Familjär magsäckscancer: detektering av en ärftlig orsak hjälper till att förstå dess etiologi

Familjär magsäckscancer: detektering av en ärftlig orsak hjälper till att förstå dess etiologi Bild Sammanfattning
Globalt är magcancer en av de vanligaste formerna av cancer, med en hög sjuklighet och dödlighet. Flera miljöfaktorer predisponera för utveckling av gastrisk cancer, såsom Helicobacter pylori
infektion, diet och rökning. Familjär anhopning av magcancer ses i 10% av fallen, och cirka 3% av magcancer fall uppstår i fastställandet av ärftlig diffus magcancer (HDGC). I familjer med HDGC presenterar magcancer vid relativt ung ålder. Nedärvda mutationer i CDH1
genen är den största orsaken till HDGC och identifieras hos ca 25-50% av familjer som uppfyller stränga kriterier. Profylaktisk gastrektomi är det enda alternativet för att förhindra magcancer hos individer med en CDH1
mutation. Men i de flesta familjer med flera fall av magcancer ingen nedärvda genetiska defekter kan identifieras och därför förebyggande åtgärder inte är tillgängliga, med undantag för allmänna livsstil råd. Framtida forskning bör fokusera på att identifiera nya genetiska predisponerande faktorer för alla typer av familjär magsäckscancer.
Nyckelord
Magcancer Genetics Ärftlig diffusa magcancer CDH1
E-cadherin Allmän inledning hotell med uppskattningsvis 900.000 nya fall per år (8,6% av alla nya cancerfall utom hudcancer), är magcancer (GC) den fjärde vanligaste cancerformen i världen. Även om förekomsten snabbt minskar i västvärlden, är det fortfarande den näst vanligaste dödsorsaken i cancer, med 740.000 dödsfall årligen och en 5-års överlevnad på 20% [1]. Högriskområden inkluderar Östasien (Japan, Kina och Korea), Östeuropa och delar av Central- och Sydamerika. Incidens är låga i Nordeuropa, Nordamerika och Australien [1]. Med en medelålder på diagnos över 60 år, är magcancer främst en sjukdom av de äldre [2]. Endast 6-7% av patienter med magsäckscancer närvarande före 50 års ålder, och mindre än 2% före 40 års ålder [2, 3].
Gastric cancer är en heterogen sjukdom, vilket återspeglas av mångfalden av olika system histopatologiska klassificerings [4]. Den vanligaste är de av WHO [4] och Laurén [5]. Den praktiska system för Laurén delar GC grovt i tre huvudtyper; den diffusa typen, den intestinala typen och en resten grupp bestående av blandade och obestämt typ [5]. Intestinal GC visar glandulära eller rörformiga komponenter med olika grad av differentiering. Diffus GC består av dåligt sammanhängande enskilda celler utan körtel bildning. Ofta signetring celler är närvarande; därför är det också kallad klackring cell carcinoma [4]. I Nordamerika fördelningen av olika subtyper är cirka 50% ren tarm, 35% ren diffus och 15% blandad diffus-tarm [6] Orsaker till magcancer
. Miljöfaktorer
Gastric cancer är en multifaktoriell sjukdom , till följd av en kombination av miljöfaktorer och genetiska förändringar. Miljöfaktorer är huvudsakligen involverade i etiologin av tarm typ av GC. Den viktigaste miljöfaktor inblandad är Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektion, som vanligtvis förvärvas under barndomen och kvarstår inte utrotas [7]. H.pylori
kan inducera en sekvens av gastrit, intestinal metaplasi, dysplasi och slutligen magcancer [8]. En metaanalys av 12 studier visade att infektion med H. pylori
ökar risken för att utveckla GC om sex gånger [9] och WHO har klassificerat H. pylori
som en klass I cancerframkallande 1994 [10, 11 ].
Cigarettrökning är en viktig beteende riskfaktor för utvecklingen av GC. En stor systematisk genomgång av 42 studier visade att risken för GC ökade med 60% hos manliga och 20% hos kvinnliga rökare jämfört med aldrig rökare [12]. Rökning ökar också cancerframkallande effekten av infektion med H. pylori
[13]. En annan viktig riskfaktor för utveckling av GC är kost. Ett tillräckligt intag av frukt och grönsaker minskar troligen risken för att utveckla GC [4]. Saltintag, å andra sidan, är starkt förknippad med en ökad risk att utveckla magcancer. Därför kost justeringar som minskar saltintag, till exempel efter byte av salt konservering av livsmedel av kylskåp, är viktiga faktorer i minskning av förekomsten av GC, [4]. Rökt kött och fisk, inlagda grönsaker och chilipeppar är också förknippade med GC i vissa populationer [4]. Alkoholkonsumtionen har studerats i flera populationer, men resultaten har varit resultatlösa [4].
