Une hypothèse de molécules et des cellules couplet couplet dans la fonction gastrique et une association avec Helicobacter pylori

Une hypothèse de molécules et des cellules couplet couplet dans la fonction gastrique et une association avec l'arrière-plan de Helicobacter pylori
Résumé
Gastrin, Rapport de de cellules G, et l'histamine, de (ECL) cellules enterochromaffin-like, sont deux des hormones qui régulent l'activité gastrique.
Il est proposé que les cellules G et les cellules ECL sont couplés par le distique molécules gastrine et de l'histamine et par une division cellulaire asymétrique avant. La gastrine (à partir de cellules G) stimule les cellules ECL pour produire et sécréter de l'histamine alors que, d'une manière réciproque, l'histamine (à partir de cellules ECL), stimule les cellules G à produire et sécréter la gastrine. Ces molécules pourraient également stimuler la division cellulaire - la gastrine stimulerait la division cellulaire des cellules ECL alors que l'histamine stimulerait celle de G-cellules. Un complexe chimique de gastrine et de l'histamine est postulée comme aussi les divisions cellulaires asymétriques des cellules précurseurs pour produire les cellules G couplées et les cellules ECL.
Conclusion
Il y a suffisamment de preuves pour appuyer la faisabilité du modèle en général, , mais la preuve expérimentale plus directe est nécessaire pour valider le modèle appliqué ici pour la fonction gastrique.
cellules Mots-clés
G-cellules Enterochromaffin-like Gastrin histamine Couplet molécules et des cellules Contexte
activité couplet gastrique est régulée par divers y compris les hormones de gastrine et de l'histamine. L'hypothèse proposée ici va attacher ensemble les activités de ces deux hormones et les cellules spécifiques qui les produisent, à savoir G-cellules et cellules (ECL) enterochromaffin-like, respectivement de. Gastrine est une hormone qui est sécrétée par les cellules G qui sont principalement dans l'antre de l'estomac et du duodénum, ​​et il stimule la sécrétion d'acide par les cellules pariétales. Il existe un certain nombre de formes de ceux gastrine dont 14, 17 ou 34 acides aminés, éventuellement sulfatés, amidés ou avec une glycine supplémentaire à l'extrémité C-terminale. Il y a un certain nombre de récepteurs potentiels pour la gastrine et ses molécules apparentées - cholécystokinine (CCK) A, B et C des récepteurs ainsi que d'autres récepteurs de haute affinité. Parmi ceux-ci, CCKB lie gastrine sulfaté; CCKC est une faible affinité gastrine protéine de liaison; et il y a des récepteurs de haute affinité sélective en particulier pour la gastrine amidée [1]. Le récepteur de la gastrine principale (CCKB) est un récepteur couplé à la protéine G et est également présent dans le système nerveux central.
Histamine agit également comme une hormone et neurotransmetteur. Elle est produite par les cellules (ECL) enterochromaffin-like et exerce le contrôle hormonal de l'acidité gastrique. Il est également produit par les mastocytes et les basophiles et déclenche une réponse inflammatoire à des agents pathogènes étrangers. Il existe quatre types spécifiques de récepteurs de l'histamine (H1, H2, H3, H4) et ils sont sept domaines transmembranaires des récepteurs couplés aux protéines G [2]. Les fonctions des récepteurs H2 pour stimuler la production d'acide gastrique par les cellules pariétales.
Le modèle proposé ici est un exemple d'un modèle plus générique qui a déjà été proposée comme base vers une meilleure compréhension de l'organisation multicellulaire et les interactions cellulaires dans des cellules de tissu [3 ]. La base de ce modèle est une division cellulaire asymétrique initiale de cellules précurseurs pour produire deux types de cellules qui partagent les communications cellulaires spécifiques inhérentes. divisions cellulaires symétriques des deux types de cellules produisent une grappe mixte de cellules avec un équilibre des processus métaboliques entretenues par le contrôle de l'activité des cellules individuelles et du nombre de cellules. Les communications cellulaires sont réciproques et l'une des molécules couplet, produites par un type cellulaire, stimule la croissance de l'autre type de cellule par l'intermédiaire d'un récepteur cellulaire. Le type et le nombre de divisions cellulaires seront contrôlées par les niveaux des molécules individuelles et par le niveau du complexe formé par les molécules de couplet. Ce modèle générique a été décrite en référence spécifique à diverses maladies, y compris celle associée à Helicobacter pylori [3].
