PLOS ONE: Prognostic värde av Cancerstamceller Marker CD133 Expression i Gastric cancer: En systematisk Review

Abstrakt

Mål

För att undersöka sambandet mellan CD133-positiva magcancer och kliniskt patologiska egenskaper och dess inverkan på överlevnaden.

Metoder

En sökning i Medline och kinesiska CNKI (upp till 1 dec 2011) utfördes med användning av följande nyckelord magcancer, CD133, AC133, prominin-1 etc . Elektroniska sökningar kompletterades för hand söka referenslistor, sammanfattningar och förfaranden från möten. Utfall inkluderade överlevnad och olika kliniskt patologiska funktioner.

Resultat

Totalt 773 gastric patienter från 7 studier cancer ingick. Median hastighet av CD133-expression genom immunohistokemi (IHC) var 44,8% (15,2% -57,4%) från 5 studier, och att genom omvänd transkription-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) var 91,3% (66,7% -100%) från 4 studier. Den samlade fem år total överlevnad andelen CD133-positiva och CD133-negativa patienter var 21,4% och 55,7%, respektive. Meta-analys visade att CD133-positiva patienter hade en signifikant sämre 5-års total överlevnad jämfört med de negativa (OR = 0,20, 95% CI 0,14 till 0,29, P < 0,00001). När det gäller kliniskt patologiska drag var CD133 uttryck av IHC metod nära korrelerad med tumörstorlek, N skede lymfatiska /vaskulär infiltration, liksom TNM stadium.

Slutsats

CD133-positiva magcancer patienter hade sämre prognos, och förknippades med gemensamma kliniskt patologiska dåliga prognostiska faktorer

Citation. Wen L, Chen XZ, Yang K, Chen ZX, Zhang B, Chen JP, et al. (2013) prognostiskt värde av Cancerstamceller Marker CD133 Expression i Gastric cancer: En systematisk genomgång. PLoS ONE 8 (3): e59154. doi: 10.1371 /journal.pone.0059154

Redaktör: Rajasingh Johnson, University of Kansas Medical Center, USA

emottagen: 12 oktober 2012; Accepteras: 12 februari 2013, Publicerad: 22 mars 2013

Copyright: © 2013 Wen et al. Detta är en öppen tillgång artikel distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License, som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i alla medier, förutsatt den ursprungliga författaren och källan kredit

Finansiering:. Interna stöd från (1) National Natural Science Foundation i Kina (nr 81.071.777.); (2) Outstanding Young Scientific Scholarship Foundation Sichuan University, från grundläggande forskningsmedel för central universiteten i Kina (inget 2011SCU04B19.); och (3) New Century Utmärkta Talents i University stödprogram, undervisningsministeriet i Kina (2012SCU-NCET-11-0343). Finansiärerna hade ingen roll i studiedesign, datainsamling och analys, beslut att publicera, eller beredning av manuskriptet

Konkurrerande intressen:.. Författarna har förklarat att inga konkurrerande intressen finns

Introduktion

Gastric cancer (GC) är den fjärde vanligaste cancerformen i världen [1]. Efter bara lungcancer, är GC också den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i Asien. Även genomgick radikal resektion och postoperativ adjuvant terapi, kommer de flesta av GC patienterna dör av återfall och metastaser, med fem års överlevnad högst 50% för resekerbara patienter i Kina [2].

avancemang i överlevnad av GC patienter i senaste årtiondena var relativt liten, på grund av en brist på djup förståelse av molekylära mekanismen för cancer. Nyligen en sällsynt subpopulation cancerceller, kallas cancerstamceller (CSC) har ansetts vara ansvarig för den inledande, progression, metastas och slutligen återkommande cancer, för de har exklusiva fastigheter själv förnya och kunde ge upphov till alla de heterogena härstamningar av cancerceller som så småningom utgör tumör bulk [3]. CD133 är en transmembran glykoprotein, dess uttryck i cellytan nedreglerar snabbt som cell differentierade [4]. CD133 har använts i stor utsträckning som en markör för att identifiera CSC i kolon, lunga, hjärna, pankreascancer och så vidare [5] - [8]. Dess prognostiskt värde för cancerpatienter har även visat sig i många cancerformer [9] - [12].

