PLOS ONE: Relación entre la condición de p53 y la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico: un meta-Analysis

Extracto

Antecedentes

Los estudios anteriores han arrojado resultados contradictorios con respecto a la relación entre el estado de p53 y la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico. Para ello hemos realizado un meta-análisis para exponer la relación entre el estado de p53 y la respuesta a la quimioterapia.

Métodos /Hallazgos

Trece estudios elegibles publicados anteriormente, incluyendo 564 casos, fueron identificados e incluidos en este meta-análisis. estado positivo de p53 (alta expresión de la proteína p53 y /o un gen p53 mutante) se asocia con una mejor respuesta en pacientes con cáncer gástrico que recibieron quimioterapia (buena respuesta: riesgo ratio [RR] = 0,704; intervalos de confianza del 95% [IC] = 0,550 -0,903; p = 0,006). En los análisis más estratificadas, asociación con una buena respuesta se mantuvo en la población de Asia Oriental (RR = 0,657; IC del 95% = 0,488 a 0,884; p = 0,005), mientras que en el subgrupo Europea, los pacientes con estado positivo p53 tendían a tener una buena respuesta a la quimioterapia, aunque esto no alcanzó significación estadística (RR = 0,828; IC del 95% = 0,525-1,305; p = 0,417). Como cinco estudios utilizaron la quimioterapia neoadyuvante (NCT) y una quimiorradioterapia neoadyuvante utilizado (CNRT), también analizaron estos datos, y se encontró que el estado positivo de p53 se asoció con una buena respuesta en pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento neoadyuvante con base en quimioterapia (RR = 0,675, IC del 95% = 0,463 hasta 0,985;. P = 0,042)

Conclusión

Este meta-análisis indicó que la condición de p53 puede ser un biomarcador predictivo útil para la respuesta a la quimioterapia en el cáncer gástrico. Se requieren más estudios prospectivos con muestras de mayor tamaño y mejores diseños de estudios para confirmar nuestros hallazgos

Visto:. Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen Mo, Shen HL (2014) Relación entre la condición de p53 y respuesta a La quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10.1371 /journal.pone.0095371

Editor: Klaus Roemer, Universidad de la Escuela de Medicina Sarre, Alemania |

Recibido: 8 de Enero, 2014; Aceptado: March 25, 2014; Publicado: 16 Abril 2014

Derechos de Autor © 2014 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales (núm 81101677,81070423). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

se estima que el cáncer gástrico es el cuarto cáncer más común en el mundo [1]. En 2013, se estima que 21.600 nuevos casos ocurrirán y 10.990 casos finalmente morirán a causa de su enfermedad en [2] de los Estados Unidos. A pesar de los avances en el tratamiento quirúrgico y la quimioterapia, el pronóstico sigue siendo pobre, especialmente en lo que la mayoría de los tumores se diagnostican tarde y en etapas localmente avanzados o avanzados. Actualmente, debido a la capacidad de reducir las lesiones cancerosas a aumentar la tasa de resección R0, la quimioterapia neoadyuvante se recomienda como el tratamiento estándar para el tratamiento del cáncer gástrico localmente avanzado [3]. La quimioterapia también puede mejorar el pronóstico del cáncer gástrico resecable. Sin embargo, algunos estudios sugieren que sólo los pacientes que responden a la quimioterapia neoadyuvante con toxicidad tolerable potencialmente beneficiarse de este enfoque, mientras que una proporción de los pacientes no responden a la quimioterapia neoadyuvante, o incluso progresar durante la terapia [4] - [6]. Por lo tanto, se están buscando activamente marcadores predictivos para identificar aquellos pacientes que se beneficiarían de la quimioterapia neoadyuvante.