Le modèle a déjà été précisé à l'insuline et le glucagon en tant que molécules couplet, dérivée de la bêta- et alpha-cellules du pancréas [4]. Le modèle est ici spécifiquement interprété les cellules G et les cellules ECL voisins et leur stimulation par l'histamine et de la gastrine, respectivement, où ces molécules couplées sont produites par les cellules de couplet réciproquement. Le modèle exige qu'une molécule particulière (a Trefone) sera à la fois par les proliférateurs et un sécrétagogue du même type cellulaire. Par exemple, la gastrine peut être une molécule telle qu'elle est un agent gastro-intestinal trophique puissant agissant en tant que facteur de croissance pour induire une prolifération cellulaire et est également un agent sécrétoire histamine Rapport
preuve [5] de. Requis pour soutenir le modèle dans la fonction gastrique
le modèle proposé dans la référence [3] a molécules couplet ( «Trefones») produites par les cellules et est couplet appelé le modèle de la CCT. Les cellules couplet produites par la division cellulaire asymétrique d'une cellule précurseur sont désignés sous le nom de cellule et de l'i-Cell. Gastrine et de l'histamine seraient Trefone couplets - deux interagissent, des molécules de stimulation de cellules produites par les cellules couplet qui forment un complexe décrit dans le modèle générique en tant que "Trefone couplet Complex" Ce complexe couplet (TCC), ainsi que les molécules individuelles, une cellule de contrôle division.
le G-Cell et la cellule ECL sont les distiques de cellules et, de façon arbitraire dans cette proposition, le G-cellule est l'un-Cell qui produit la gastrine ( aT) et la cellule ECL est le i- cellule qui produit l'histamine ( iT). Les récepteurs réciproques sont indiqués sur la Fig. 1. La Fig. 1 L'interaction simple d'un G-Cell et une cellule ECL. Les interactions réciproques d'un G-Cell et une cellule ECL (GC et AGJE) sont illustrés. Les effets stimulateurs de Gastrin (GAS) et histamine (HTM) se produisent en agissant via les récepteurs de la membrane cellulaire GASR et HTMR
Ainsi, pour les cellules proposées couplet (G-cellules et cellules ECL) avec un distique moléculaire de gastrine et de l'histamine, la suivante serait attendu :-( 1). Gastrin lie l'histamine pour former un complexe.
(2). (je). G-cellules ont des récepteurs de l'histamine.
(Ii). L'histamine stimule normalement la prolifération des cellules G.
(Iii). L'histamine inhibe la prolifération des cellules G lorsque les deux histamine et gastrine sont élevés.
(Iv). L'histamine stimule la production /sécrétion de gastrine par G-cellules.
(3). (je). cellules ECL ont des récepteurs pour la gastrine.
(ii). Gastrine stimule normalement la prolifération des cellules ECL.
(Iii). Gastrin inhibe la prolifération des cellules ECL lorsque les deux gastrine et l'histamine sont élevés.
(Iv). Gastrine stimule la production /sécrétion d'histamine par les cellules ECL.
(4). G-cellules et les cellules ECL ont chacun un récepteur pour la gastrine: complexe histamine
preuve à l'appui de ce modèle est offert
La preuve: -..
(1) Gastrin (GAS ) se lie histamine (HTM)
Il n'y a aucune preuve pour cela, connu pour être enregistré. Les études devaient être menées pour évaluer ce potentiel de liaison, tous les cinq formes actives de gastrine aurait besoin d'être pris en considération pour découvrir le couplet réelle de l'histamine (ie. l'Trefone). progastrine gastrines, l'extrémité C-terminale Gly-étendues (G34-Gly et la G17-Gly) et les gastrines amidés C-terminaux (G34 et G17), ont tous une certaine activité biologique [6].