Förekomsten av GC minskar över hela världen, vilket främst beror på nedgången i förekomsten av den distala, intestinal typ av GC. Förekomsten av diffusa GC, för vilka inga klara miljö riskfaktorer är kända, har inte minskat [4]. Hos unga människor, i vilka karcinom är mer sannolikt att bero på genetiska förutsättningar, visar en större andel den diffusa typen, vilket tyder på att särskilt i denna subtyp nedärvda genetik spelar en roll [4] Orsaker till magcancer
: genetiska faktorer.
Familial aggregation av magcancer är känd för att förekomma hos ca 10% av patienterna [14]. Epidemiologiska studier har visat att i den allmänna befolkningen risken för magcancer i första graden släktingar med någon typ av magcancer ökar 2-3 gånger [15]. Detta har dock, i de allra flesta av dessa patienter den underliggande genetiska orsaken är okänd. Den viktigaste GC känslighet gen är CDH1
, som står för 1-3% av magcancer [16]. Predisponerande CDH1
mutationer har påträffats hos ca 30% av strikt valda Hereditary Diffus Gastric Cancer (HDGC) familjer [17, 18]. Dessutom kan CDH1
nedärvda mutationer även förekommer hos cirka 7% av patienter med diagnosen före 50 års ålder med tumörer som uppvisar antingen en diffus eller en blandad histologi [19]. Erkännande, övervakning och behandling av CDH1
mutations bärare beskrivs utförligt nedan.
Gastric cancer i familjär tarmmagsäckscancer och andra ärftliga cancersyndrom
Många familjer med intestinal typ GC uppvisar en autosomalt dominant nedärvning mönster har varit dokumenteras. Men i sådana familjer, sjukdom som orsakar nedärvda mutationer för intestinal GC har inte hittat ännu. Review, en ökad risk att utveckla både diffus och tarm typ GC har visats i flera välkända ärftliga cancersyndrom, förutom HDGC. Dessa syndrom inkluderar Lynch syndrom [20-22], Peutz-Jeghers syndrom [23], Li-Fraumeni syndrom [24-26], ärftlig bröst- och äggstockscancer [27, 28], familjär adenomatös polypos (FAP) [29-31 ], MUTYH-associerade adenomatös polypos (MAP) [32], juvenil polypos syndrom [33], och Cowden syndrom [34]. Livstidsrisken för GC i dessa syndrom varierar kraftigt mellan populationer som studerats, men är i allmänhet låg. Till exempel, även om godartade magsår störningar såsom fundic körtel polyper utvecklas i ungefär 12,5-84% av FAP-patienter, endast 40% av dessa polyper uppvisar adenomatös funktioner och en ännu mindre andel (ca 0,5%) utvecklas till magcancer [35]. I Lynch syndrom, livstidsrisken för GC varierar mellan 2,1% i Nederländerna till 30% i Korea [36]. Det är uppenbart att risken för att utveckla GC i dessa syndrom högre i områden med hög förekomst av GC i den allmänna befolkningen, såsom Östasien, vilket tyder på att i dessa typer av ärftliga former av GC miljöfaktorer kan spela en viktig roll. Således, i alla dessa familjer livsstil råd är viktigt, även om dess effekt på GC risken inte är exakt känd. I de flesta av de nämnda syndrom ingen konsensus finns om rekommendationer för övervakning av magen.
Identifiering av nya gener underliggande ärftlig magcancer
i ungefär två tredjedelar av familjer som uppfyller de strikta HDGC kriterierna är ingen CDH1
mutation hittas och de förblir genetiskt oförklarlig. De flesta av dessa familjer kan bära mutationer i andra, ännu inte identifierade, GC mottaglighetsgener. Som bindningspartner för E-cadherin, muterade β- och γ-catenin har ansetts vara kandidater för diffus GC anlag [37]. Den β-catenin genen (CTNNB1
) har nyligen utvärderats i en serie av 40 familjer med positiv historia av GC från Nederländerna utan att finna några mutationer [Vogelaar et al., Opublicerade data, 2012].
