L'atosiban antagoniste des récepteurs de l'ocytocine /vasopressine retarde la vidange gastrique d'un repas semi-solide par rapport à une solution saline dans human

L'atosiban ocytocine /vasopressine antagoniste du récepteur retarde la vidange gastrique d'un repas semi-solide par rapport à une solution saline dans
humaine Abstract
fond
ocytocine est libérée en réponse à un repas. En outre, l'ARNm pour l'oxytocine et son récepteur ont été trouvés dans tout le tractus gastro-intestinal (GI). Le but de cette étude était donc d'examiner si l'ocytocine, ou atosiban antagoniste des récepteurs, influencer la vidange gastrique
Dix volontaires sains de Méthodes (cinq hommes) ont été examinés en ce qui concerne la vidange gastrique à trois occasions différentes:. Une fois au cours de l'ocytocine la stimulation en utilisant une dose pharmacologique; une fois pendant le blocage des récepteurs de l'ocytocine (qui a également bloque les récepteurs de la vasopressine) et inhibant ainsi des doses physiologiques de l'ocytocine; et une fois pendant la perfusion de solution saline.
taux de vidange gastrique (GER) a été évaluée et exprimée en pourcentage de réduction de surface en coupe transversale antrale 15-90 min après l'ingestion de riz au lait. L'évaluation a été réalisée par échographie en temps réel. Dans le même temps, le sentiment de satiété a été enregistrée en utilisant les scores de satiété visuels.
Résultats de l'inhibition de la liaison de l'ocytocine endogène par l'antagoniste du récepteur retardé le TBS de 37% par rapport à une solution saline (p = 0,037). En revanche, la perfusion de l'ocytocine dans une dose de 40 mU /min n'a pas d'incidence sur le TBS (p = 0,610). zones scores de rassasiement chez des sujets sains après avoir reçu atosiban ou l'ocytocine n'a pas montré de différences significatives.
Conclusion
ocytocine et /ou vasopressine semblent être des régulateurs de la vidange gastrique dans des conditions physiologiques, puisque l'atosiban antagoniste du récepteur retardé le TBS. Cependant, la dose pharmacologique réelle de l'ocytocine dans cette étude n'a eu aucun effet. L'effet de l'ocytocine et de la vasopressine sur la motilité GI doit encore être évalué.
Contexte
Au cours des dernières années, il a été suggéré que l'ocytocine contribuer au contrôle de la gastro-intestinal (GI) motilité. Ocytocine est sécrétée dans le sang en réponse à une stimulation endogène avec un repas riche en graisses, et la stimulation exogène de la cholécystokinine (CCK) [1]. À la fois l'ARNm de l'ocytocine et son récepteur ont été trouvés dans tout le tractus gastro-intestinal humain [2]. L'ocytocine a également été montré pour accélérer la vidange gastrique d'un repas chez les personnes en bonne santé [3], et a été utilisé pour traiter l'atonie gastrique post-vagotomie prolongée [4]. En outre, l'ocytocine a été montré pour stimuler le péristaltisme colique [5].
Les effets observés à travers le tractus gastro-intestinal suggèrent que l'ocytocine joue un rôle crucial dans la motilité gastro-intestinale. Le but de cette étude était d'examiner davantage l'effet de l'ocytocine sur la vidange gastrique chez les individus en bonne santé, en examinant le taux de vidange gastrique (GER) pendant la perfusion continue soit l'ocytocine ou de l'atosiban ocytocine antagoniste des récepteurs.
Méthodes
La étude a été réalisée conformément à la déclaration d'Helsinki et approuvé par le Comité d'éthique de l'Université de Lund. Tous les sujets ont écrit, le consentement éclairé avant les expériences.
Sujets: Dix volontaires sains (5 femmes) avec un âge moyen de 40 ± 16 ans (extrêmes, 25-62 ans) et un indice de masse corporelle de 23,3 ± 1,7 kg /m 2 (plage, 20,8 - 26,7 kg /m 2), sans symptômes ni antécédents de maladies gastro-intestinales, la chirurgie abdominale ou de diabète sucré ont été étudiés. Aucun des sujets utilisaient des médicaments affectant la motilité intestinale. Tous les sujets ont été recrutés dans la population d'un comté du sud de la Suède. Deux des sujets étaient des fumeurs. Ils ont tous subi un examen physique de base avant l'inclusion dans l'étude
test de repas de chaque sujet a été donné 300 g de riz au lait (Risgrynsgröt Numériser; Numériser Foods, Johanneshov, Suède).. La valeur totale d'énergie pour le riz au lait était 1386 kJ, à condition que 10% de protéines, 58% de glucides et 32% de matières grasses. La composition nutritive pour 100 g de riz au lait était de 3 g de protéines, 16 g de glucides et de 4 g de matières grasses.