Med avseende på gastrisk cancer, är korrelationen mellan CD133 och clinicopothological funktioner i GC och dess prognostiskt värde relativt oklart. Således en systematisk genomgång av publicerade litteratur genomfördes för att klargöra förhållandet mellan CSC markör CD133 och GC baseras på aktuella bevis.

Metoder

Litteratur sökstrategi

En omfattande litteratursökning elektroniska databaser PubMed och kinesiska CNKI utfördes upp till 1 december 2011. Sök strängar av PubMed var ((( "CD133" [Titel /Abstract]) ELLER "AC133" [Titel /Abstract]) ELLER "prominin en" [Title /Abstract]) och ((( "magen tumörer" [MeSH-termer]) och "karcinom" [MeSH-termer]) ELLER "magcancer" [Titel /Abstract]). Referenslistor av relativa artiklar också screenas för att ytterligare identifiera potentiella studier.

urvalskriterier

Diagnos av magcancer bevisades genom histopatologiska metoder. Studier av CD133 uttryck baserat på primär gastric cancervävnad (via antingen kirurgisk eller biopsi), snarare än serum eller andra typer av prov ingick. Uttryck av CD133 påvisades genom någon metod. Alla studier på korrelationen mellan CD133 uttryck med kliniskt patologiska markörer och föreningen av CD133 uttryck på sjukdomsfri och total överlevnad av magcancer ingick. Det fanns ingen begränsning på språket samt minimi patienter i varje studie. När det fanns flera artiklar av samma grupp baserade på liknande patienter och använder samma detektionsmetoder, bara den största eller mest nyligen artikeln ingick.

Dataextrahera

Data tabeller gjordes att extrahera alla relevanta uppgifter från texter, tabeller och figurer av varje ingående studier, inklusive författare, år, land, patientnummer, detektionsmetod, kliniskt patologiska egenskaper, positiva andelen CD133 uttryck, liksom uttrycket relaterade överlevnad. I fall prognosen var endast ritas som Kaplan-Meier-kurva i några artiklar, programvaran GetData Graph Digitizer 2,24 (http://getdata-graph-digitizer.com/) applicerades på digitalisera och extrahera data.

Statistisk analys

Meta-analys kompletterades i förekommande fall; Annars var resultaten presenteras på ett berättande sätt. Programvara RevMan 5,0 (Cochrane Collaboration, Köpenhamn) användes för dataanalys. Jämförelser av dikotoma åtgärder utfördes av poolade uppskattningar av oddskvot (OR), samt deras 95% konfidensintervall (CI). P-värde < 0,05 ansågs som statistiskt signifikant. Fast eller Random modell användes beroende på heterogenitet analys. Statistisk heterogenitet testades med användning av en Chi-kvadrattest med betydelse sätts vid p < 0,10, var den totala variationen mellan studierna uppskattas av I-kvadrat [13]

Resultat

litteraturer Information <. br>

Femtioåtta åtta~~POS=HEADCOMP artiklar identifierades initialt med hjälp av sökstrategi ovan. Fyrtiofem av dessa uteslöts på grund av icke-mänskliga experiment, icke-gastriska relaterade studier, icke-originalartiklar (original, brev), genom läsning titel och abstrakt. Efter uteslutas dessa uppgifter kunde inte tas ut och upprepade dem genom att läsa fulltext [14] - [19], så småningom fanns 7 studier (4 på engelska och tre på kinesiska) som ingår i det aktuella metaanalys [20] - [26] (Figur 1).

Studie Egenskaper

7 inkluderade studier var alla baserade på asiatiska befolkningen, inklusive ett från Japan, en från Singapore och resten 5 från Kina. Totalt 773 patienter med en median på 110 (varierade från 31 till 336) ingick, av vilka de flesta var manliga patienter (74,8% från 6 studier). Medianåldern sträckte sig från 58 till 65 år gamla. Betrakta till TNM stadium, en median på 43,2% (22,6% -72,2%) av patienterna var stadium I eller II, medan den andra 56,8% (27,8% -77,4%) var stadium III eller IV. Differentierad gradering av tumörer rapporterades i 5 studier och bland dem, ungefär två tredjedelar var dåligt differentierade. Omkring 67,8% (58,8% -78,9%) rapporterade patienterna identifierades som metastaserande lymfkörtel status.