Också i familjer med intestinal typ GC uppvisar en autosomalt dominant ärftlig, kan genetisk känslighet generna spelar en roll. Ingen gen har förknippats med denna typ av GC ännu. I noggrant utvalda patienter nästa generations sekvensebaserade tekniker som gör det möjligt för exome eller genomet bred detektering av genetiska avvikelser, kan utnyttjas för att riva upp genetisk predisposition på ett opartiskt sätt Ärftlig.
Diffusa magcancer orsakas av könsceller CDH1
mutationer
1998 Guilford et al
. identifierade nedärvda mutationer i CDH1
genen som en orsak till ärftlig diffus magcancer (HDGC) [38]. CDH1
kodar för proteinet E-cadherin, som spelar en viktig roll i cell-cell-adhesion och upprätthållandet av epitelial integritet [39]. Mutationen upptäckten hastighet är ungefär 50% i familjer med två gastric cancer i släktingar av första graden med åtminstone en diffus magcancer (DGC) diagnosen före 50 års ålder, eller tre eller fler DGC i nära släktingar som diagnostiseras i alla åldrar [18]. Procenttalet minskar om även enstaka fall av DGC är yngre än 35 ingår [17]. Nedärvda CDH1
mutationer återfinns i alla etniska grupper [40]. De vanligaste typerna av mutation är små insättningar eller deletioner (35% av mutationerna). Missense mutationer sker i 28% av familjer, nonsensmutationer och skarvstället mutationer både observeras i 16% av familjer. Stora exonic deletioner är relativt sällsynta, med en frekvens av omkring 5% [41]. Idéer för både män och kvinnor, CDH1
mutationsbärare har en kumulativ risk för magcancer med 80 års ålder på 80%, med en medelålder vid diagnos av 40 år. Dessutom kvinnor som bär en CDH1
mutation har en 60% livstidsrisk för att utveckla lobulär bröstcancer [40].
Genetisk rådgivning och kriterier för CDH1
mutation testning
Genetisk rådgivning är en viktig del av förvaltning av HDGC. Den innehåller en analys av familjehistoria av åtminstone tre generationer och histopatologisk bekräftelse av gastric (pre-) maligniteter. De reviderade internationella kriterier som fastställts av Internationella Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) för att välja patienter med en ökad risk för familjär magcancer för CDH1
mutation testning visas i tabell 1 [40]. Genetisk testning initieras företrädesvis i en drabbad släkting. I de flesta länder den yngsta ålders då släktingar i riskzonen bör erbjudas testning är satt till ålder 18. Sällsynta fall av magsäckscancer före 18 års ålder har rapporterats, men den totala risken för DGC före 20 års ålder är mycket låg [42, 43] .table 1 Kliniska kriterier för att testa för CDH1 nedärvda mutationer [40]
•
en diffus magcancer fallet under 40 års ålder, eller
•
2 gastric cancerfall i en familj, en bekräftad diffusa magcancer under 50 års ålder, eller
•
tre bekräftade diffusa gastric cancerfall i 1: a eller 2: a gradens släktingar oberoende av ålder, eller
• Review, personlig eller familjehistoria av diffus magcancer och lobulär bröstcancer cancer, med en diagnos under 50 års ålder
föreslagna mekanismen av HDGC inledande
2009 Humar och Guilford föreslog en mekanism för HDGC inledande [44]. E-cadherin är känd för att spela en viktig roll vid cell polaritet och epitelvävnad arkitektur [45, 46]. Det föreslås att mutationer i CDH1
störa cell-cell-adhesion medierad av E-cadherin, som orsakar störning av den korrekta rumsliga organisationen av cellerna. Detta i sin tur kan interferera med processer som reglerar celldelning, såsom orienteringen hos den mitotiska spolen. Upphävde cell polaritet kan också leda till störningar av determinering [44, 47, 48]. Dessa störda processer kan slutligen resultera i förskjutningen av celler med självförnyelse kapacitet i lamina propria och leda till bildandet av klackring cellkarcinom med kapacitet för fördröjd celldelning och således till progression [44].