Médicaments
Les sujets ont été examinés au hasard à trois occasions différentes données soit une perfusion de sérum physiologique, l'ocytocine ou un antagoniste des récepteurs de l'ocytocine. Un ml de Syntocinon ® (Novartis, Täby, Suède), un analogue synthétique de l'ocytocine, avec une concentration de 5 U /ml a été dissous dans 250 ml de NaCl et administré par perfusion intraveineuse à un débit de 2 ml /min , soit une dose de 40 mU /min. Tractocile ® (atosiban) (Ferring, Malmö, Suède) est un antagoniste du récepteur de l'ocytocine. Il a été administré à une dose de bolus par voie intraveineuse de 6,75 mg d'atosiban à une concentration de 7,5 mg /ml, immédiatement suivie d'une perfusion intraveineuse continue de 5 ml atosiban à une concentration de 7,5 mg /ml dissous dans 250 ml de NaCl et donnée à un débit de 2 ml /min. On obtient ainsi une dose de 300 ug atosiban /min. Dans une troisième expérience, 2 ml /min, de 0,9% de solution saline a été administré par perfusion intraveineuse. Les perfusions ont continué pendant 90 min.
La raison du choix de cette dose d'ocytocine a été que cela a été montré pour augmenter le niveau remarquable de l'ocytocine plasmatique chez l'homme (2-3 pg /ml à environ 50 pg /ml) [6 ], et il est le plus haut dose recommandée par le fabricant de médicaments. Cette dose a été utilisé pour traiter l'atonie gastrique [4]. En outre, dans une étude antérieure d'une courbe dose-réponse a été réalisée, et cette dose a eu un effet égal par rapport à 20 mU /min en ce qui concerne la stimulation de péristaltisme colique [5]. La justification du choix de la dose d'atosiban était que c'est la dose recommandée pour une utilisation clinique par la société pharmaceutique. Bien que développé comme un antagoniste des récepteurs de l'ocytocine, il a une affinité similaire pour les récepteurs de la vasopressine [7, 8] Les mesures Ultrasonography
échographiques de. De la vidange gastrique ont été évalués par une méthode standardisée décrite précédemment [9]. Les patients ont été examinés avec un transducteur abdominal de 3,5 MHz et un système Acuson 128XP 10 (Siemens Medical Solutions, Mountain View, CA). La vidange gastrique a été contrôlée indirectement en déterminant les diamètres longitudinaux et antéropostérieure d'une seule partie de l'antre gastrique, en utilisant l'aorte abdominale et le lobe gauche du foie comme points de repère internes pour obtenir le même niveau normalisé de balayage uniforme. A chaque observation, 3 mesures ont été effectuées à l'aide des valeurs moyennes de la ligne médiane longitudinale (d1) et les antéropostérieur (D2) pour calculer les diamètres de la section transversale de l'antre gastrique en utilisant la formule suivante:
zone Antrum = π × r 2 = π × d1 /2 × d2 /2 = π × d1 × d2 /4
taux de vidange gastrique (GER) a été évaluée et exprimée en pourcentage de réduction de surface de section transversale antrale de 15 à 90 minutes après ingestion d'un repas en utilisant la formule suivante:
GER = [1 - (Antrum zone 90 min /zone Antrum 15 min)] x 100. Cette méthode a été évaluée par rapport aux mesures scintigraphiques de la vidange gastrique, gastrique et échographique le taux de vidange a été montré une forte corrélation entre les valeurs à mi-temps scintigraphiques [10].
