PLOS ONE: associering mellan polymorfismer i XRCC1 Gene och behandlingsresultat för patienter med avancerad magsäckscancer: en systematisk genomgång och meta-analys

Abstrakt

Bakgrund

Många rapporter har visat inkonsekventa resultat om förhållandet mellan single nucleotide polymorphisms (SNP) av röntgen reparation kors kompletterar protein (XRCC1) genen och platinabaserad kemoterapeutiska effektivitet. Denna metaanalys som syftar till att sammanfatta publicerade data om sambandet mellan två SNP i XRCC1 (Arg194Trp och Arg399Gln) och behandlingsresultat hos patienter med avancerad magsäckscancer.

Metodik /viktigaste resultaten

Vi hämtade relevanta artiklar från MEDLINE, Web of Knowledge och China National kunskapsinfrastruktur (CNKI) databaser. Studier valdes enligt särskilda inklusionskriterier och uteslutning. Studiekvalitet bedömdes enligt de riktlinjer som anges av Hayden, et al. och PRISMA riktlinjer. Vi uppskattade oddskvoten (OR) för svarsfrekvens jämfört med inget svar efter platinabaserad kemoterapi. Progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) utvärderades genom poolade Cox proportionella hazard ratio (HRS) och 95% konfidensintervall (CIS). Vi fann att ingen av XRCC1 Arg194Trp och Arg399Gln polymorphisms var signifikant associerad med tumörrespons. Skiktad analys av etnicitet eller känslighetsanalys visade också att XRCC1 SNP inte var relaterade med kemoterapi svar. Patienter med mindre variant A-allelen var sannolikt har sämre 2-års överlevnad än de med G /G genotyp. Men i grupp 5-års uppföljning fanns ingen signifikant samband mellan A-allelen och OS ännu.

Slutsatser /Betydelse

Det finns inga bevis för att stödja användningen av XRCC1 Arg194Trp och Arg399Gln polymorphisms som prognostiska prediktorer för TR och PFS i gastric patienter som behandlats med platinabaserad kemoterapi. Förhållandet mellan mindre variant A allelen och OS kräver ytterligare verifiering

Citation. Cao Z, Song J, Wang J, Guo X, Yu S, Dong W (2014) Föreningen mellan polymorfismer i XRCC1 Gene och behandlingsresultat av patienter med avancerad magsäckscancer: en systematisk genomgång och meta-analys. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10.1371 /journal.pone.0085357

Redaktör: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, USA

emottagen: 2 augusti 2013; Accepteras: 26 november 2013, Publicerad: 21 januari 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Denna studie är finansiellt stöd av "grundläggande forskningsmedel för Central Universitet (No.2012302020209). Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera, eller beredning av manuskriptet

Konkurrerande intressen:.. Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Worldwide, är magcancer den tredje vanligaste dödsorsaken i cancer bland män och den femte hos kvinnor [1]. Trots förbättrad diagnostik och terapi, är fortfarande kort den totala överlevnadstiden för patienter med avancerad magsäckscancer. Platinabaserad kemoterapi har varit ett vanligt för patienter med avancerad magsäckscancer. Men kemoterapi känslighet varierar avsevärt mellan olika patienter.

Hittills har forskare konstaterat att effekten av kemoterapi är multifaktoriell. Gene polymorfism av drog målgener, gener som involverar i DNA-reparationsvägar och avgiftningsvägar kan påverka effekten av anti-cancermedel [2], [3].

XRCC1 gen reparationer enkelsträngsbrott genom att koda en protein som försvarar avbrott medan reparationer bas excision genom att interagera med andra proteiner [4], [5]. En annan studie visade att XRCC1 proteinet kunde binda till platina-innehållande DNA-duplexar [6]. Dessa studier antyder att XRCC1 bidrar till reparation av platina-inducerad DNA-skada. De single nucleotide polymorphisms i DNA-reparationsvägar kan förändra genexpression och aktivitet, därför påverka effektiviteten av cancerterapi och prognosen för patienter [7]. De mest omfattande studerade SNP av XRCC1 genen Arg399Gln (G > A, rs25487) och Arg194Trp (C > T, rs1799782). De två SNP har rapporterats vara associerade med en förändrad DNA-reparationsaktivitet [8], [9]. Därför kan dessa SNP förändra aktiviteten hos DNA-reparation och därmed påverka effektiviteten av platinabaserad kemoterapi och prognosen för patienter.

