Bariatrična kirurgija in mehanizme za izboljšanje T2DM: matematični model

bariatrična kirurgija in mehanizme za izboljšanje T2DM: matematični model
Abstract
ozadju
soglasja da obstaja več postopkov bariatrična kirurgija proizvajajo hitro izboljšanje homeostaze glukoze pri sladkornih bolnikih, debelih, izboljšanje očitno nepovezano s stopnjo morebitno izgubo teže po operaciji. Več hipotez je bilo predlagano, da se upošteva te rezultate: med njimi so bili anti-inkretina je grelina in nižje črevesne stopnje hipoteze razpravljalo v literaturi. Ker ni jasnih eksperimentalni rezultati doslej na voljo potrditi ali ovreči koli od teh hipotez, v tem delu je matematični model glukoze insulina inkretina sistema je bila zgrajena, je sposoben izraziti teh treh imajo domnevno mehanizmov. Model je bil poseljena s kritično ocenjenih vrednosti parametrov iz literature, in so bili v primerjavi simulacije v okviru treh scenarijih.
Rezultati
rezultatov modeliranja lahko sklepali, da je zaviranje sproščanja ghrelin malo verjetno, da ugotovi, večjih sprememb v kratkoročno uravnavanje koncentracije glukoze. Morebiten obstoj anti-hormon inkretin bi podprli, če bi eksperimentalni povečanje koncentracije GIP očitno po operacija. Glede na to, da je, nasprotno, zbrani dokazi kažejo, da koncentracije GIP zmanjšajo naknadno operacijo, bi nižja trakta dampinga hipoteza se zdi, da opisati mehanizem najverjetneje za proizvodnjo opaženo normalizacijo sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) po bariatrična operacija.
Sklepi
predlaganega modela lahko pomaga razlikovati med konkurenčnimi hipotez v kontekstu, v katerem so dokončni podatki niso na voljo in mehanizmi še vedno ni jasno.
Ključne besede
Bariatric Surgery, Diabetes, matematičnega modela, Inkretini Ozadje
Huda debelost je eden izmed glavnih problemov sodobne družbe, da so povezane s širokim spektrom bolezni (na primer bolezni srca in ožilja, metabolni sindrom, tip 2 diabetes, nekatere vrste tumorjev [1-3] in povečane smrtnosti. Ta problem je bil širi v zadnjih letih štirikrat od leta 1968 do leta 2000, ko je dosegel sedaj skoraj 5% odraslega prebivalstva. Trenutno je najbolj učinkovito in dolgotrajno rešitev za klinično hudo debelost je bariatrična kirurgija, ki proizvaja izgubo telesne teže med 50% in 75% odvečne telesne teže. V primerjavi z drugimi metodami, pri katerih telesne mase, pogosto se ponavlja, z bariatrične kirurgije cilj je običajno vzdržuje [4].
Eden glavnih bolezni, povezanih z debelostjo, je sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM). [5] je v resnici bil uveden izraz "diabesity" za sklicevanje na debelosti skupaj z T2DM. Posledica tega je, da ni redko, da so predmeti v postopku bariatrično operacijo vpliva na sladkorno bolezen. V takih primerih je bilo opaziti zelo zanimiv stranski učinek operacije že od 70-ih, ki je T2DM remisijo. Ta učinek je že očitnih nekaj dni po operaciji, torej veliko prej kot v začetku hujšanje.
Izboljšanje glikemije pri bolnikih po bariatrična-kirurgijo je povezan z zgodnjo izboljšanje inzulinske rezistence naknadno operacijo [6, 7]. Po drugi strani pa je bilo predlagano tudi izboljšanje izločanja inzulina [8]. Poleg tega pa ni popolnoma jasno, ali je izboljšano odpornostjo proti insulinu takojšnje [6] ali odloži za nekaj mesecev [9], in ali bi bilo tudi treba pridobiti z zelo strogo prehranskih režim [10]. Tam so bili v zadnjem desetletju stalno število objav na to temo.