Profylaktisk totalt gastrektomi i CDH1
mutationsbärare
Profylaktisk gastrektomi är för närvarande det enda alternativet för att eliminera risken för GC utveckling i CDH1
mutationsbärare [49]. Prognosen för patienter med profylaktisk gastrektomi är mycket bra. Den beräknade totala dödligheten för total gastrektomi är 2-4% med en risk nästan 100% av långsiktig sjuklighet. Tillhörande problem efter gastrektomi buksmärtor efter att ha ätit, dumpning syndrom, laktosintolerans, försämrat fettupptag och steatorré och postprandial fullhet [40, 50-52]. Den optimala tidpunkten för profylaktisk gastrektomi hos individer med CDH1
mutationer är ännu inte känt. Förebyggande gastrektomi exemplar av CDH1
mutationsbärare avslöjar flera små signetring cellskador med låga spridningshastigheter; Några av dessa skador utvecklas till en aggressiv cancer bortom muskelslemhinnan [53]. Det är okänt varför endast en del av dessa lesioner utvecklas till aggressiva karcinom. Inget samband mellan patientens ålder och antal små signetring cell foci har observerats. Blair et al.
Råda CDH1
mutationsbärare med normala gastriska biopsier att överväga gastrektomi när individer är äldre än 20 år [43]. Andra författare rekommenderar överväger förebyggande gastrektomi när CDH1
mutationsbärare är 5 år yngre än den yngsta familjemedlemmen med DGC, vilket i allmänhet innebär att förebyggande gastrektomi skjuts upp till en ålder senare än 18 år [54].
Om av en förebyggande gastrektomi är total gastrektomi med Roux-en-Y rekonstruktion rekommenderas. Det finns inget behov av en radikal lymfkörtel dissekering i profylaktisk inställningen eftersom slemhinnor adenokarcinom utan submukosala invasion har en låg risk för lymfkörtelmetastaser [55].
Patologisk analys av förebyggande gastrektomi exemplar
Patologisk analys av hela gastrektomi Exemplet innehåller en grundlig bedömning mikroskopiskt med hematoxylin och eosin (H & E) och en mucin fläck, såsom perjodsyra Schiff (PAS). PAS-färgning har visat sig vara till hjälp som en primär fläck, öka träffsäkerhet på små invasiv signetring cell fokus och minska screening tid [56]. Den "rulltårta" teknik kan användas för att inkludera den fullständiga slemhinna [57]. Patologi rapporten bör nämna alla gastric avvikelser och lokalisering, som (för) maligna lesioner, intestinal metaplasi, dysplasi, inflammation och förekomst av H. pylori
-associated gastrit. Histologisk bekräftelse av resektion marginaler bestående av proximal matstrupen och distala mucosa är viktigt, eftersom ny GC kan utvecklas i resterande magslemhinnan.
Patologi HDGC
patologisk kartläggning av kompletta gastrektomi prover har visat att tidigt skede HDGC kännetecknas genom närvaron av ett fåtal till upp till hundratals foci av scenen T1a klackring cellscancer (SRCC) begränsad till den ytliga lamina propria, utan nodala metastaser (fig 1a och 1b) [43, 54, 58, 59]. Majoriteten av dessa foci visas relativt indolenta med mitotiskt inaktiva neoplastiska celler. Dessa celler är små i nacken-Zonens nivå och vanligtvis förstoring mot ytan av magslemhinnan som uppvisar den distinkta signetring cellmorfologi. Den föreslagna histologisk modell för HDGC utveckling genom Carneiro et al.