Vissa forskare har studerat sambandet mellan SNP i XRCC1 genen och kliniskt utfall av magcancer patienter [10] - [23]. Emellertid var resultaten inte konsekvent. Vi genomförde en systematisk genomgång och meta-analys för att bedöma bevisningen om effekterna av XRCC1 SNP om effekten av kemoterapi och total överlevnad hos patienter magsäckscancer behandlas med platinabaserad kemoterapi.

Metoder

hämtning av publicerade studier

Denna metaanalys inriktad på studier som behandlar prognos konsekvenserna av XRCC1 SNP hos patienter med magcancer. Vi sökte efter relevanta publikationer före den 1 juni ^{st, 2013 med hjälp av elektronisk MEDLINE, Web of Knowledge och CNKI databaser med följande termer "XRCC eller röntgen reparation kors kompletterar protein", "magsår eller magcancer", "polymorfism eller variant "," kemoterapi eller progressionsfri överlevnad eller total överlevnad ". Vi sökte efter studier utan någon begränsning språk. Dessutom skärmad vi rubriker och sammanfattningar för att identifiera relevanta studier. Översynen var begränsad till de publicerade studier och ingen kontakt gjordes med författarna att erhålla opublicerade data}

inkludering och exkludering kriterier

Inklusionskriterierna var följande:. (1) patienter med avancerad , återkommande, eller magsäckscancer bör histologiskt eller patologiskt bekräftad. (2) Den gastriska cancerpatienter behandlades med någon av de platinaläkemedel. (3) Undersökningar bör innehålla information för att uppskatta relativa risker (dvs yttersta randområdena timmar) och 95% CI för prognostiska effekten av magcancer. (4) SNP i XRCC1 genen bör genotypas. Orelaterade artiklar och vissa typer av originalstudier var inte berättigade till denna metaanalys, såsom översyn, fallbeskrivning och metaanalys. Studier uteslöts om viktig information saknades och inte erhålls genom våra upprepade förfrågningar

Dataextrahera

Följande information extraherades från inkluderade publikationer:. Första författarens namn, utgivningsår, land, ras av patienterna, källa till patienter, studiedesign, antal patienter, könsfördelning, ålder (median), tumörstadium, genotypning metod, kemoterapi, kliniska resultat, kriterier svars och genotyp-data.

Kvalitetsbedömning

kvaliteten och risken för partiskhet i tidningarna var kritiskt bedömas separat av två granskare. Studiekvalitet bedömdes enligt de riktlinjer som anges av Hayden et al och PRISMA riktlinjer [24], [25]. För varje inkluderade studie, vart och ett av följande områden för eventuell bias bedömdes:

deltagande i studien: integration och uteslutningskriterier som definieras i detalj; De viktigaste egenskaperna hos studiepopulationen beskrivs i detalj; Tabell provstorleken > 50

Studie avgång: Svarsfrekvens > 80%; Register över orsaken till förlust för uppföljning; Ingen påverkan av förlust att följa upp resultaten av studien

Prognostic faktor mätning: Genotypningstekniker metoder beskrivs fullständigt; Genotypning verifierad av sekvensen; Blindhet bedömning för genotypning

Resultat mätning: vem eller RECIST kriterier för tumörrespons; Effektmått bekräftade med upprepad; Blindhet bedömning av resultatet

sammanblandning mätning och konto: Tillräckligt giltig och tillförlitlig mätning används för alla viktiga confounders; Viktiga potentiella confounders justeras med multipel analys

Analys: Tillräckligt presentation av data för att bedöma lämpligheten av analysen; Ingen selektiv rapportering av resultat.

Alla meningsskiljaktigheter löstes genom diskussion, sedan genom prövning till en tredje granskare. Studier av godtagbar kvalitet för att ingå i syntesen skulle åtminstone delvis uppfyller vart och ett av de sex fördomar.

Statistiska metoder

Hardy-Weinberg jämvikt (HWE) beräknades igen med en godhet-of- passningstest (χ ^{2 eller Fisher exakta test, betydande på nivån 0,05).}

Vi uppskattade OR för svarsfrekvensen mot inget svar efter platinabaserad kemoterapi [CR + PR kontra PD + SD, med hjälp av de kriterier som WHO [26] eller Response Evaluation Criteria i solida tumörer kriterier (RECIST) [27].

