celice couplets in samovoljno v tem predlogu, G-celica je a-Cell, ki proizvaja gastrin ( at) in celic ECL je i- celic, ki proizvaja histamin ( IT). Vzajemne receptorji so prikazane na sl. 1. Sl. 1 Simple Interakcija z G-Cell in ECL celice. Vzajemne interakcije z G-Cell in ECL Cell (GC in ECLC) so prikazani. Stimulacijsko učinki gastrin (plin) in histamina (HTM) pride z delovanjem preko celične membrane receptorje GASR in HTMR
Tako za predlagane Kuplet celic (G-celic in ECL celic) z molekulsko Kuplet gastrina in histamina, je po bi se pričakovalo :-( 1). Gastrin veže histamin, da se tvori kompleks.
(2). (jaz). G-celice imajo receptorje za histamin.
(Ii). Histamin običajno stimulira proliferacijo G-celic.
(Iii). Histamin zavira proliferacijo G celic, ko sta histamin in gastrin visoka.
(Iv). Histamin spodbuja proizvodnjo /izločanje gastrina z G-celic.

(3). (jaz). ECL celice imajo receptorje za gastrina.
(Ii). Gastrin običajno stimulira proliferacijo ECL celic.
(Iii). Gastrin zavira proliferacijo ECL celic, ko sta oba gastrin in histamin visoka.
(Iv). Gastrin stimulira proizvodnjo /izločanje histamina z ECL celic.

(4). G-celice in ECL celice imajo vsak receptor za gastrina: histamin kompleks
dokazi, ki podpirajo ta model je na voljo
dokaze: -..
(1) Gastrin (GAS ) veže histamin (HTM)
ni dokazov za to, je znano, da se zabeleži. So bile študije, ki naj bi ocenili ta potencial zavezujoč, bi vseh pet aktivnih oblik gastrina je treba upoštevati, da bi odkrili dejansko Kuplet histamina (tj. V Trefone). Progastrin, C-terminalni Gly-razširjeni gastrins (G34-Gly in G17-Gly) in C-terminalno amidiran gastrins (G34 in G17), vsi imajo nekaj biološke aktivnosti [6].
(2) (i) G-Cells imajo receptorje za histamin
Rabbit G-celice imajo HTM H2-receptorjev [7] in celice za javnost gastrin na stimulacijo HTM. Ta receptor bi delovalo na drugačen način v G-celic v primerjavi s H2 receptorje v parietalnih celicah, kjer receptor, s HTM vezana stimulira nastajanje kisline.
(Ii) Histamin stimulira proliferacijo G-celic
HTM stimulira širjenje človeške želodčne adenokarcinomom subline (MKN45G), ki sam proizvaja plin in ki bi se zato lahko model za G-celic [8]. HTM povečale tudi širjenje cepljenega MKN45G tumorskega tkiva v golih miših [8]. HTM je tudi znano, da je proliferativna stimulans za nekatere druge celice (npr. Dihalnih poti gladkih mišičnih celic [9], kultiviramo podgana priželjca epitela celic [10] in Leydigovih rakava celica linija [11]).
(Iii) histamin zavira proliferacijo G-Cells
HTM ni znano, da inhibitor G celic, vendar je inhibitor druge celice (npr. kolorektalnega [12], trebušne slinavke karcinoma celice [13]). Pri slednjih so koncentracije HTM višja od 1 mol · L -1 zaviral klonogene rasti, vendar nanomolarjev HTM odmerki stimulira proliferacijo celic [14] V modelu CTC, HTM bi zavira proliferacijo G-celic, ko sta HTM in gastrin visoko vendar pa so taki poskusi niso poročali za G-celic.
(iv) Histamin spodbuja nastajanje gastrin, ki ga G-Cells
HTM stimulira sproščanje plina iz G-celic preko H2 receptorjev, kot je bilo omenjeno že prej [7 ].
(3) (i) ECL celice imajo receptorje za gastrin
ECL celice imajo receptorje za GAS [15], in mRNA za receptor holecistokinin B /gastrin je prisotna v ECL celicah človeškega želodca [ ,,,0],16].
(ii) Gastrin spodbuja širjenje ECL celic
GAS spodbuja stopnjo proliferacije obeh ECL celic in izvornih celic v oxyntic sluznice matičnih coni podgane želodec [17, 18]. GAS povzroča tudi proliferacijo celic ECL v celični kulturi [19] in da ima poseben proliferativni učinek na podgan ECL celic [20]. AMIDIRANI gastrina vzroki poveča proliferacijo ECL celic v oxyntic sluznici želodca miši [21]. Antrectomy pri podganah povzroča atrofijo sluznice v oxyntic žleze [22].
