Forståelse af hypoxi-inducerede genekspressionsvariationer i aggressiv type bugspytkirtelkræft

Kræftceller har udviklet et utal af mekanismer, der understøtter deres ukontrollerede vækst. Ved tumorer i fast væv, tumormikromiljøet, som består af ekstracellulære komponenter og tilstande omkring tumoren, er afgørende for at afgøre kræftcellernes skæbne. "Hypoksi, "eller en tilstand med nedsat iltforsyning, er et fælles træk ved flere solide tumorer og er forbundet med øget invasion, progression, og medicinresistens, hvilket gør kræftbehandling endnu mere udfordrende.

En sådan solid tumor, der tilpasser sig godt til hypoxi, er PDAC, en aggressiv form for kræft i bugspytkirtlen. Det er en af ​​de mest almindelige årsager til kræftrelaterede dødsfald, med en ekstremt dårlig overlevelsesrate. Da specifikke genekspressionsprofiler giver forskellige egenskaber, der favoriserer tumorvækst, forståelse af intratumorale variationer vil kaste lys over de komplekse molekylære mekanismer, der ligger til grund for PDAC -patogenese. Mens traditionelle sekventeringsstudier på tumorvæv giver indsigt i tumorens ekspressionsmønstre, de kaster ikke lys over rumlige forskelle på tværs af forskellige områder af tumoren, også kendt som "intratumoral heterogenitet." I øvrigt, effekten af ​​hypoxi på en sådan variation er stadig dårligt forstået.

Nu, forskere fra Tianjin Medical University Cancer Institute og Hospital (Kina) er gået et skridt videre med at forstå hypoxi-inducerede genekspressionsvariationer i PDAC, ved hjælp af "spatial transcriptomics" (ST). Denne teknik muliggør sekventering af individuelle områder af tumoren. Forklarer motivationen bag deres arbejde offentliggjort i Kræftbiologi og medicin , Professor Jihui Hao og Baocun Sun, de tilsvarende forfattere, sige, "Mange patienter med PDAC dør til sidst af sygdommen på grund af mangel på effektive behandlinger. Behandlingsinduceret hypoxi kan udløse skadelige ændringer i kræftceller; imidlertid, den rumlige fordeling af disse ændringer er ikke blevet undersøgt før nu. "

Forskerne begyndte med at udvikle en "xenograft" musemodel ved at indpode menneskelig PDAC i de iskæmiske bagben (som består af mangel på blodtilførsel, hvilket resulterer i en hypoksisk tilstand) hos dyrene. Tumorerne blev høstet og skåret i forskellige sektioner, svarende til forskellige områder af tumoren. Disse sektioner blev derefter behandlet og knyttet til "indfangningsområder", der indeholdt nukleotidprober, der var specifikke for forskellige gener og komplementære transkripter. Disse objektglas blev yderligere inkuberet i reaktionskamre til amplifikation og fremstilling af et sekventeringsbibliotek. Næste, en teknik kaldet "RNA -sekventering" blev udført for at identificere differentielle genekspressionsmønstre i tumorer isoleret fra hypoksiske tilstande kontra kontroller. De opnåede data blev adskilt i specifikke klynger i den hypoksiske og kontrolgruppe, baseret på genfunktion fra tidligere litteratur.

Interessant nok, gener involveret i cellecyklussen, spredning, migration, og metastase blev opreguleret i kontrolundergrupperne, sammenlignet med de hypoksiske undergrupper. En dominerende hypoksisk undergruppe isoleret fra den invasive front af tumoren var forbundet med disse funktioner, ud over gener forbundet med stressrespons, stofskifte, og normale bugspytkirtelfunktioner. Især, ekspressionen af ​​hypoxi-relaterede gener var variabel på tværs af undergrupperne, fremhæver deres tilknytning til specifikke kræftrelaterede træk. Dette tyder på, at under hypoksiske forhold, visse underpopulationer af kræftcellerne fortsætter med at overleve og bliver modstandsdygtige over for hypoksisk stress.

Forskerne validerede yderligere den kliniske relevans af deres fund ved at korrelere ekspressionsmønstre med patientprognose. Et hypoxisk genekspressionsmønster var faktisk, forbundet med dårligere prognose. Deres fund tyder også på inddragelse af "PI3K" signalvejen i den mest aggressive hypoksiske undergruppe. Tumorer med gensignaturer for denne undergruppe kan, dermed, reagerer på behandling med PI3K -hæmmere.

Samlet set, undersøgelsen fremhæver, at hypoxi spiller en væsentlig rolle i intratumoral heterogenitet i PDAC og belyser rumlige molekylære variationer i PDAC. At forstå det molekylære kort over PDAC'er kan lette designet af målrettede behandlinger i fremtiden.

Beskrivelse af de kliniske konsekvenser af deres fund, Professor Jihui Hao og Baocun Sun konkluderer, " Vores resultater kombinerer histologiske og transkriptomiske variationer i PDAC, afsløre nogle mekanismer for lægemiddelresistens og potentielle terapeutiske mål for kræft i bugspytkirtlen t. "

• Forskere dokumenterer person-til-person overførsel af antimikrobiel resistent lungepest
• UC San Diego's spildevandsovervågningssystem muliggør tidlig opdagelse af de fleste COVID-19-tilfælde