Sambandet mellan XRCC1 polymorphisms och respons hastighet uppskattades genom att beräkna en sammanlagd OR och 95% CI i fyra genetiska modeller respektive (allel frekvens: A mot G, kodominant modell: A /A mot G /G, G /A mot G /G, dominant modell: A /A + G /A mot G /G, recessiv modell. A /A mot G /G + G /A och komplett overdominant modell: A /A + G /G vs G /A) katalog

PFS och OS utvärderades genom poolade Cox proportionella timmarna och 95% CI användning av publicerade metoder [28]. HRs och 95% KI uppskattades direkt från den råa [11], [13], [14], [20] eller indirekt från Kaplan-Meier-kurva av en artikel [17], [22].

Vi använde Cochran Q test med en signifikansnivå på P < 0,05, för att detektera mellan studie heterogenitet. Vi utförde primära analyser med en fast effektmodell och bekräftande analyser med ett slumpmässigt effekt modell, om det gjorts betydande heterogenitet. Vi undersökte effekten av publikationsbias med inverterad tratt tomter och Egger test, och alla analyser utfördes med hjälp av Review manager 5,2.

Resultat

Studie Egenskaper

Sammantaget 57 studier valdes under det första steget av systematisk litteraturöversikt, varav 18 studier tycktes uppfyller kriterierna för inkludering. Fyra studier uteslöts eftersom uppgifterna var ovärderlig och författare var onåbar [18], [29], [30], [31] (Fig. 1). Slutligen, datapoolen bestod av 13 studier, inklusive 1406 cancerpatienter.

Egenskaper hos de inkluderade studierna sammanfattas i tabell 1. Två av de ingående studierna utfördes på kaukasiska patienter, och tolv genomfördes på asiatiska patienter . Tio studier rapporterades på Engelska [10] - [13], [15] - [17], [19], [20], [22] och fyra rapporterades i kinesiska [14], [21], [23] . Urvalsstorleken varierade från 55 till 200 deltagare.

Bedömningen av de ingående studierna kvalitet sammanfattas i tabell 2. Av dessa studier, nio studier var prospektiv, en studie var retrospektiv, och resten inte ange detta . Alla studier har rapporterat resultat på > 80% av deras patientprov. En studie rekryterade patienter från en nationell cancercentrum, nio rekryterade patienter på sjukhus slutenvård avdelningar, två rekryterade fall från flera vårdcentraler, och en rekryterade patienter som en del av en klinisk prövning II.

genotyper verifieras genom sekvensering i alla prover i två studier [17], [20], delvis kontrolleras i 20% av proven i en studie [12], och inte verifieras i resten av studierna.

Tumör svar utvärderades med hjälp av WHO: s kriterier eller RECIST kriterier. Svarsfrekvensen bekräftades i tre studier [11], [16], [17] och inte bekräftats i resten av studierna. Kliniska utredare var blinda för resultaten av genotypning i endast två studier [10], [13] och i de återstående elva studier denna information inte rapporteras.

Potentiella confounders var helt redovisas i nio av 13 identifierade studier . Statistisk analys justerades för störande variabler i sju studier för kliniska resultat.

frekvensen för 194Trp var från 6,9% till 32,5% med avseende på svarsfrekvens och för 399Gln var från 18,0% till 42,4% i kinesiska patienter och 36,0% till 38,0% i kaukasiska patienter (tabell 3).

med användning av frekvenser av XRCC1 genotyper har samtliga populationer befunnits vara i HWE utom två studier efter Ji M et al och Park SR et al [17 ], [19]. Minelli C et al. påpekade nyligen att studier som verkar avvika från HWE bör utredas vidare snarare än bara uteslutet om det inte finns andra skäl att ifrågasätta kvaliteten på studien [32]. I vår metaanalys, var HWE-avvikande population utvärderas av Park SR inte uteslutas eftersom ingen genotypning fel upptäcktes genom PCR-RFLP i kombination med sekvensering [17], medan befolkningen utvärderas av Ji M uteslöts ur studien på grund av små prover och låg kvalitet [19].

svarsfrekvens på XRCC1 Arg194Trp polymorfism

Eftersom studien om sambandet mellan XRCC1Arg194Trp polymorfism med PFS eller OS var för få för att analyseras, endast analyserade vi föreningen av XRCC1 Arg194Trp polymorfism med tumörrespons i gastric patienter i denna metaanalys cancer.