Design expérimental
Les sujets ont été examinés entre 8 et 11 heures du matin, après 8 heures de jeûne. Était interdit de fumer pendant 8 h avant et pendant le test. Chaque sujet a été vérifié pour la concentration de glucose dans le sang à jeun normale le jour de l'examen. Si les sujets sur la journée d'étude ont signalé des symptômes du tractus gastro-intestinal (diarrhée ou constipation à savoir), l'examen a été reporté. Le repas du test a dû être ingéré en 5 minutes. La vidange gastrique a été examiné ultrasonographique après 15 et 90 minutes et en même temps, ainsi qu'avant l'étude, les sujets devaient remplir un questionnaire sur leur grade de faim et /ou sensation de satiété en utilisant les scores de satiété visuel avec une notation graduée de 0, de la faim extrême, à 20, pour une extrême satiété. La perfusion de médicament a été démarré en même temps que le début de l'ingestion d'un repas, et a duré tout au long de l'expérience. Avec au moins deux jours entre tous les sujets ont été soumis à l'examen trois fois à différentes occasions donnés soit perfusion de médicaments décrits précédemment. La séquence d'expériences a été attribué au hasard et les examens échographiques effectué par le même radiologue, qui a été aveuglé à l'égard des médicaments administrés aux sujets des analyses de. Statistique
valeurs sont données comme médiane et interquartiles (IQR). Les aires sous les courbes (AUCs) pour chaque sujet ont été déterminées pour les scores de satiété (Graph Pad PRISM, San Diego). Les zones, GER, les AUC de satiété et les scores de satiété entre une solution saline et l'ocytocine atosiban respective ont été comparées en utilisant Wilcoxon rank test. P < Résultats de 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
taux de vidange gastrique (GER)
La zone antrale gastrique a été réduite à 15 min dans le groupe recevant atosiban par rapport à une solution saline (tableau 1). La perfusion de solution saline a conduit à un TBS de 57 (44-63)%. Lors de la perfusion du récepteur d'oxytocine atosiban antagoniste, le TBS a été significativement réduite de 37% à 36 (22-48)% (figure 1). Le changement individuel du TBS est illustré à la figure 2. En revanche, la perfusion de l'ocytocine a conduit à un TBS de 44 (39-62)% qui ne différait pas de solution saline (p = 0,610). Cinq personnes avaient un taux réduit, et 5 avaient un TBS augmenté pendant la perfusion d'ocytocine par rapport à saline.Table 1 La zone antrale gastrique
Antrum Zone
Saline
ocytocine
atosiban

cm
2
cm
2

cm
2
15 min
704 (606-796)
622 (420-872)
512 (389-748) *
90 min
293 (222-505)
349 (141-522)
315 (230-520)
La zone située entre une solution saline et atosiban différait à 15 min, * = p < 0,05. Médian, q1-q3; n
= 10. Wilcoxon rank test.
Figure 1 Le taux de vidange gastrique (GER) a diminué dans le groupe recevant atosiban par rapport au groupe recevant une solution saline. Wilcoxon rank test.
Figure 2 La vidange gastrique de taux individuel (GER) pendant une solution saline et atosiban. Tous, sauf deux sujets avaient une diminution de la GER lors de l'administration de atosiban.
Satiety
L'ASC à 0-15 min et 0-90 min pour la satiété n'a pas été significativement prolongée après avoir reçu atosiban ou ocytocine par rapport à une solution saline (tableau 2) . Ni qu'il y avait des différences significatives entre les scores de satiété (Figure 3) .Table 2 rassasiement scores domaines chez des sujets sains
aire sous la courbe
Saline
ocytocine
atosiban

cm × min
cm × min
cm × min
0 - 15 min
934 (736-1077)
924 (665-1022)
1025 (706-1189)
0 - 90 min
118 (90 - 152)
132 (76-152)
114 (84-152)
rassasiement scores zones après avoir reçu l'ocytocine et atosiban ne différaient pas significativement de la solution saline. Médian, q1-q3; n
= 10. Wilcoxon rank test.
Figure 3 Aucune différence significative n'a pu être démontré entre les scores de satiété par rapport à des sujets sains après avoir reçu l'ocytocine et atosiban par rapport à une solution saline, n
= 10. Le score à Satiety Rapport du début de l'expérience a été mis à 0. Wilcoxon rank test.
