La "vía serrada" es una vía molecular postulada para un subconjunto de cánceres colorrectales que se desarrollan a partir de ciertos adenomas / pólipos serrados, crecimientos que tienen una apariencia de dientes de sierra cuando se observan bajo el microscopio. Es diferente de la vía convencional del adenoma-carcinoma (cáncer), que implica crecimientos "planos". Hasta el 15 por ciento de todos los cánceres colorrectales comienzan con pólipos de adenoma serrados con displasia (células que se ven claramente anormales bajo el microscopio). Las lesiones serradas también se encuentran en pacientes con enfermedad del intestino irritable y colitis, contribuyendo a menudo al desarrollo del cáncer de colon en esa población. Las lesiones cancerosas serradas no están bien descritas, no responden bien a la quimioterapia en comparación con otros tumores, y se asocian a peores pronósticos.
"El cáncer de colon puede comenzar a partir de diferentes adenomas y tener diferentes mecanismos, por eso es imperativo reconocer estas variaciones y aplicar un tratamiento preventivo específico, "dijo Zhou, que también es miembro del Case Comprehensive Cancer Center.
Bajo la subvención, Zhou y su equipo colaborador utilizarán una combinación de enfoques en modelos de ratón y tejido humano para estudiar la transformación cancerígena del epitelio del colon (tejido que recubre los órganos corporales) caracterizado por la pérdida de HES1, una importante molécula de señalización que regula la homeostasis celular y la diferenciación de las células madre en células especializadas. Este proceso, conocido como señalización Notch, es crucial para mantener el equilibrio entre la proliferación celular, diferenciación, y muerte celular normal.
Los hallazgos de Zhou de modelos de ratón apoyan fuertemente una función supresora de inflamación y displasia de la señalización epitelial Notch / HES1. Pero el mal funcionamiento puede conducir al desarrollo y / o progresión del cáncer colorrectal. Los investigadores tienen como objetivo determinar cómo se produce esta transformación y cómo se ve reforzada por la actividad proinflamatoria en el cuerpo. La inflamación es un factor de riesgo conocido para desarrollar muchas enfermedades, incluido el cáncer colorrectal.
Los enfoques en los que se basarán incluyen el uso de cultivo de organoides (agregados de células de ratón 3D que funcionan como órganos); análisis bioinformático de redes; evaluación de microorganismos como bacterias mediante secuenciación profunda de genes (secuenciando un área genómica hasta miles de veces para perfilar la comunidad microbiana).
Zhou informó anteriormente que la expresión de HES1 se pierde en el 92 por ciento de las lesiones serradas precancerosas (además de ser una característica destacada de las lesiones serradas asociadas a la enfermedad del intestino irritable), mientras que su expresión en tejido de colon normal y en pólipos benignos permanece intacta. "Nuestra hipótesis es que la pérdida de HES1 altera la homeostasis epitelial y provoca un aumento de la inflamación que promueve la transformación del adenocarcinoma serrado, ", dijo Zhou. El equipo de investigación tendrá como objetivo describir cómo funciona este proceso tanto de forma singular como en interacción con la interleucina-1 beta, una proteína que inicia y propaga la inflamación. Bloquearlo puede prevenir o suprimir el desarrollo y la progresión del tumor.
"Al final de este estudio, Obtendremos una comprensión más profunda y amplia del mecanismo por el cual la pérdida epitelial de HES1 interrumpe la homeostasis epitelial y orquesta un microambiente proinflamatorio y procarcinogénico, ", dijo Zhou." Esperamos que nuestros hallazgos den como resultado tratamientos preventivos más efectivos y específicos para un subconjunto de cáncer colorrectal ".
Entre los cánceres que afectan tanto a hombres como a mujeres, El cáncer colorrectal es la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. Es el tercer cáncer más común tanto en hombres como en mujeres. Las tasas mundiales de cáncer colorrectal son similares. Cirugía, combinado con quimioterapia, es el tratamiento convencional, aunque la resistencia a la quimioterapia es común en casos avanzados.
"La alta tasa de mortalidad del cáncer colorrectal avanzado se puede atribuir a opciones de tratamiento limitadas, "agregó Zhou." En la búsqueda de mejores opciones terapéuticas, la señalización defectuosa de Notch / HES1 ha surgido como un objetivo potencial y una fuente potencial de esperanza para un subgrupo de pacientes con esta terrible enfermedad ".
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