Študije, ki jo Muscelli et al. pokazala insulina občutljivosti izboljšane sorazmerno z izgubo teže po restriktivnih postopkov, medtem ko je bila popolna vračanje občutljivosti za insulin, še preden telesne teže normalizacije opazili malabsorptive operacijo [11]. Leta 2006 je Guidone et al. objavil študijo na 10 bolnikih, pri katerih sladkorna bolezen popolnoma izginili en teden po operaciji in insulinsko občutljivost je normaliziralo [12]. Možni mehanizmi vpleteni v ta pojav, kot inkretini [13] ali ghrelin [14], so bila obravnavana. Normalizacija občutljivost za insulin po malabsorptive bariatrične kirurgije bi bil lahko povezan z zmanjšanjem učinka nekaterih črevesnih dejavnikov, zaradi črevesne obvoznice [15]. Diabetes odpust po bariatrične kirurgije je lahko ključni dejavnik pri razvoju strategij za zdravljenje sladkorne bolezni, ampak temelji fiziologije, v tem trenutku, je nepopolno znan [16, 17]
Zato mehanizme, povezane odpornost na inzulin odpuščanje še vedno ni jasno. Več hipoteze so bili predlagani, vendar nihče od njih še ni bila potrjena
Obstaja več vrst bariatrično kirurgije postopkov, združeni v tri glavne razrede:. restriktivna bariatrična kirurgija, malabsorptive postopki in kombinacija obeh. Omejevalno bariatrična kirurgija vključuje zmanjšanje velikosti želodca, s čimer se poveča sitost in zmanjšanje vnosa hrane. Najpogostejši tak postopek laparoskopsko nastavljiv želodčni povezovanje (GB). Malabsorptive postopki temeljijo na obvodom del črevesja, s čimer se dosledno zmanjšuje absorpcijo hranil. Biliopancreatic preusmeritev (BPD) je klasičen primer malapsorptive postopka. Vendar pa je najbolj pogosta oblika bariatrične kirurgije je Roux-en-Y želodčni bariatrična postopek (RYGB), kombinacija omejujoča in malabsorptive tehniko. V tej vrsti operacijo se želodca zmanjšana na majhno proksimalno vrečki, ki se nato prišitih v jejunumu, medtem ko se preostali del želodca in dvanajstnika obiti in ponovno povezan z jejunumu omogoča izločanje gastrointestinalnih in pankreasnih sokov.
da bi razložili mehanizmov, pri čemer so želodčni postopki obvodni učinkovita pri normaliziranju glikemije, je bilo domnevati, da ima črevo odstranitev sam lahko glavno vlogo pri diabetes remisiji, tudi ob upoštevanju dejstva, da so pomembni hormoni tam izločajo. V letu 2009 Cummings pregledali hipoteze, ki so bili upoštevani doslej pojasniti mehanizme, ki podpirajo diabetes odpust [18]. V skladu s tem avtorju, glavne hipoteze so grelina hipoteza, zgornji črevesne hipoteza in spodnji črevesne hipoteza.
Ghrelin hipotezo [18] navaja, da bi se ureditev grelina moten po RYGB. Grelina je hormon, ki ga želodcu in proksimalna tankem črevesju izloča predvsem pred obroki, katerih glavna fiziološki učinki so povečan apetit in maščobe povečanje množično [19]. V podporo ghrelin hipoteze, so številne študije pokazale, da se je raven ghrelin po RYGB so zelo nizke. Zmanjšano izločanje grelina lahko zmanjša apetit in vnos hrane, in njegovo ogrožena izločanje lahko imela vlogo pri povečanju toleranco za glukozo, saj lahko grelina spodbujanje boja proti regulatorni hormone [20].