(Iii) Gastrin zavira proliferacijo ECL celic, ko so [GAS] in (HTM] visoko
zaviranje GAS ECL celic, se ne prikaže, vendar GAS ne zavira proliferacijo celic raka kolona [23], čeprav je stopnja HTM ni tukaj znan.
(iv) gastrin stimulira nastajanje HTM z ECL celic
gastrin stimulira sintezo HTM [24, 25] in plina stimulira sproščanje histamina iz želodca ECL celic v celični kulturi [19] in iz zajca fundic sluzničnih celic, obogaten z ECL celic [26]. (To GAS spodbuja kisline, proizvedene v parietalnih celicah je neodvisen od predlaganega modela.)
(4 ) G-celice in ECL celice bi vsak ima receptor za gastrina. histamina kompleks
GAS ima štiri celične receptorje z spremenljivko zavezujoče za variante gastrina [1] in ena bi lahko veže gastrin: histamina kompleks (TCC) . Podobno HTM ima tudi štiri (H1, H2, H3 in H4) receptorje [2] in ena bi lahko vežejo tehnične popolnosti.
Pregled
V ta model, gastrina in histamina so poživila (Trefones) iz ECL celic in G-celice, oz. Vsaka celica, preko Trefone proizvaja, ima stimulativni učinek na aktivnost celic in na delitev celic v Kuplet celice. Na primer, gastrin spodbuja aktivnost ECL celic in pospešuje hitrost širjenja orožja obeh ECL celic in izvornih celic [17]. Aktiviran ECL celica postane hipertrofična celica v enem tednu izpostavljenosti visoki ravni gastrina in stopnja delitve celic je največja po približno 10 dneh hipergastrinemije [27]. Dejansko lahko histamin, ki sprošča in trofične učinki gastrina se posreduje prek iste gastrin receptorja [18].
Z ustreznimi hranili, bo vsaka Trefone najprej stimulira celice prejemnice, da proizvajajo več Kuplet stimulans in rastejo v velikosti če je potrebno. Poleg tega je vsaka celica, utrpel z ustreznimi hranilnimi snovmi in drugimi pospeševalci rasti, bodo pridobili kompetence za prehod na delitev celic in simetrično ali asimetrično razdeli, odvisno od ravni Trefones. V sedanjem modelu, ali ima celic pregrad in vrsto dejavnosti je odvisna od koncentracije gastrina: histamin kompleksa. Izračunane podatke, ki so pomembni za ta naključja se razporedijo v dodatni datoteki Šest referenčna [3]. Kot primer, če ECL celica zazna nizek nivo prostega gastrina, potem odziv odvisen od koncentracije kompleksa gastrina: histamin. Nizka, srednja ali visoka koncentracija kompleksa bi signala premajhna, ustrezno aktivno ali hiperaktivnega stanja ECL celice same, ki je proizvedeno nizke, srednje in visoke ravni celotne histamina oz. Celica je potem merilo za količino histamina glede na količino gastrina, ki omogoča odločitev o tem, ali sta dva hormona (in njihove izvorne celice), v harmoniji ali ne. Če je trajno neravnovesje, celični odločitev, za vsako vrsto celic, se lahko nato razdeliti simetrično, asimetrično ali dedifferentiation ali transdifferentiation, kot je primerno, da se G-celice in ECL celice nazaj v harmonijo. Apoptoza Možno je tudi [3]. Gastrin lahko povzroči apoptozo v epitelijskih celic želodca, kar prispeva k razvoju želodca karcinogeneze [28]
Ena od možnih načinov, s katerim bi lahko celice merjenje gastrin. Histamin kompleks bi bilo, da imajo celične membrane receptorje za kompleksa. To je prikazano na sliki. 2. Obstoj receptorja membranski ni sestavni to hipotezo, vendar pa mora biti nekaj medceličnega mehanizem za merjenje ravni kompleks [3]. Fig. 2 A Možen Complex Interakcija z G-Cell in ECL celice. Vzajemne interakcije z G-Cell in ECL celice (GC in ECLC), so prikazani kot na sliki. 1. Poleg tega je ta model vključuje morebitno zunajcelično receptor za gastrin: Histamin kompleksno (CC v tem primeru)
Po ponotranjeno, komponento ali signala, ki izhaja iz (i) gastrina, njegov receptor in /ali Kuplet kompleks v ECL celic ali (ii) histamina, receptorja in /ali Kuplet kompleks v G-celic bi bilo treba lokalizirati v jedro vpliva na izražanje genov in delitev celic.