Börjar med klackring cell carcinoma in situ (Tis), vilket motsvarar närvaron av signetringen celler i basalmembranet, och en pagetoid spridningsbild av klackring cellerna under bevarade epitel av körtlar och foveolae inom basalmembranet [60]. Detta följs av en ökad pagetoid proliferation av klackring celler och slutligen till invasiv cancer [60]. Slående är att skillnaden mellan de talrika T1A karcinom och oftast frånvaro av cancer in situ (Tis) lesioner, vilket indikerar att invasion uppträder vanligen utan morfologiskt detekterbara carcinoma in situ [60]. Bakgrund förändringar i magslemhinnan av profylaktiska gastrektomi prover består av foveolar hyperplasi, tuftning av ytan epitel, vakuolisering av ytan epitel och mild kronisk lymfatisk gastrit utan H. pylori
infektion eller intestinal metaplasi [41, 60, 61]. Avancerad HDGC presenterar som en dåligt differentierad diffus cancer med ibland några signetring celler (linitis Plastica) men också odifferentierade eller blandade subtyper med mucinous och ibland rörformade dedifferentiering ses [Van der Post et al., Opublicerade data, 2012]. Dessa avancerade gastric karcinom i CDH1
mutationsbärare inte visar några egenskaper som kan diskriminera dem från sporadiska gastric cancer. Figur 1 Intramucosal klackring cell carcinoma. en. Typisk liten intramucosal fokus för en signetring cellscancer i ett förebyggande gastrektomi prov från en CDH1 mutation bärare (H & E, förstoring 100x). b. Detalj av signetring celler mellan normala foveolar körtlar och en normal bakgrund utan tecken på gastrit. (H & E, förstoring 200x).
Övervaknings endoskopi
"Cambridge övervakning protokoll" rekommenderas för CDH1
mutationsbärare som inte (ännu) vill genomgå en profylaktisk gastrektomi, till individer på 50% risken att transportör som inte (ännu) är villiga att testas för mutationen samt för medlemmar från HDGC familjer utan en känd CDH1
mutation [62]. Detta protokoll omfattar H. pylori
-testing årliga gastroskopi med "high definition" endoskop, noggrann inspektion av slemhinnan under 30 minuter, inblåsning och desufflation i magen, biopsier av slemhinnor avvikelser och 30 slumpmässiga biopsier från olika gastric regioner (antrum , angulus, corpus, fundus, magmunnen) [40]. Den endoskopi ska utföras med hjälp av ett vitt ljus HD endoskop i en särskild session med minst 30 minuter som avsatts för att möjliggöra en noggrann inspektion av slemhinnan på inflation och deflation, och att ge tid för flera biopsier tas [40]. Användning av mukolytika såsom acetylcystein kan vara till hjälp för att få bra utsikt. Endoskopi medger direkt inspektion och biopsi av misstänkta områden, men diffusa GC är svår att upptäcka i ett tidigt och behandlingsbar skede eftersom skador tenderar att sprida sig in i lamina propria utan synliga exophytic massorna. De stora problem är svårt att identifiera (under) slemhinneskador och fördomar i provtagning i makroskopiskt normal-framträdande magslemhinnan [63]. Sådana prover måste därför utvärderas av patologer med expertis med denna typ av skador. Flera studier har visat att även om CDH1
mutationsbärare hade negativa biopsier före profylaktisk gastrektomi, var fokus upptäcktes i sina gastrektomi prover [49, 53, 58, 59]. Andra tekniker, såsom chromoendoscopic tekniker, trimodal imaging, konfokal endomicroscopy och molekylära avbildningstekniker är för närvarande inte rekommenderas, men måste undersökas ytterligare i en forskningsmiljö [40].
Slutsats
totala incidensen av GC minskar , som är mest sannolikt på grund av den minskning av riskfaktorer i miljön. Nedärvda mutationer i CDH1
genen har identifierats som en viktig orsak till HDGC, men fortfarande mer än två tredjedelar av strikt utvalda HDGC familjer genetiska orsaken är okänd. Dessutom är den genetiska grunden för familjära fall med en magcancer intestinal typ till stor del okända. Klarläggande av nya magcancer mottaglighetsgener kommer att vara ett viktigt steg mot ytterligare alternativ för gastric cancerprevention. Därför identifiera nya genetiska magsäckscancer predisponerande faktorer är ett av de viktiga målen inom en snar framtid.
Notes
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post bidragit lika för detta arbete.
Förklaringar
Författare "original inlämnade handlingarna Images of Nedan finns länkar till författarnas ursprungliga inlämnade filer för bilder. 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff Författaroriginalfilen för figur 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg Författaroriginalfilen för figur 2 Konkurrerande intressen
Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen
Författarnas bidrag
Alla författare bidrog till litteratursökning och manuskript beredning. Alla författare läst och godkänt den slutliga manuskriptet.

• Prognostiska effekter av 25-hydroxyvitamin D nivåer i gastric cancer
• Polymorfismer i ERCC1, GST: er, TS och MTHFR förutsäga kliniska resultat hos patienter magsäckscancer behandlas med platina /5-Fu-baserad kemoterapi: en systematisk review