Spodnji črevesne hipoteza trdi, da črevesne bližnjice, ki jih bariatričnih ustvarjene kirurgija, pospeši dostavo zaužitih hranil in povečanje glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1) sproščanje. GLP-1 je inkretina, peptid izloča enteroendokrine L-celice, ki jih najdemo v celotnem tankem črevesu in visoke gostote v ileuma. GLP-1 poveča izločanje inzulina in je bilo tudi dokazano, da poveča proliferacijo in zmanjšanje apoptozo celic beta [21]. Oba RYGB in BPD ustvariti prebavne bližnjice in izkazalo se je, da se po obroku GLP-1 izločanje povečal v obdobju po operaciji [22, 23]. Tako se zdi smiselno, da po tem, ko se operacija GLP-1 izločanje lahko poveča, kar vodi do večje izločanje inzulina. Ta mehanizem bi morda tudi pojasnjujejo povečanje β-celične mase, ki je mislil, da spremljajo post-RYGB hyperinsulinemic hipoglikemijo [24].
Zgornji črevesne hipoteza trdi, da je izogibanje stika hranil z dvanajstnika nekako ključni proces, s ki diabetes je izboljšalo. Predlog, na podlagi te hipoteze je, da bi neke vrste neznanih dejavnikov ali procesov iz dvanajstnika vplivajo homeostaze glukoze [18]. Prvi podporo tej hipotezi je prišel iz Rubino in Marescaux [25], ki je eksperimentiral varianto RYGB ustvarjanje črevesno obvoznico, obenem pa je želodec nedotaknjene, tako indukcijo isto prebavni prekinitev brez reanastomosis. Ta operacija, ki se imenuje dvanajstnika-jejunal bypass (DJB), je bil preizkušen v številnih študijah, ki so pokazali izboljšanje T2DM brez zmanjšanja telesne teže [20, 26-30]. Te študije kažejo, da je izključitev proksimalnem črevesja po sebi
vlogo pri diabetes odpust.
V tem delu bomo predstavili matematični model, ki približno opisuje dinamiko sistema glukoze insulina inkretini, omogoča reprodukcijo znanih in domnevnih učinkov bariatrične kirurgije na izločanje inzulina. Vse tri hipoteze napredno jih Cummings [18] ustrezajo treh posebnih okoliščinah mogoče dobiti z dodelitvijo ustreznih vrednosti parametrov modela. Na ta način je mogoče teoretično raziskali učinke hipotezo mehanizmov in preveri, ali so združljive vsaj kvalitativno, z znanim fiziologije v tem razredu bolnikov.
Materiali in metode
fiziološki pomen države spremenljivk
glukoze v želodcem,
črevnico in plazma (s, D, L, G) po zaužitju glukoze gre v želodec, kjer se prebava začne, nato pa doseže tankega črevesa, skozi pilorus.
je Tanko črevo razdeljen na dvanajstnika, jejunumu in ileuma, ki se lahko razdeli tudi v podpoglavjih [31]. V predlaganem modelu menimo poenostavljeno delitev na dvanajstniku in ileuma. Vsak oddelek je sestavljen iz različnih tipov celic, ki izločajo različne peptide v odgovor na prehodu hranil in glukoze se absorbira v plazmi iz vsakega oddelka, z različnimi stopnjami absorpcije. V našem modelu so se količina glukoze v vsakem oddelku šteje kot državna spremenljivke, z namenom simuliranja učinkov izločajo peptidov in v odsotnosti dela črevesja po operaciji.