(2) (i) G-Cells ont des récepteurs de l'histamine de Rabbit G-cellules ont HTM récepteurs H2 [7] et les cellules libèrent gastrine lors de la stimulation de HTM. Ce récepteur fonctionnerait d'une manière différente dans le G-cellules par rapport aux récepteurs H2 dans les cellules pariétales où le récepteur, avec HTM lié, stimule la production d'acide.
(Ii) L'histamine stimule la prolifération des HTM les stimule de G-Cells la prolifération d'un adénocarcinome gastrique sous-lignée humaine (MKN45G) qui se produit du gaz et qui pourrait donc être un modèle pour G-cellules [8]. HTM a également augmenté la prolifération de tissu tumoral MKN45G greffée chez la souris nude [8]. HTM, il est également connu pour être un stimulant de la prolifération de certaines autres cellules (par ex. Les voies aériennes des cellules musculaires lisses [9], les cellules épithéliales thymiques de rat en culture [10] et une lignée de cellules du cancer de Leydig [11]).
(Iii) l'histamine inhibe la prolifération des cellules G
HTM ne sont pas connus pour être un inhibiteur de cellules G, mais il est un inhibiteur d'autres cellules (par exemple. colorectal [12], des cellules de carcinome du pancréas [13]). Pour ces derniers, les concentrations de HTM supérieur à 1 pmol · L -1 doses de croissance, mais nanomolaire HTM clonogéniques inhibés stimulé la prolifération cellulaire [14] Dans le modèle CTC, HTM serait inhiber la prolifération des cellules G lorsque les deux HTM et gastrine sont élevés mais ces expériences ont pas été rapportées pour G-cellules.
(iv) L'histamine stimule la production de gastrine par G-Cells
HTM stimule la libération de gaz de cellules G via des récepteurs H2, comme cela a été noté précédemment [7 ].
(3) (i) les cellules ECL ont des récepteurs pour les cellules ECL de gastrine ont des récepteurs pour le gaz [15], et l'ARNm du récepteur cholécystokinine B /gastrine est présent dans les cellules ECL de l'estomac humain [ ,,,0],16].
(ii) la gastrine stimule la prolifération du gaz de cellules ECL stimule le taux de prolifération des cellules, tant ECL et de cellules souches dans la zone de la muqueuse progénitrices oxyntique de l'estomac du rat [17, 18]. GAZ induit également ECL prolifération cellulaire dans une culture cellulaire [19], et il a un effet prolifératif sur les cellules ECL spécifique du rat [20]. les causes de gastrine amidée une prolifération accrue des cellules ECL dans la muqueuse fundique de l'estomac de souris [21]. Antrectomie chez le rat provoque une atrophie de la glande muqueuse oxyntique [22].
(Iii) Gastrin inhibe la prolifération des cellules ECL lorsque [GAS] et (HTM] sont élevés
GAS inhibition des cellules ECL ne sont pas enregistrées, mais ne GAS inhiber la prolifération des cellules cancéreuses du côlon [23], bien que le niveau de HTM ne sait pas ici.
(iv) gastrine stimule la production de HTM par Gastrin de ECL cellules stimule la synthèse de HTM [24, 25] et stimule GAZ la libération d'histamine à partir de cellules gastriques ECL en culture cellulaire [19] et de lapin cellules fundiques muqueuses enrichies en cellules ECL [26]. (Ce GAS stimule la production d'acide par les cellules pariétales est indépendante du modèle proposé.)
(4 ) les cellules G et les cellules ECL auraient chacun un récepteur pour la gastrine. SAP de complexe histamine a quatre récepteurs cellulaires avec la variable de liaison à des variants de gastrine [1] et on pourrait éventuellement lier un gastrine: histamine complexe (TCC) . De même, HTM dispose également de quatre (H1, H2, H3 et H4) des récepteurs [2] et l'on pourrait éventuellement lier le TCC.