CD133 Expression Status skiktning

Alla upptäckta prov härleddes från magcancer vävnader med hjälp av kirurgisk resektion. Två olika metoder användes för CD133 uttryck status screening. I detaljerade, immunohistokemi (IHC) på membranproteinnivå är involverat i 3 inkluderade studierna, RT-PCR (RT-PCR) på mRNA-nivån i 2 studier och både i vila två studier. Mediantakten CD133 uttryck av IHC från 5 studier var 44,8% (15,2% -57,4%). CD133 mRNA överuttryck priser i gastric cancervävnad var mycket högre, med en medianhastigheten 91,3% (66,7% -100%), som var signifikanta skillnader jämfört med normal gastrisk vävnad i alla 4 studier enligt RT-PCR-resultat (Tabell 1 ).

CD133 Uttryck och fem år överlevnad

5 år totala överlevnaden extraherades från 4 studier, som alla var beroende IHC lösning. Den samlade fem år total överlevnad andelen CD133-positiva och CD133-negativa GC patienter 21,4% (63/294) och 55,7% (190/341), respektive. (Tabell 1) Meta-analys visade att patienter med CD133-positiva lidit med en betydande dålig prognos i jämförelse med CD133-negativa (OR = 0,20, 95% CI: 0,14-0,29, P < 0,00001, Fast Model). I själva verket har tre av fyra studier konstaterade vidare CD133 uttryck som en dålig prognostisk faktor i mag cancerpatienter (Figur 2).

CD133 Uttryck och Clinicopothological funktioner

Alla sju studier presenteras data om clinicopothological funktioner. Men två olika screening lösningar (IHC och RT-PCR) tillämpas och varians syntes också i criterions, dvs för tumörstorlek, Zhao et al. tagen 4 cm som borderline medan Yu et al. används 5 cm därför systematisk genomgång genomfördes på ett berättande sätt istället för meta-analys.

I gastric cancerpatienter fanns ingen tydlig korrelation mellan CD133 uttryck och åldrar (5 av 5 studier), kön (4 av 4 studier), tumördjup (5 av 7 studier) och tumör kvaliteter (5 av 7 studier). Det var sannolikt att associera med tumörstorlek (4 av 5 studier), lymfkörtel metastas (5 av 7 studier) samt lymfkärl /vaskulär infiltration (3 av 3 studier) CD133 uttryck. När det gäller förhållandet mellan TNM stadier och CD133 uttryck, oväntat, har en motsatt trend funnits i två olika screening lösningar. Tre av fyra studier av IHC avslöjade en positiv korrelation mellan CD133 och tumörstadier, medan 4 studier av RT-PCR föreslog ingen (tabell 2).

Diskussion

Med en dålig prognos, magcancer utgör en stor börda särskilt i östra Asien. [27]. Men hittills finns det ingen kliniskt godkända biomarkörer hittills för ett tidigt ingripande [28]. CD133, som en potentiell prognostisk markör har identifierats i ett antal cancerformer [29]. I den aktuella studien, CD133 i GC patienter visade sig ha en median uttryck hastighet på 44,8% (15,2% -57,4%) av IHC lösning baserad på asiatiska patienter. Med hänvisning till kliniskt patologiska funktioner, var CD133 expression nära associerad med tumörstorlek, N skede lymfatiska /vaskulär infiltration, samt TNM stadium (med IHC-metoden). Det antas att korrelationen av lymfkörteln metastasering och TNM stadium var av hög prognostiskt värde [30] - [31]. I enlighet med vissa andra typer av malignances, CD133 uttryckt GC patienter var lägre 5-års överlevnad i jämförelse med negativa.

CD133, även benämnd prominin-I i en familj av 5-transmembranglykoprotein, var den första att identifieras i möss genom Weigmann 1997 [32]. Det var ursprungligen klassificerades som en markör för primitiv hematopoetisk och neurala stamceller. Även CD133 används allmänt som en kandidat av Cancerstamceller markör i gastrointestinala tumörer. Det är spännande att odlas i serumfritt medium kompletterat med EGF och bFGF, en CD133-positve tjocktarmscancercell är i stånd att bilda en cancer sfär emellertid CD133-negativa som inte är det. Medan injiceras svår kombinerad immunbrist (SCID) mus, kunde bara CD133-positiva koloncancerceller bilda tumörer [33]. Denna exklusiva själv förnya och tumorgenecity kapacitet föreslog starkt att det är en potentiell tjocktarmscancer stamceller markör. Caner stamceller tros spela en nyckelroll i att initiera, progression, metastas och återfall av cancer, och så småningom påverka den totala överlevnaden hos cancerpatienter. Studie av Horst et al. fann att överuttryck av CD133 detekterades i 28,4% av steg II-A tjocktarmscancer [34]. Kombinerad analys av CD133 och β-catenin identifierat en ökad risk i steg cancerpatienter II-kolon. För de fall som kännetecknas av brist på kärn β-catenin reglering och hög CD133 uttryck, en oerhört minskade cancerspecifik och sjukdomsfria överlevande hittades i jämförelse med deras motsvarigheter partner. Även förhållandet mellan CD133 och magcancer stamceller förblir oklar, nya bevis har avslöjat potentiella korrelationen [35].