Plasma Insulin (I)
Insulin je hormon, ki se izloča iz trebušne slinavke beta celice kot odgovor na naraščajoče stopnje koncentracije glukoze v plazmi. Glavna naloga Insulin je spodbujanje privzema glukoze perifernih tkiv in zavira nastajanje glukoze v jetrih. Ko je funkcija inzulina ogrožena, bodisi glede na napake pri delovanju inzulina na tkivu, ali okvare same proizvodnje insulinom, glukoza premalo absorbira tkivo ali prekomerno proizvaja v jetrih
Inkretini. GLP-1 (W) in GIP (U)
glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1) je inkretina, da stimulira inzulina biosintezo in izločanje inzulina na način glukoze odvisni. Enteroendokrine L-celice distalnega ileumu in debelega črevesa sintetizirajo in izločajo GLP-1 v odgovor na zaužitje hranil. Morda obstaja endokrine in nevronskih signalov obračunavanje za hitro povečanje plazemske GLP-1 po obroku, kar se zgodi pred prebavljiva hrana je potovala skozi črevo in je bil v bližini z L-celic. GLP-1 je sintetiziran kot neaktivna molekulo 37 aminokislin; šest N-terminalni tisti nato cepimo dobimo aktivno obliko. GLP-1 koncentracija v plazmi na tešče nizka, povečujejo 5 do 15 minut po obroku. Kroženje razpolovna doba za GLP-1 je le 1-2 minut, saj se hitro razgradi z encimom dipeptidil-peptidaze IV (DPP4, glej spodaj). V krvnem obtoku, GLP-1 doseže svoje ciljne celice, ki so trebušne slinavke alfa in beta-celice, pa tudi celice iz drugih tkiv (živčnega sistema, srca, ledvic, pljuč, prebavila) [32]. sproščanje inzulina je zelo povezana z izločanjem GLP-1, ki je eden od najmočnejših znanih inzulina stimuliranje dejavnikov [33].
Glukoza insulinotropni polipeptid (GIP) je drugo inkretina, izločen iz K-celice, ki se nahajajo v največja gostota v dvanajstnika in proksimalni jejunumu, vendar so bile dejansko na voljo v celotnem majhnem črevesne sluznice [33]. Glukoza in absorpcija maščobe so glavni dejavniki, ki spodbujajo izločanje GIP, ki nastaja kot aktivni 42 aminokislin peptida. Podobno GLP-1, plazemske koncentracije naraščajo 5 do 15 minut po obroku, in polipeptid nato cepi DPP4. GIP obtok razpolovni čas 5-7 minut. Ko se GIP sprosti iz črevesja v krvni obtok, da doseže svoje posebne receptorje na pankreatičnih beta celic. Nekateri GIP receptorji se nahajajo tudi na mastno, kosti in možganskih tkivih. V beta celice, GIP povzroči povečanje koncentracije cAMP, kar povzroči zvišanje kalcija, ki povzroči sproščanje granul inzulina [32, 33].
Delovanje GLP-1 in GIP je bil imenovan " inkretina učinek "[34]: se nanaša na obdobje po obroku povečanje izločanja inzulina zaradi teh-gut izločajo hormone. Pri zdravih osebah je ta učinek predstavlja 50-70% celotnega odziva insulina [34]. Pri bolnikih T2DM je "inkretina učinek" zniža, to pa je lahko odvisna od napake v GLP-1 in izločanje GIP [35].
DPP4 (P)
dipeptidil peptidaze IV (DPP4) je vseprisotno serin proteaze ki se hitro razgradi GIP in GLP-1, kot tudi mnoge druge peptide. Njegova vloga pri inaktivaciji bioaktivnih peptidov je bil priznan zaradi svoje edinstveno sposobnost, da sprosti Xaa-Pro ali Xaa-Ala dipeptid iz N-terminusa regulatornih peptidov. DPP4 ima več funkcij in je močno izražen na površini celic različnih vrst tkiv: gastrointestinalnega trakta, eksokrine trebušne slinavke, ledvic, žolčnega trakta, limfoidne orgle, različne žlez. Je najti tudi v telesnih tekočinah, kot so krvne plazme. DPP4 lahko inaktivira mnoge sesalske regulatornih peptidov, kot nevropeptidov, ki kroži hormoni in kemokinov. Nekaj ​​pomembnih DPP-4 substrati so nevropeptid Y, endomorphin, peptid YY, rastni hormon sprošča hormon, GLP-1 in -2, in GIP [36].