Hasta la fecha, p53, el gen más estudiado, puede ser el biomarcador candidato principal para predecir la respuesta de cáncer gástrico a la quimioterapia [7]. El gen que codifica la p53 se encuentra en el cromosoma 17p y consta de 11 exones y 10 intrones. Cuenta con importantes funciones celulares, incluyendo en la regulación del ciclo celular, la apoptosis y la reparación del ADN [8], [9]. p53 es el gen más frecuentemente mutado en el cáncer humano, con alteraciones producen en al menos 50% de los tumores malignos humanos, que juega un papel crítico en su desarrollo [10]. La evidencia experimental sugiere que el estado de p53 se asocia con la respuesta del tumor a agentes genotóxicos [11] - [13]. Sin embargo, los datos sobre el uso de p53 como un marcador biológico para predecir la respuesta de cáncer gástrico a la quimioterapia no son concluyentes [14] - [19]. Algunos estudios han encontrado que los pacientes con mutaciones de p53 o sobreexpresión tenían mayores tasas de respuesta a la quimioterapia que aquellos con el estado normal de p53; Sin embargo, otros informes conclusiones diferentes. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis para determinar el valor de estado de p53 para predecir la respuesta a la quimioterapia en el cáncer gástrico.

Materiales y Métodos

Búsqueda por publicación

Los estudios se identificaron por una búsqueda informatizada de la PubMed, Embase y web of Science (hasta 8 Jun, 2013) utilizando los siguientes términos de búsqueda: 'TP53', 'p53', 'la proteína p53', 'p53 mutación', '17p13 gen ',' la quimioterapia ',' quimiorradioterapia ', y' el cáncer gástrico ". Todos los estudios potencialmente elegibles se recuperaron y sus referencias han sido cuidadosamente investigados para identificar otros estudios elegibles. Cuando se identificaron varios estudios de la misma población de pacientes, se incluyó el informe publicado con el tamaño de la muestra más grande.

Criterios de inclusión y exclusión

Los estudios seleccionados en este meta-análisis cumplen todas las condiciones siguientes criterios: (a) los estudios que evalúan la condición de p53 para predecir la respuesta a la quimioterapia o quimiorradioterapia en el cáncer gástrico; (b) Los estudios con respuesta terapéutica clínica o patológica; (C) retrospectiva o estudio de cohorte prospectivo; (D) los estudios que incluyeron datos suficientes para permitir la estimación de un riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC del 95%); estudios y (e) en Inglés o chino. Se excluyeron los comentarios, cartas al editor y artículos publicados en libros

Extracción de datos y definiciones

El uso de los criterios de inclusión mencionados anteriormente, la siguiente información se extrajo de cada estudio:. el primer autor apellido, el año de publicación, del país de origen, el número de pacientes analizados, el tratamiento, los métodos de detección, positivo p53 (sobreexpresión o mutación) tasa, el tipo de respuesta terapéutica, los criterios de respuesta, y los principales resultados. Esta información se introdujo en las tablas que muestran la respuesta clínica o patológica a la quimioterapia con respecto al estado de p53. Los datos se extrajeron cuidadosamente todas las publicaciones elegibles por dos investigadores. Cualquier desacuerdo entre los investigadores se resolvió mediante discusión hasta alcanzar un consenso. Si ellos no pudieron llegar a un acuerdo, un tercer investigador fue consultado para resolver las discrepancias.

Como se informó anteriormente [20], las definiciones y las estandarizaciones para 'p53' y 'la respuesta al tratamiento' utilizado en nuestro estudio dio seguimiento los del estudio por Pakos et al. [21]. Por razones de coherencia, se utilizó 'p53' para referirse a ambos marcadores de genes y proteínas. estado positivo p53 indica los pacientes con alta expresión de la proteína p53 y /o mutaciones en el gen p53. Buena respuesta se definió como respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR), o 1b grado + 2 + 3. Mala respuesta se definió como enfermedad estable (SD) y la enfermedad de curso (PD), o grado 0+ 1a de acuerdo con las directrices para los estudios clínicos y patológicos en el carcinoma gástrico por la JRSGC (Sociedad Japonesa de Investigación para el carcinoma gástrico), OMS (World Organización de la salud), o RECIST (criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) criterios [22] - [25]. La respuesta de la clasificación se detalla en la Tabla 1.