Cette étude a montré un taux après le blocage des récepteurs de l'ocytocine la vidange gastrique a diminué, alors que la dose pharmacologique de l'ocytocine n'a pas affecté le taux de vidange. Nous avons précédemment décrit comment l'ocytocine est libérée en réponse à un repas gras chez les femmes en bonne santé (1,0 ± 0,17 basally comparativement à 1,3 ± 0,26 pmol /l postprandiale, p = 0,02) [1] et chez les patients atteints de diabète sucré des deux sexes (208,1 ± 148,7 basale par rapport à 250,6 ± 166,9 pg /ml postprandiale, p = 0,02) [Ohlsson et al, observation non publiée], pourquoi on peut supposer que la libération d'ocytocine est induit également après la prise du présent repas. Par inhibition de la liaison de l'oxytocine endogènes aux récepteurs de l'ocytocine, la vidange gastrique a été retardée. Comme la zone antrale a été réduit à 15 minutes après atosiban, on peut spéculer si la rétention de la nourriture dans le ventricule proximal peut être en partie responsable du taux de vidange retardée, ou une vidange rapide initiale a eu lieu. Le transport de la nourriture de l'extrémité proximale de la partie distale du ventricule peut être aussi important que le transport de l'antre du duodénum.
Les hormones neurophyséal vasopressine et l'ocytocine sont nonapetides cycliques dont les actions sont médiées par la stimulation de la protéine G spécifique récepteurs -coupled actuellement classés en V 1 - vasculaires, V 2 - 3 rénaux et V - hypophyse récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine récepteurs. La vasopressine est le ligand ayant la plus forte affinité pour les récepteurs humains V, alors que l'oxytocine est le ligand avec la plus forte affinité pour le récepteur de l'ocytocine. Cependant, il existe une réactivité croisée des ligands aux récepteurs [11].
Atosiban est un analogue de l'oxytocine et a été conçu de façon rationnelle pour rivaliser avec l'ocytocine endogène à myomètre et les récepteurs de l'ocytocine déciduales. Des études cliniques ont révélé que atosiban est un agent tocolytique efficace et sûr [12]. Cependant, atosiban a un égal, sinon plus, l'affinité pour les récepteurs de la vasopressine par rapport aux récepteurs de l'ocytocine en raison de leur étroite homologie chimique [7, 8]. En outre, un processus intracellulaire supplémentaire peut être attribué comme a été montré atosiban à dose-dépendante inhiber seconds messagers induits par l'ocytocine [13, 14]. Cette inhibition intracellulaire a été plus forte contre l'ocytocine que contre la vasopressine [15]. Aucun antagoniste des récepteurs de l'ocytocine pur est disponible pour une utilisation clinique, et peut être très difficile à développer.
Ainsi, nous ne pouvons pas savoir que l'effet inhibiteur de atosiban sur la vidange gastrique est médiée exclusivement par l'intermédiaire des récepteurs de l'ocytocine. Les effets observés en raison de l'inhibition de l'ocytocine endogène à oxyocin /vasopressine récepteurs par atosiban peut théoriquement être due à l'inhibition de la vasopressine endogène ainsi. Cependant, l'effet de la vasopressine sur le tractus gastro-intestinal est rudimentaire examiné, et nous ne savons pas si la vasopressine est libéré en réponse à un repas. L'expression des récepteurs de la vasopressine dans le tractus gastro-intestinal humain n'a jamais été étudiée à notre connaissance, bien que des études ont montré l'expression de la Vasopressine dans des cellules gastriques et duodénaux chez le rat [16]. Vasopressine a été montré pour influencer la motilité gastrique chez les femmes [17]. Une étude [18] a montré que la vasopressine augmente le péristaltisme colonique d'une manière similaire à l'ocytocine [5]. Le mécanisme précis de l'action de l'atosiban dans le tractus gastro-intestinal a donc encore être évalué. Il reste à régler dans quelle mesure l'ocytocine, et dans quelle mesure la vasopressine est impliquée dans la régulation de la motilité gastro-intestinale. En obstétrique, où atosiban a été développé comme un médicament tocolytique, ce n'est pas un problème comme une expression accrue des récepteurs de l'ocytocine, mais non récepteurs de la vasopressine se trouve dans l'utérus pendant le travail [19].