I linje med Tratuzumab målsökande terapi av ToGA prov indikerade en kombination av tranterzumab med kemoterapi avsevärt förbättrat överlevnad av patienter magsäckscancer HER2-positiv, jämfört med enbart kemoterapi [36]. Behandlingen baseras på den logiska att ungefär 20% GC patienter med HER2 överuttryck [37]. Cancerstamceller kan vara ett potentiellt mål för läkemedel [38]. Med tanke på de insikter från starka samband mellan CD133 och prognos /kliniskt patologiska egenskaper, kan det bidra till utvecklingen av strategier för magcancer. Och In vitro
prov har visat att är cytotoxiska läkemedlet kan inducera cell apoptos genom att specifikt kombineras till ytan antigen CD133, och hämmar därmed tillväxten av gastric cellinje [39]. Ändå kliniskt translation potentialer motiverar ytterligare utredning.

Även om resultaten från vår studie pekade på en positiv korrelation mellan CSC markör CD133 och total överlevnad, det finns fortfarande vissa kontroverser. Först av allt, är CD133 fortfarande en kandidat men ingen definitiv CSC markör, till exempel, resulterar från Rocco A [40] visade att varken CD133 eller CD44 kan vara ett valbart markör för att isolera cancerstamceller; några andra studier avslöjade att det inte bara CD133-positiva, men också CD133-negativa sådana kan initiera en tumör [41] - [42]. Och många forskare insisterar på kombinerade markörer för identifiering av CSC nu, det vill säga, CD44 + CD24- för bröst CSC, CD44 + CD54- för gastric CSC [43] - [44]. För det andra, för magcancer och några andra cancerpatienter vars tumörvävnad överuttrycker en CSC markör, deras återfallsfrekvensen eller total överlevnad var inte alltid sämre än de negativa [45] - [47]. Således behövs mer prospektiva studier att dra en definitiv slutsats.

Denna systematiska granskning har vissa begränsningar. För det första är antalet inkluderade studierna, såväl som de inkluderade GC patienter i varje studie, relativt liten. För det andra är alla de sju studier baserade på asiatiska befolkningen, inklusive ett från Japan, en från Singapore och resten 5 från Kina. Man tror att särskilt plats skillnad finns i magsäcken tumör mellan västra och östra populationer. I Asien är det övervägande cancer typ i västvärlden de flesta magcancer närvarande i den distala magen medan cardia cancer. Etiologin, biologi funktioner, och prognosen är av signifikant skillnad mellan de två kategorierna. Som ett resultat, om uttryck hastigheten CD133 samt dess funktion i västerländska patienter är identiska med de asiatiska är fortfarande okänd, eftersom det inte finns någon studie om detta ämne baserat på västerländska populationer tills känd. kvalitetsstudier med mer volym av patienterna högre behövs för att klargöra kliniskt patologiska faktorer som är förknippade med CD133-positiva magcancer och dess inverkan på överlevnadsresultaten. Ännu viktigare, kan en förbättrad kunskap inom cancerbiologi och Cancerstamceller ytterligare förstärka induktionen av nya målinriktade läkemedel.

Tack till

Författarna tackar omfattande arbete för volontär team för magcancer Surgery (VOLTGA) i västra Kina sjukhus, Sichuan University, Kina. Vi tackar även Cheng Zhou från Heidelberg medicinska skolan för hans stora hjälp i den språkliga ändringen.

• PLOS ONE: Föreningen bland polymorfismer i EGFR Gene exoner livsstil och risk för magcancer med könsskillnader i kinesiska Han ämnen
• PLOS ONE: Caveolin-1 Uttrycksnivå i cancer associerade fibroblaster förutsäger utfall i Gastric Cancer