Análisis estadístico

El software STATA versión 12 (StataCorp, College Station, TX) se utilizó para realizar el análisis de datos. Se evaluó y cuantificó la heterogeneidad estadística para cada estimación combinada mediante la estadística de I ^{2, y p > 0,10 se definió como heterogeneidad. El RR agrupado se calculó mediante un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) o un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird), de acuerdo con los resultados de heterogeneidad. El análisis agrupado se ha realizado mediante el modelo de Mantel-Haenszel y se expresa como RR con IC del 95%. La importancia de la RR combinado se determinó por la prueba de z y P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo. χ 2 y z representan las estadísticas de prueba del I 2 estadística para la heterogeneidad y la prueba z para el significado de la RR combinado, respectivamente. El gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se emplearon para estimar el potencial sesgo de publicación. También se realizó un análisis de sensibilidad al omitir cada estudio o estudios específicos para encontrar posibles valores atípicos.}

Resultados

elegible Estudios

El uso de diferentes combinaciones de términos clave, un total de 240 artículos fueron encontrados en una búsqueda de la literatura en PubMed, Embase y web of Science. Como se indica en el diagrama de flujo de búsqueda (Figura 1), 13 estudios fueron incluidos en este meta-análisis [15] - [19], [26] - [33]. Las características de los estudios elegibles se resumen en la Tabla 2. Cinco usada NCT, que se utiliza CNRT, y siete usado CT (Tabla 2). Los tamaños de las muestras en los estudios elegibles oscilaron entre 23-131 pacientes (mediana = 36, media = 43, desviación estándar [DE] = 28). En general, los estudios elegibles incluyeron 564 pacientes. Se llevaron a cabo cinco estudios en las poblaciones europeas (167 pacientes) [15], [16], [27], [28], [31], mientras que ocho eran en las poblaciones de Asia oriental (397 pacientes) [17] - [19], [26], [29], [30], [32], [33].

Relación entre el estado de p53 y la respuesta a la quimioterapia en el cáncer gástrico

entre los estudios de pacientes con cáncer gástrico que recibieron quimioterapia, 13 (que incluye 564 pacientes) contribuyeron con datos para el cálculo del total O (OR = total de clínica o patológica + O). estado positivo de p53 se asoció significativamente con la mejora total de otros recursos entre los pacientes tratados con quimioterapia (RR = 0,704; IC del 95% = 0,550 a 0,903, p = 0,006, Figura 2). Con respecto a los estudios que informan de respuestas tanto clínicas y patológicas, este último se utilizó datos, pero los datos de respuesta clínica se examinó también con resultados similares (datos no mostrados). expresión de la proteína p53 medido mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHC) no corresponde directamente a la mutación de p53 detectada por secuenciación de genes [15], [16]. Como todos los estudios incluidos en este meta-análisis empleado IHC-basa la detección de proteínas, y sólo dos emplearse tanto IHC y el análisis genético molecular, adoptamos los datos generados usando IHC y también el análisis estadístico realizado para los datos genéticos moleculares con resultados similares (RR = 0,720; IC del 95% = 0,565 a 0,916;. P = 0,008)

Análisis de subgrupos

Este de Asia y Europa subgrupos fueron también analizados por separado (Tabla 3). estado positivo de p53 se asocia con una mejor respuesta en pacientes con cáncer gástrico que recibieron quimioterapia en el subgrupo de Asia Oriental (RR = 0,657; IC del 95% = 0,488-0,884; p = 0,005; Figura 3). En el subgrupo de Europa, sin embargo, los pacientes con estado positivo p53 tendían a tener tasas altas de respuesta a la quimioterapia, pero los resultados no alcanzaron significación estadística (RR = 0,828; IC del 95% = 0,525-1,305; p = 0,417).

Como cinco estudios utilizaron NCT y que se utiliza CNRT, también analizaron estos datos, y encontraron que p53 estado positivo se asocia con una mejor respuesta en pacientes con cáncer gástrico que recibieron tratamiento neoadyuvante con base en quimioterapia (RR = 0,675; IC del 95% = 0,463 hasta 0,985, p = 0,042;. Figura 4)

el sesgo de publicación y análisis de sensibilidad

se emplearon gráfico en embudo de la Begg y la prueba de Egger para estimar el sesgo de publicación de la literatura incluidos en este estudio . La forma del gráfico en embudo no mostró evidencia obvia de asimetría (Figura 5), ​​y la prueba de Egger indica una ausencia de sesgo de publicación (P > 0,05). Además, se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la influencia de los estudios individuales sobre el efecto de resumen. Ningún estudio individual dominado este meta-análisis, y la eliminación de un solo estudio no tuvo un efecto significativo sobre los resultados globales (datos no mostrados).