Tre studier med sammanlagt stickprovsstorlek på 466 patienter var berättigade till den slutliga analysen. Resultaten från metaanalys indikerade ingen statistiskt signifikant samband mellan XRCC1 Arg194Trp polymorfism och tumörrespons under alla de genetiska modeller (T vs C: OR = 1,15, 95% CI 0,83-1,61; dominant modell: OR = 1,23, 95% CI 0,80-1,87; recessiv modell: OR = 1,11, 95% CI 0,48-2,58) (tabell 4). Ingen signifikant publication bias detekterades av antingen den inverterade tratt tomt eller Begg test (data visas ej).

svarsfrekvens på XRCC1 Arg399Gln Polymorfism

Åtta studier, inklusive 903 patienter kvalificerade för den slutliga analysen .

resultaten från metaanalys indikerade ingen statistiskt signifikant samband mellan XRCC1 Arg399Gln polymorfism och tumörrespons under alla de genetiska modeller (figur 2) (A mot G: OR = 1,17, 95% CI 0.94- 1,46; dominant modell: OR = 1,30, 95% CI 0,99-1,71; recessiv modell. OR = 1,19, 95% CI 0,74-1,90, (tabell 5), och ingen enskild studie ändrat resultatet i huvudsak av känslighetstest Stratifierat analys av etnicitet visade 399Gln allelen inte förknippas med svarsfrekvens ränta varken i asiater eller i kaukasier. Ingen signifikant publikationsbias detekterades av antingen den inverterade tratt tomt eller Begg test (data visas ej).

progressionsfri överlevnad och total överlevnad av XRCC1 Arg399Gln Polymorfism

Tre studier var berättigade för att analysera förhållandet mellan den mindre variant A-allel och progressionsfri överlevnad. I dominerande modellen, XRCC1 399 A-allelen inte var associerat med hög risk för sjukdomsprogression för patienter som magcancer (G /A + A /A mot G /G: HR, 1,04; 95% CI, 0,49-2,25; I ^{2 = 85%, p = 0,001 för heterogenitet) (Fig. 3).}

Sex studier med totalt 569 patienter var berättigade till den slutliga analysen. I dominerande modellen har XRCC1 Arg399Gln SNP inte förknippas med ökad risk för död hos alla patienter (G /A + A /A mot G /G: HR, 1,28; 95% CI, 0,82-2,01; I ^{2 = 76%, p = 0,007 för heterogenitet) (Fig. 4).}

Det fanns betydande heterogenitet när dessa sex studier kombinerades. Skiktad analys av uppföljnings tid, var A-allelen i samband med större risk för död i subgruppen av 2-års uppföljning (G /A eller A /A mot G /G: HR, 2,32; 95% CI, 1.72- 3,13; i ^{2 = 0%, p = 0,38 för heterogenitet) (Fig 4).. Det fanns emellertid inget signifikant samband mellan A-allel och överlevnad i den grupp av 5-års uppföljning. Ingen signifikant publication bias detekterades av antingen den inverterade tratt tomt eller Begg test (data visas ej).}

Diskussion

I denna meta-analys, var det inte några bevis för ett samband eller en etnisk skillnad mellan XRCC1 194 och 399 polymorphisms och tumörrespons hos alla patienter. Men den mindre variant A allel av XRCC1 399 polymorfism negativt samband med progressionsfri överlevnad och två års överlevnad i mag cancerpatienter.

Platinum agenter aktiveras intracellulärt, kovalent bindning till DNA för att inducera DNA-addukter och slutligen leder till celldöd. Olika signaltransduktionsvägar, inklusive DNA-skador erkännande och reparation, cellcykelstopp och cell apoptos, innebär i denna process för att utöva cancer effekter. Cancerceller med ökad förmåga att reparera DNA-skada som orsakas av platinamedel, kan vara resistenta mot kemoterapi. Det finns bevis för att cancerpatienter med en lägre DNA-reparation kapacitet hade en ökad överlevnad efter platinabaserad kemoterapi [33], [34].

X-Ray reparation tvär komplement grupper är viktiga proteiner av DNA reparationsvägar. De XRCC1 protein associerar med andra proteiner för att underlätta processerna för base excision repair eller enkelsträngat avbrott reparation [5]. XRCC1 SNP har rapporterats vara associerade med en förändrad DNA-reparationsaktivitet [33], [34]. Arg194Trp och Arg399Gln är de vanligaste SNP i XRCC1 genen, och 399Gln polymorfism ansågs öka kemoterapi känslighet [35].