Aperçu
Dans ce modèle, la gastrine et l'histamine sont stimulants (Trefones) des cellules ECL et les cellules G, respectivement. Chaque cellule, via le Trefone qu'elle produit, a un effet stimulant sur l'activité cellulaire et la division cellulaire de la cellule de couplet. Par exemple, la gastrine stimule l'activité des cellules ECL et stimule le débit des deux cellules ECL et les cellules souches [17], la prolifération. Une cellule ECL activée devient une cellule hypertrophique à une semaine d'exposition à des niveaux élevés de gastrine et le taux de division cellulaire est maximale après environ 10 jours de hypergastrinémie [27]. En effet, la libération de l'histamine et les effets trophiques de la gastrine peuvent être médiés par le récepteur de même de la gastrine [18]. Le plus avec des nutriments appropriés, chacun Trefone initialement stimuler les cellules receveuses pour produire plus du stimulant couplet et croître en taille si nécessaire. En outre, chaque cellule, soutenue avec des nutriments adéquats et d'autres activateurs de croissance va acquérir des compétences pour passer à la division cellulaire et de diviser de manière symétrique ou asymétrique, en fonction du niveau des Trefones. Dans le modèle actuel, si une cellule se divise et le type de division est subordonnée à la concentration de la gastrine: complexe histamine. Les données calculées relatives à cette éventualité est tabulés dans le dossier supplémentaire Six de référence [3]. A titre d'exemple, si la cellule ECL détecte un niveau de gastrine libre faible, alors la réponse dépend de la concentration du complexe de la gastrine: histamine. Une concentration faible, moyenne ou élevée du complexe signalerait état hypothyroïdie, dûment actif ou suractivité de la cellule ECL elle-même qui a produit des niveaux d'histamine totale faible, moyen et élevé, respectivement. La cellule présente alors une mesure de la quantité d'histamine par rapport à la quantité de gastrine afin de permettre une décision déterminant si les deux hormones (et leurs cellules d'origine) sont en accord ou non. S'il existe un déséquilibre durable, une décision cellulaire, pour chaque type de cellule, peut alors être de diviser symétriquement, asymétriquement ou dédifférenciation ou transdifférenciation, le cas échéant pour amener les cellules G et les cellules ECL retour en harmonie. L'apoptose est également possible [3]. Gastrine peut induire l'apoptose dans les cellules epitheliales gastriques, ce qui contribue au développement de la carcinogenèse gastrique [28] Le plus un des moyens par lesquels les cellules peuvent mesurer la gastrine. Histaminique complexe serait d'avoir des récepteurs de la membrane cellulaire du complexe. Ceci est illustré sur la Fig. 2. L'existence d'un récepteur membranaire est pas partie intégrante de cette hypothèse, mais il doit y avoir un mécanisme intracellulaire pour mesurer le niveau du complexe [3]. Figue. 2 Une interaction complexe éventuelle d'un G-Cell et une cellule ECL. Les interactions réciproques d'un G-Cell et une cellule ECL (GC et AGJE) sont illustrés comme dans la figure. 1. En outre, ce modèle intègre un possible récepteur extracellulaire pour le Gastrin: complexe histamine (le CC dans ce cas particulier)
Une fois intériorisée, un composant ou un signal dérivé de (i) la gastrine, son récepteur et /ou le complexe couplet dans des cellules ECL ou (ii) l'histamine, son récepteur et /ou le complexe de couplet cellules G aurait besoin de se localiser au niveau du noyau pour affecter l'expression génique et la division cellulaire.