Anti-inkretina (A)
zgornja intestinal hipoteza implicira prisotnost neke vrste neznanega "faktor", ki je ogrožena po izključitvi dvanajsternika iz gastrointestinalnega trakta. Ta dejavnik bi bilo znižanje ali antagonizirajoči učinek inkretini, da bi izključitev dvanajsternika in posledično slabitve anti-inkretinov privede do povečanja izločanja inzulina [37]. Da bi lahko simulira to hipotezo smo vključeni v model pa spremenljivke za "anti-inkretin" plazemski koncentraciji, ob predpostavki, da je "anti-inkretina" izloča iz dvanajstnika in zavira sproščanje inkretini.
Ghrelin (H)
ghrelin je kislina hormon 28 amino jih želodcu in proksimalni tankem črevesju izločajo. Njeni glavni fiziološki učinki so orexigenia (povečan apetit) in maščobno maso povečanje. Grelina je močan stimulator rastnega hormona (GH) sproščanje, pri čemer je naravni ligand sekretagog receptorja GH. Kljub temu, se je izkazalo, da grelina ima več različnih dejavnosti (stimulacijo lactotroph in corticotroph izločanja, bolezni srca in ukrepe, antiproliferativno vpliva na ščitnico in dojke, želodca gibljivost in regulacijo izločanja želodčne kisline z vagalnim mediacije) [19]. poveča plazemska koncentracija grelina postopoma pred obrokom, med katerim se spreminjata glede na dvo- do trikrat, dosegel najmanj približno eno uro po obroku: to kaže, da ima lahko pomembno vlogo pri zaznavanju nizko raven glukoze v krvi. Poleg tega se je izkazalo, da je grelina proizveden (pri nizki stopnji) iz trebušne slinavke, ki lahko kažejo na določeno razmerje z sproščanje insulina. Vse te ugotovitve so privedle do udeležbe ghrelin v homeostaze glukoze in v razvoj sladkorne bolezni. V zadnjih letih se je vloga ghrelin široko raziskani in, tudi če so mehanizmi delovanja še ni povsem jasno, je bil dosežen napredek [38]. Številne študije in vitro in in vivo kažejo, da grelina povzroči hiperglikemijo in zmanjša izločanje insulina, vendar so nekateri rezultati so sporna in ni jasno, ali je padanje proizvodnje insulina posledica neposrednega učinka ghrelin na pankreatičnih celic beta. Nedavna študija humani in vivo Tong et al. [39] kaže, da ima eksogeni grelina zavira sproščanje inzulina glukoze stimulirani in izginotjem glukoze
modela
je Predlagani model, sestavljen iz 10 navadnih diferencialnih enačb. Fiziološka pomen vsake spremenljivke je opisano zgoraj ter na sliki 1 je prikazan blokovni diagram, ki predstavlja model. d
S
(
t
)
d
t
=
-
k
ds
S
(
t
)
-
k
ls
S
(
t
)
+
Σ
i
=
1
N
m
e
A
l
s
M
i
δ
(
t
-
t
i
)

S
T
min
=
S
Tmin
(1) d
d
(
t
)
d
t
=
k
ds
S
(
t
)
-
k
ld
D
(
t
)
-
k
gd
D
(
t
)

D
T
min
=
d
Tmin
(2) d
L
(
t
)
d
t
=
k
ld d (
t
)
+
k
ls S
(
t
)
-
k
gl L
(
t
)

L
T
min
=
0
(3) d
G
(
t
)
d
t
=
-
k xg G (t)
-
k xgi I (t) G (t)
+
fk gd D (t)
+
k gl L (t)
V g +
kg jeter
g
T
min
=
G
Tmin
(4) d
I
(
t
)
d
t
=
(
k
ig
G
(
t
)
+
k
MDS
G
(
t
)
W
(
t
)
e
-
λ
01
a A
(
t
)
+
k
iug
G
(
t
)
U
(
t
)
e
-

• Učinkovitost UZ pri preverjanju postavitev nazogastrično cevko pri bolnikih z nizko stopnjo zavesti, v centru, v sili
• Identifikacija novih ciklooksigenaze-2 odvisna od genov, na okužbo s Helicobacter pylori in vivo