Med en sammanslagen databas av 903 patienter som behandlats med platinabaserade behandlingsregimer, gjorde vi en omfattande bedömning av prognosen för patienter med ventrikelcancer genom svarsfrekvens, PFS och OS. Vi hittade 399Gln allel av XRCC1 polymorfism negativt associerat med en svarsfrekvens på alla patienter som behandlats med platinabaserad kemoterapi. Vi hittade varken Arg194Trp eller Arg399Gln av XRCC1 polymorfism påverkat svarsfrekvensen i alla patienter som behandlats med platinabaserad kemoterapi. Ingen enda studie förändrade resultatet väsentligt genom känslighetstest. I ytterligare skiktad analys av etnicitet, var signifikant samband mellan XRCC1 399Gln allelen och svarsfrekvensen inte upptäcks i någon av undergrupperna ännu. Den gemensamma negativa resultatet av subanalys och känslighetstest fram bevis för att det kan finnas någon korrelation om att XRCC1 399 Gin polymorfism och platinumbaserad kemoterapi resultat i fall av gastric cancerpatienter.

Detta resultat är oförenligt med att ingå tidigare metaanalys på prediktiva värdet av XRCC1 SNP i patienter med olika cancerformer, såsom lungcancer, kolorektal cancer, och så vidare [36] - [38]. Polychemotherapy är etablerad behandlingsform i avancerad magsäckscancer. Effekten av kemoterapi räkning genom en multigena kaskad. Därför kan andra genetiska variationer som påverkar tolerans mot DNA-addukter, funktion av DNA-reparation och läkemedelsmetabolism vara mer signifikant associerade med svarsfrekvens än XRCC1 genen.

Initialt fann vi att den mindre variant A allelen inte var uppenbarligen i samband med progressionsfri överlevnad och total överlevnad. Heterogenitet upptäcktes i analysen av XRCC1 Arg399Gln till överlevnad, vilket indikerade variabilitet. Heterogenitet kan ha orsakats av olika egenskaper, som etnicitet, tumörstadium, provstorleken, eller uppföljning tid [39]. Genom subanalys om uppföljningen tiden fanns det betydande undergrupp skillnad mellan studier följs upp med två år och fem år (P = 0,04). Den mindre variant A-allelen var uppenbarligen i samband med dålig OS i studier med 2-års uppföljning, utan i studierna med 5-års uppföljning. Dock heterogenitet inte bort ännu genom subanalys. Våra resultat tyder på att effekten av XRCC1 Arg399Gln polymorfism i kliniska utfall kan behöva undersökas mer noggrant i framtida studier som innehåller flera kriterier i utformning och experiment för att säkerställa en mer exakt och robust slutsats.

Det fanns flera begränsningar i vår metaanalys. För det första, den totala provstorleken för analys av sambandet mellan progressionsfri överlevnad och total överlevnad och XRCC1 SNP var liten, därför subgruppsanalys för påverkan av Arg194Trp på svarsfrekvens och Arg399Gln på PFS och OS kunde inte utföras i detta meta- analys. En del av resultaten i undergrupper kan ha undervärderad på grund av den mindre provstorleken för analyser. För det andra var signifikant heterogenitet mellan studie erhålls. De flesta av de stödberättigade studier skilde sig avsevärt i studiedesign, såsom patienturval, kemoterapeutiska protokoll och uppföljningstid. Dessa kan ha orsakat betydande heterogenitet mellan studierna. För det tredje använde vår analys publiceras internationella studier, varav studier [18], [29] - [31] uteslöts från analysen på grund av förlust av kontakt för originaldata. Vi inkluderade inte data för total överlevnad av XRCC1 Arg399Gln från studien av Shim HJ et al, Goekkurt E et al och Ruzzo A et al [10], [12], [15], eftersom vi inte kan få nödvändig information att uppskatta HR för 399Gln allelen varken från den råa eller indirekt från Kaplan-Meier-kurva av en artikel. Detta kan leda till några fördomar i våra beräkningar, men det är osannolikt att ändra våra viktigaste slutsatser. Dessutom kunde vi inte analysera sambandet mellan XRCC1 SNP och platina negativa effekter, eftersom få studier lämnat denna information.

Slutsatser

Genetiska polymorfismer i XRCC1 genen var inte troligt att förknippas med svar till platinabaserad kemoterapi i avancerade cancerpatienter. Men förhållandet mellan XRCC1 SNP och total överlevnad behöver större urvalsstorlek studier för att göra en ytterligare bekräftelse.

Bakgrundsinformation
checklista S1.
PRISMA checklista
doi:. 10,1371 /journal.pone.0085357.s001
(DOC) Review

• PLOS ONE: Gene polymorfism hos mikroRNA i Helicobacter pylori-inducerade höga Risk atrofisk gastrit och Gastric Cancer
• PLOS ONE: MicroRNA 135a Undertrycker Lymph Node metastasering genom nedreglering av rock1 i början Gastric Cancer