on notera que ces interactions réciproques simples sont vu pour être juste une partie d'un certain nombre d'interactions cellulaires potentiels qui produisent la complexité de ce domaine gastrique
la liaison de la gastrine et de l'histamine pour produire un complexe -. aux fins d'enquête
un ion métallique peut être impliqué dans la liaison de gastrine et de l'histamine. le zinc forme un complexe avec l'histamine et le zinc-histaminique aspartate de zinc et d'histamine-glutamate complexes sont formés avec les acides carboxyliques respectifs [29]. À l'intérieur de la gastrine (de peut-être 17 résidus d'acides aminés), il existe cinq résidus glutamate, dans les positions 6 à 10, de telle sorte qu'un complexe de zinc avec de l'histamine et de la gastrine est concevable, étant donné que la gastrine se lie à la fois des ions métalliques divalents et trivalents [30]. En outre, la gastrine forme un complexe ternaire avec de l'albumine et de divers ions métalliques, et la plus élevée constante d'association est avec le zinc [31].
Fer pourrait également être impliqué dans un complexe ternaire. ions ferriques sont essentiels pour l'activité biologique de la gastrine (glycine-étendue) [32]. En effet, la gastrine lie deux ions ferriques avec une haute affinité et les résidus de glutamate de gastrine sont impliqués dans la liaison de ces deux atomes de fer [33]. Que ce soit ce complexe ferrique qui est actif comme un stimulant à la prolifération de la muqueuse colique [34], peut-être besoin d'être pris en considération. En outre, l'histamine se lie hémoprotéines FeIII, en particulier nitrophorin [35], dans lequel un aspartate stabilise le complexe [36] de. Localisation des cellules et paracrine ou endocrine communication
Il est généralement considéré que les cellules ECL ont pas contact étroit avec G-cellules. La description habituelle de l'emplacement de ces cellules est que les cellules G sont dans l'antre et les cellules ECL sont dans le corpus /corps de l'estomac (mais accepté d'être dans le tiers inférieur de cette zone à proximité des cellules G).
Mais il est peu probable d'être une limite fortement définie entre les cellules dans ces domaines et il existe des preuves pour un chevauchement ou d'une zone mixte de cellules ECL et G-cellules. G cellules ont été mmunocytochemically identifiées dans la zone antrale du rat [37] et l'expression de la gastrine a été co-localisée avec l'expression de l'histidine décarboxylase, un marqueur de cellule ECL, dans un sous-ensemble des cellules de la muqueuse gastrique histaminergiques [38].
gastrine et de l'histamine pourraient interagir avec la cellule de couplage par l'intermédiaire d'un court de diffusion si les cellules partagent un emplacement commun ou par contact cellulaire plus directe possible grâce à des processus cytoplasmiques [39, 40]. Plus de distances séparatrices plus grandes, la diffusion dirigée par microanatomie [41] ou soit microcirculatoire ou endocrinien transports permettre l'interaction des molécules avec les cellules.
La relation de ce modèle de la fonction gastrique à Helicobacter pylori
H. pylori
pourrait être impliqué dans la fonction gastrique de deux manières qui sont compatibles avec le modèle proposé. On pourrait se faire par (a) un facteur de virulence oncoprotéine (CagA), l'autre par (b) un agoniste des récepteurs de l'histamine (histamine méthyle). (A). Un facteur de virulence de H. pylori
est l'antigène associé à la cytotoxine oncoprotéine A (CagA). Surexprimée CagA affecte diverses voies intracellulaires et est suffisante en soi pour provoquer le cancer gastrique et d'autres tumeurs malignes chez des souris transgéniques [42].