Upoštevajte, da so te preproste vzajemne interakcije razvidno, da je le del številnih možnih mobilnih interakcij, ki proizvajajo na kompleksnost tega želodca področju
Vezava gastrina in histamina za proizvodnjo kompleks -. za preiskavo
lahko so vključeni kovinski ion v vezavo gastrina in histamina.
Cink tvori kompleks s histamin in cink-histamina-aspartata in cink-histamina-glutamat kompleksi so oblikovane z ustreznimi dikarboksilnih kislin [29]. V gastrina (od morda 17 aminokislinskih ostankov), obstaja pet glutamat ostanki na položajih 6 do 10, tako da je kompleks cink s histamin in gastrina razumljivo, saj gastrin veže obe dvovalentne in trivalentne kovinske ione [30]. Nadalje, gastrin tvori ternarni kompleks s albumin in različnih kovinskih ionov, in najvišjo združenje konstantno je s cinkom [31].
Iron bi lahko delovala tudi v ternarnega kompleksa. Železov ioni so bistveni za biološko aktivnost gastrina (glicin-podaljšanim) [32]. Dejansko, gastrin veže dva feri ionov z visoko afiniteto in ostanki glutamat iz gastrina so vpleteni v vezavo obeh atomov železa [33]. Da je to železov kompleks, ki je dejavna kot stimulans k širjenju debelega sluznice [34], je morda treba upoštevati. Poleg tega, histamin veže FeIII hem beljakovine, zlasti nitrophorin [35], pri čemer aspartat stabilizira kompleks [36].
Lokacija celic in parakrin ali endokrinega komunikacije
je, na splošno velja, da imajo ECL celice ne tesnem stiku z G-celice. Običajni opis lokacije teh celic je, da so G-celice v antruma in ECL celice v corpus /telesu želodca (vendar sprejeto, da je v spodnji tretjini tem območju blizu G-celice).
Vendar pa je malo verjetno, da bo ostro določene meje med celicami na teh področjih, in obstajajo dokazi za prekrivanje ali mešanega območja ECL celic in G-celic. G-celice so mmunocytochemically opredeljene v antralnih coni podgane [37] in gastrin izražanja je bila sočasno lokalizirano z izražanjem histidin dekarboksilaze, na celični označevalec ECL, v podskupini histaminergičnimi želodčnih celic sluznice [38].
Gastrin in histamin lahko interakcijo z spenjanja celico preko kratkega difuzije, če so celice, njihova skupna lokacijo ali več neposrednim celični stik lahko preko citoplazme procesov [39, 40]. Na večjih ločevalnemu razdalje, difuzije režiji microanatomy [41] ali obeh mikrocirkulacije ali endokrini prometa omogočajo interakcijo molekul s celicami.
Odnos tega modela funkcije želodca z bakterijo Helicobacter pylori
H. pylori
bi lahko delovala v funkciji želodca na dva načina, ki so v skladu s predlaganim modelom. Ena je lahko z (a) onkoproteina Virulenco faktor (CagA), drugo z (b) agonisti histamin receptorjev (metil histamina). (A). Eden od virulence dejavnik H. pylori
je onkoproteina-citotoksin povezan antigen A (CagA). Prekomerno CagA prizadene različne znotrajcelične poti in je sama po sebi dovolj, da povzročijo raka želodca in druge malignosti pri transgenih miših [42].
Ena mehanizem začetku tumorja lahko vključujejo posebne interakcijo CagA s par1 /MARK kinaze [43]. Ta vezava zavira kinaze, ki je potrebna za stabilizacijo mikrotubularne in posledično epitelijskega polarnosti [44] in tudi deregulates SHP-2 fosfatazo, je onkoproteina povezano z regulacijo rasti in malignih bolezni [45]. Tako CagA vpliva polaritete in nadaljnje medcelične interakcije in spreminja kinaza /fosfataze reakcije, ki bi lahko spremenile rast celic. Želodca karcinogeneze lahko posledica nenormalne proliferacije epitelijskih celic povezanih s prejšnjo, CagA povzroča nenormalna črevesno transdifferentiation celic za proizvodnjo intestinalno metaplazijo kot zgodnji stopnji raka želodca [45] Poleg tega par1 /Mark kinaza je eden izmed šestih par genov potreben za asimetrične delitve zigota C. elegans
[46] in ta protein kinaz so evolucijsko ohranjeni iz kvasa pri ljudeh. Če-CagA povzroča inhibicijo kinaze preprečuje delitev asimetrično celic (AsCD) ali povzroči odklonske AsCD, potem homeostaze od Kuplet celic (G-celic in ECL celic) lahko moten in nenormalno širjenje bi lahko nastale. Poleg tega, epigenetske spremembe (DNK methylations in histonske spremembe), ki jo povzroča H. pylori, lahko prispeva k razvoju raka [47]. Kljub temu, da je bil ta odnos med okužbo s H. pylori in raka želodca, manjka poznavanje točnega mehanizma tumorjev [48].