Discusión

estado de p53 juega un papel clave en la la respuesta a muchos fármacos contra el cáncer. Sin embargo, se ha reportado ninguna conclusión coherente con respecto al efecto de las mutaciones de p53 en la sensibilidad o resistencia de los cánceres gástricos de medicamentos contra el cáncer. Hasta la fecha, la mayoría de los informes clínicos disponibles con muestras pequeñas, y eran, por tanto, no puede determinar el valor de estado de p53 para predecir la respuesta a la quimioterapia. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de 13 estudios para evaluar sistemáticamente la asociación entre el estado de p53 y la respuesta a la quimioterapia en una gran población con cáncer gástrico.

Nuestros resultados muestran que el estado positivo de p53 puede predecir la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico. estado positivo de p53 se asocia con una mejor o total. La estratificación según la etnia mostró que el estado positivo de p53 se asoció significativamente con un mayor o en poblaciones de Asia oriental. Además, con respecto a la quimioterapia neoadyuvante, nuestros resultados mostraron que p53 estado positivo se asoció con buena respuesta.

A pesar de que hicimos todo lo posible para llevar a cabo un análisis exhaustivo, quedan algunas limitaciones en este estudio. En primer lugar, el meta-análisis puede haber sido influenciado por el sesgo de publicación, ya que hemos limitado la búsqueda bibliográfica de los estudios llevados a cabo en Inglés o chino, y no explorar las actas de congresos o libros de resúmenes. Aunque hemos intentado identificar todos los datos relevantes, algunos datos que faltan son inevitables. Sin embargo, el uso de métodos estadísticos, no se detectó sesgo de publicación, lo que sugiere que los resultados agrupados son probablemente imparcial. En segundo lugar, en este meta-análisis se utilizaron los datos derivados de la detección basada en IHC de p53, que se realizó en todos los estudios incluidos. Sin embargo, las frecuencias reportadas de tinción p53 positivo fueron variables, lo que puede reflejar el uso de diferentes anticuerpos, estándares de tinción, los criterios para la positividad, y la inclusión de grupos de diferente seleccionadas de los grupos de pacientes con cáncer gástrico. En tercer lugar, el criterio de evaluación de la respuesta al tratamiento entre los estudios fue muy variable. Por lo tanto, la normalización es de gran importancia para obtener una evaluación precisa de la importancia clínica del estado de p53. A pesar de nuestros esfuerzos considerables para estandarizar las definiciones, cierta variabilidad entre los estudios era inevitable. Además, muchos otros factores que podrían afectar la sensibilidad del tumor al tratamiento, tales como el tamaño del tumor, subtipo histológico, la edad del paciente, el régimen de quimioterapia, dosis de quimioterapia o radiación, y cursos de tratamiento, no se pudieron obtener el suficiente detalle como para su inclusión en estadística análisis. En cuarto lugar, como nuestro análisis fue de naturaleza observacional, no podemos excluir los factores de confusión como una posible explicación de los resultados observados.

A pesar de estas limitaciones, este metanálisis tenía varias ventajas. Esta es la primera meta-análisis para evaluar la utilidad de estado de p53 para predecir la respuesta de pacientes con cáncer gástrico a la quimioterapia. También, como se mencionó anteriormente, no se detectó sesgo de publicación. Los resultados mostraron que la condición de p53 podría ser un biomarcador predictivo útil para evaluar la respuesta a la quimioterapia en pacientes con cáncer gástrico, especialmente en las poblaciones de Asia oriental. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos futuros con muestras más grandes, mejores diseños de estudio y métodos de detección precisos para confirmar nuestros hallazgos.

Apoyo a la Información
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0095371.s001 gratis (PDF)

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