Un mécanisme d'initiation de la tumeur pourrait impliquer l'interaction spécifique de CagA avec PAR1 /MARK kinase [43]. Cette liaison inhibe l'activité de kinase qui est nécessaire pour la stabilisation des microtubules, et par conséquent la polarité épithéliale [44] et également déréglemente SHP-2 phosphatase, une oncoprotéine associée à la réglementation et des tumeurs malignes [45] croissance. Ainsi, CagA affecte la polarité et suivantes interactions intercellulaires et modifie les réactions kinase /phosphatase, qui pourrait altérer la croissance cellulaire. carcinogenèse gastrique pourrait être due à une prolifération anormale des cellules épithéliales associées à l'heure transdifférenciation intestinale anormale induite CagA-des cellules pour produire la métaplasie intestinale comme un stade précoce de cancer gastrique [45] En outre, PAR1 /MARK kinase est l'un des six gènes pair nécessaire pour la division asymétrique du zygote de C. elegans
[46], et ces protéines kinases sont évolutivement conservées de la levure à l'homme. Si inhibition de la kinase induite par CagA-empêche la division cellulaire asymétrique (ASCD) ou provoque une ascd aberrante, l'homéostasie des cellules (couplet G-cellules et cellules ECL) pourrait être perturbé et la prolifération anormale pourrait en résulter. En outre, les modifications épigénétiques (méthylation de l'ADN et les modifications des histones) induites par H. pylori, pourraient contribuer au développement du cancer [47]. Cependant, bien que cette relation entre l'infection à H. pylori et le cancer gastrique est établi, la connaissance du mécanisme exact de l'initiation de la tumeur fait défaut [48].
Dans le modèle proposé ici, le mécanisme de la métaplasie et le cancer serait via ascd anormale des précurseurs des cellules produisant des types et /ou le nombre de cellules G et /ou des cellules anormales ECL. L'excès d'histamine et /ou la gastrine ou la présence de molécules de récepteurs aberrants /mutées ou de molécules qui traduisent les messages des molécules de couplet, serait une partie du mécanisme.
(B). En plus de CagA, H. Pylori
produit N-alpha-méthyl histamine (NAMH) [49], qui stimule les récepteurs H3 de l'histamine dans la muqueuse gastrique [7, 50], et qui stimule la libération de gastrine de cellules G de lapin par récepteurs de l'histamine H2 [7].
Dans le modèle proposé ici, il y a deux possibilités :-( i). Si NAMH forme un complexe avec la gastrine, puis, avec une alimentation non régulée de NAMH de H.pylori
, il y aurait une stimulation maximale continue de la libération de gastrine et de la prolifération des cellules G. En raison du niveau élevé de NAMH, il y aurait peu gastrine libre locale pour stimuler les cellules ECL. En résumé il y aurait un grand nombre de cellules G mais quelques cellules ECL. Les cellules G peuvent être anormal si les divisions cellulaires, en particulier transdifferentiations, sont affectés par CagA. Gastrin qui pénètre dans le sang peut stimuler l'hyperacidité de l'estomac par les cellules pariétales.
(Ii). Si NAMH ne forme pas un complexe avec gastrine, alors il y aurait une grande production de gastrine d'abord avec une forte stimulation associée de la libération d'histamine et de la prolifération des cellules ECL. Mais avec un niveau élevé de la gastrine: complexe histamine, puis les deux types cellulaires auraient tendance à réduire la sécrétion et la division cellulaire, sauf que le NAMH serait encore stimuler les cellules G. Encore une fois, CagA peut affecter négativement les divisions cellulaires et transdifférenciation. Histamine, libérée par les mastocytes recrutés par l'infection de la bactérie H. pylori [7], peut exacerber cette perturbation des divisions cellulaires normales.
Conclusion
Un modèle est proposé impliquant la division cellulaire asymétrique qui produit G-cellules et cellules ECL qui communiquent entre eux par les molécules sécrétées de couplet gastrine et de l'histamine. Chaque stimulerez la cellule qu'il ne soit pas sécrété à partir de, pour stimuler l'autre cellule à sécréter plus de la molécule de couplet et si cette réponse est insuffisante pour stimuler la division cellulaire dans le but de maintenir un rapport fixe de la gastrine: histamine tel qu'évalué par le niveau du complexe formé par les molécules de couplet. la division cellulaire anormale dans l'infection à Helicobacter pourrait faire partie de la cause du cancer dans certains cas de cette infection
abréviations
CC:.
Complexe Couplet de gastrine et histamine

CTC:
Couplet Trefones et cellules
GAS:
Gastrin
HTM:
histamine

Déclarations de les Remerciements
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concurrence. intérêts
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Retraité Enseignant /chercheur de l'Université de technologie du Queensland, Brisbane. Australie.

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