V modelu predlagano tu, mehanizem metaplazijo in raka bi bilo preko nenormalno AsCD predhodnikov celice proizvajajo nenormalne oblike in /ali število G-celic in /ali ECL celic. Presežek histamina in /ali gastrina ali prisotnost odklonska /mutiranih receptorske molekule ali molekule, ki pretvarjajo sporočila o Kuplet molekul, bo del mehanizma.
(B). Poleg CagA, H. pylori
proizvede N-alfa-metil histamina (NAMH) [49], ki stimulira H3-histamina receptorje v želodčni sluznici [7, 50], ki stimulira sproščanje gastrin iz kunčjih G celic prek H2- histamina receptorji [7].
v modelu predlagano tu, obstajata dve možnosti :-( i). Če NAMH tvori kompleks s gastrina, nato pa z neurejenega dobavo NAMH s H. pylori
, da bi največja neprekinjena stimulacijo sproščanja gastrin in proliferacije G-celic. Zaradi visoke stopnje NAMH, bi bilo malo lokalno prosto gastrin za spodbujanje ECL celice. Če povzamemo, bi bilo treba veliko število G-celic ampak nekaj ECL celic. V G-celice lahko neobičajno, če so celične delitve, zlasti transdifferentiations, vpliva CagA. Gastrin, da vstopi v kri lahko stimulira Hiperaciditet želodca preko parietalnih celicah.
(Ii). Če NAMH ne tvori kompleks s gastrina, potem ne bi bilo veliko proizvodnjo gastrina najprej s pridruženim močno stimulacijo sproščanja histamina in proliferacijo ECL celic. Toda z visoko ravnijo gastrin: histamin kompleksa, nato pa obe vrsti celic bi ponavadi zmanjša izločanje in delitev celic, razen, da bi NAMH še stimulira G-celice. Spet lahko CagA negativno vplivajo na celično delitev in transdifferentiation. Histamin, ki je izšla iz mastocitov, ki ga predlaga H. pylori
okužbe [7] zaposli, lahko poslabša motnje od običajnih delitev celic.
Zaključek
Vzorec je bila predlagana, ki vključuje delitev asimetrično celic ki proizvaja G-celice in ECL celice, ki komunicirajo med seboj preko izločajo Kuplet molekul gastrina in histamina. Vsak bo spodbudila celico, ki se ne izloča iz spodbuditi druge celice izločajo več molekule Kuplet in, če je ta odziv neustrezen, spodbuja delitev celic, da bi ohranili določeno razmerje gastrina: histamin, kot jo je ocenil raven kompleksa, ki ga tvorijo Kuplet molekul. delitev nenormalno celic pri okužbi s Helicobacter je lahko del vzroka raka v nekaterih primerih te okužbe
Kratice
CC.
Kuplet Complex gastrina in histamina

CTC:
Kuplet Trefones in celicah
GAS:
Gastrin
HTM:
Histamin

deklaracij
Zahvala
se Noben
Odpri AccessThis izdelek prodajajo pod pogoji Creative Commons 4.0 mednarodno licenco (http:.. //creativecommons org /licenc /s /4 0 /), ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, če daš ustrezen kredit izvirnega avtorja (-ev) in vira, zagotavlja povezavo do licenco Creative Commons in navesti, ali so bile narejene spremembe. Odprava Creative Commons Public Domain Posvetilo (http: //. creativecommons org /javna last /nič /1. 0 /) se uporablja za podatke, ki so na voljo v tem članku, razen če ni drugače navedeno
konkurirati. interesi
avtor izjavlja, da nima konkurenčnih interesov informacij.
Avtorjev
upokojeni predavatelj /znanstvenik iz Queensland University of Technology, Brisbane. Avstralija.

• Učinek splošne anestezije na želodcu myoelectric dejavnosti v eksperimentalni pigs
• Nizka točnost endoskopske UZ Podrobnejše uprizoritvi T v želodcu cancer