Des études antérieures chez l'homme ont montré que l'ocytocine améliore la vidange gastrique [3, 4]. Cependant, l'ocytocine dans notre étude actuelle n'a pas réussi à améliorer le taux de vidange. Cela peut dépendre de la dose du peptide. La raison du choix de ce dosage était que ce fut la plus haute dose recommandée par la société pharmaceutique. En outre, cette dose a dans une étude antérieure dose-réponse a été démontré pour stimuler le péristaltisme colique [5]. Le phénomène est bien connu que la stimulation d'un récepteur dans l'augmentation des doses peut présenter une réponse en forme de cloche [20, 21], ce qui explique les effets divergents de la même dose en fonction de l'affinité et /ou la quantité du récepteur à différents emplacements de l'IG voies. L'ocytocine peut être d'une importance pour la vidange gastrique dans des conditions physiologiques, mais pas notre dose pharmacologique réelle était. Le repas test en soi
peut avoir donné une ocytocine endogène assez forte sécrétion. Stimulation par notre dose pharmacologique modeste de l'ocytocine au cours de ces circonstances peut être sans autre avantage. En outre, l'ARNm du récepteur de l'ocytocine trouvé [2] peut être impliquée dans la régulation des ondes lentes, en mélangeant les mouvements et la vidange du liquide, les effets possibles pour ne pas être détectés par cette méthode. La méthode actuelle a mesuré le volume gastrique à deux points de temps différents, et par conséquent le taux de vidange gastrique pourrait être calculée, mais le processus de vidange gastrique est pas étudié en détail.
Petring [3] utilisé des doses de 0,33 U ocytocine /min au total 30 minutes, ce qui devrait être comparé à notre dose de 40 mU ocytocine /min. Les dosages utilisés par Hashmonai et al [4] pour traiter l'atonie gastrique étaient dans la fourchette de 20-80 mU /min, mais a duré trois jours. Bien que l'ocytocine a un effet sur dysmotility dans ces dosages sur un estomac vide, on ne sait pas que cela pourrait avoir des effets avec les mêmes doses chez des volontaires sains après un repas.
Contrairement aux conclusions ci-dessus chez l'homme, la motilité dans l'estomac de rat a été inhibée par l'ocytocine [21, 22]. Nous ne sommes pas en mesure d'identifier des récepteurs de l'ocytocine dans le tractus gastro-intestinal de rat (Ohlsson et al, observation non publiée). Cela pourrait expliquer pourquoi les effets évoqués par l'ocytocine sur la motilité gastrique et intestinale chez le rat sont médiés par la libération de cholcystokinin (CCK) (qui inhibe la vidange gastrique) et les récepteurs de la CCK, et diffèrent des effets de l'ocytocine évoqué chez l'homme [21, 22].
Cette étude a des limites. Une seule dose d'ocytocine a été examinée. Ce fut un essai pilote, et il est difficile d'examiner les mêmes sujets plus de trois fois. Avant de planifier la prochaine étude, le dosage optimal de l'ocytocine pour la motilité gastrique doit être augmentée. Jusqu'à présent, l'intérêt pour la vasopressine a été modeste, mais après les résultats actuels aussi vasopressine sera encore évalué. Cependant, avant d'examiner l'effet de la vasopressine sur tube digestif humain, nous devons examiner si les récepteurs sont présents, et s'il y a une réponse de la vasopressine postprandiale.
Conclusion
Obstruction de l'ocytocine et la vasopressine récepteurs chez l'homme inhibé l'estomac vidange. Il reste à déterminer si elle est l'ocytocine ou la vasopressine, ou les deux, qui est le plus important pour la motilité gastrique. Cependant, une ou les deux de ces peptides semblent être des régulateurs de la physiologie gastro-intestinale chez les sujets sains. Le niveau d'action doit être déterminée. En outre, le rôle de ces peptides dans la physiopathologie de la parésie gastro reste à régler
. Ola Björgell Notes, Olle Ekberg et Gassan Darwiche a contribué également à ce travail.
Déclarations
Remerciements
Cette étude a été soutenue par des subventions de la Fondation Ernold Lundström et Malmö Association du diabète.
auteurs fichiers originaux soumis pour les images
Voici les liens vers les auteurs originaux soumis les fichiers pour les images. de fichier d'origine pour la figure 1 12876_2005_155_MOESM2_ESM.pdf Auteurs 12876_2005_155_MOESM1_ESM.pdf Auteurs fichier d'origine pour la figure 2 fichier original 12876_2005_155_MOESM3_ESM.pdf Auteurs 'pour la figure 3 Intérêts concurrents
L'auteur (s) déclarent avoir aucun conflit d'intérêts.

• expression de HER2 et les caractéristiques clinico pertinentes gastrique et gastro- jonction adénocarcinome dans une population chinoise
• Combiné transition épithéliale-mésenchymateuse avec tige de cancer marqueur de cellules ressemblant comme facteurs prédictifs de récidive après résection radicale pour cancer gastrique