Antibiotik X-206 učinkovit protiv SARS-CoV-2 in vitro

Pandemija COVID-19 nastavlja uzrokovati mnoge ozbiljne i smrtonosne slučajeve plućne bolesti, često završava disfunkcijom više organa i kardiovaskularnim kolapsom. Bez cjepiva ili provjerene terapije, klinička ispitivanja su u tijeku kako bi se pronašao učinkovit način za suzbijanje ove prijetnje. I postojeći i novi lijekovi testiraju se diljem svijeta kako bi se identificirali potencijalni antivirusni lijekovi koji djeluju protiv teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 (SARS-CoV-2).

Nova koronavirusna SARS-CoV-2 prijenosna elektronska mikrografija čestica virusa SARS-CoV-2, izoliran od pacijenta. Slika je snimljena i poboljšana boja u NIAID-ovom integriranom istraživačkom pogonu (IRF) u Fort Detricku, Maryland. Zasluge:NIAID

Polieter Ionophores

Jedan spoj koji je izazvao znatan interes je polieter -ionofor (PEI), spoj za koji su već dostupni podaci o životinjama. Ova obitelj molekula sadrži prirodne proizvode koji imaju mnogo različitih bioloških funkcija. Spojevi u ovoj obitelji najpoznatiji su po inhibitornom djelovanju protiv gram-pozitivnih bakterija i kokcidijanskih protozoa. Kao rezultat, neki se od njih koriste kao antibiotici kod životinja.

Ovi spojevi također imaju antivirusno djelovanje protiv RNA i DNA virusa, uključujući HIV, Zika, i viruse gripe. Još 1970 -ih godina, istraživanje je pokazalo da je devet spojeva polieter -ionofora uspjelo inhibirati prijenosni gastroenteritis, koronavirusna infekcija tankog crijeva svinja, a za neke je čak utvrđeno da imaju ljekovito djelovanje.

Ponovna procjena ove kategorije u 2014. pokazala je dva PEI-a, naime, salinomicin i monensin, uspjeli su spriječiti citopatogeni učinak MERS-CoV, ali nije mogao inhibirati SARS-CoV. To nije praćeno, a mehanizam djelovanja ostaje nepoznat. Međutim, misli se, na temelju ranijih istraživanja, da blokiraju nekoliko koraka u ciklusu replikacije.

Mehanizam djelovanja PEI -a

Trenutna studija objavljena na poslužitelju za priještampanje bioRxiv * ima za cilj razumjeti kako ti spojevi utječu na SARS-CoV-2 in vitro. Znanstvenici sa sveučilišta Aarhus u Danskoj ispitali su 11 prirodnih PEI, s jednim sintetičkim analogom, pregledavajući ih na inhibitornu aktivnost u odnosu na CPE SARS-CoV-2 koji inficira kultivirane stanice s prekomjernom ekspresijom TMPRSS2, serinska proteaza koja je ključna u cijepanju spike proteina virusa.

Otkrili su da svih jedanaest spojeva inhibira virusni CPE, ali s različitom selektivnošću, potencija, i vitalnost stanica. Sintetički analog HL-201 bio je dobar antibakterijski kandidat, ali neselektivni antivirusni lijek s niskom aktivnošću. Kalcijevo -ionoforni ionomicin i kalcimicin imali su skromnu selektivnost, ali je 50 do 100 puta veća selektivnost pronađena za nigericin, indanomicin, i lasalocid, s više od stostrukom selektivnošću koju prikazuje narasin, salinomicin, monensin, i nanchangamicin,

X-206-Što je posebno?

Spoj odabran za ovo istraživanje bio je ionoforski antibiotik X-206, koji je bio i jako selektivan i snažan, s gotovo 600 puta većom selektivnošću. Ovo ima nekoliko neuobičajenih podstruktura, kao što su tri laktolne jedinice, koji mogu izravno stupiti u interakciju s metalnim ionima u čvrstom stanju. Već je pokazano da molekula inhibira plazmodijeve parazite.

Trenutna studija razmatrala je njegovu inhibitornu aktivnost u odnosu na replikaciju virusa SARS-CoV-2. Krajnje točke bile su qRT-PCR i virusni S protein. Pokazalo se da inhibira i broj kopija virusa i stvaranje S proteina pri najnižoj ispitivanoj koncentraciji od 760 pM. Salinomicin je također testiran i pokazao se kao snažan virusni inhibitor.

S druge strane, hidroksiklorokin (HCQ) pokazao je malu inhibitornu aktivnost na virus u uzgojenim stanicama koje izražavaju TMPRSS2, ali je učinkovito inhibirao replikaciju virusa u stanicama divljeg tipa. Ova razlika nije uočena upotrebom X-206.

Poznato je da se PEI nakupljaju u lizosomima, inhibiranje autofagije, a njihovo klasično svojstvo da omogućuje prijenos metalnih kationa u zamjenu za protone trebalo bi dovesti do promijenjenog lizosomskog pH. Ovo je slično mehanizmu kationskih amfifila poput HCQ, što bi moglo ukazivati ​​na to da su povezani mehanizmi na djelu.

Istraživači su poduzeli morfološko profiliranje radi usporedbe spojeva na uzgojenim stanicama bez ikakve virusne infekcije. Otkrili su da HCQ pokazuje drugačiji obrazac bioaktivnosti od PEI -a, ili barem njihov podskup. Bioaktivnost je uglavnom odgovarala koncentracijama povezanim s antivirusnim djelovanjem. Zaključak je bio da PEI „posreduju u svojim antivirusnim učincima putem mehanizma koji se razlikuje od lizosomotropnog, kationski amfifili ”poput HCQ.

Neočekivano snažna inhibicija SARS-CoV-2

Nisu poznati podaci o ljudskoj sigurnosti o PEI -ima, a neke životinje smatraju ih otrovnim, ali se koriste u poljoprivrednoj industriji, što znači da se proizvode u industrijskim razmjerima, sa sigurnošću. Tako, sadašnja studija je ispitala imaju li PEI široki spektar antivirusnog djelovanja, a posebno protiv SARS-CoV-2.

Istraživači su otkrili da se uobičajeno koriste PEI poput salinomicina, monensin, i lasalocid učinkoviti su protiv niza virusa. U Dodatku, oni su također učinkoviti protiv SARS-CoV-2. Posebno, X-206 je nevjerojatno snažan i selektivan kao antivirusno sredstvo s gornjim spektrom djelovanja.

Studija zaključuje, „Naši budući napori bit će usmjereni na razumijevanje preciznog podrijetla snažnog antivirusnog djelovanja X-206, što bi također moglo pomoći u rasvjetljavanju mogućnosti daljnjeg pretkliničkog razvoja. ”

*Važna obavijest

bioRxiv objavljuje preliminarna znanstvena izvješća koja nisu recenzirana i, stoga, ne treba smatrati konačnim, usmjeriti kliničku praksu/ponašanje povezano sa zdravljem, ili se tretira kao utvrđena informacija.

• Mikrobna tamna tvar može utjecati na razinu kolesterola u ljudi
• Novi antisens lijekovi obećavaju poboljšanje zdravlja osoba s NAFLD -om