Neočekivana funkcija enzima u zvuku alarma zbog oštećenja jetre mogla bi dovesti do novih tretmana

U normalnom danu, stanice ljudske jetre rade ono što najbolje rade - stvaraju ključne proteine ​​u krvi, čišćenje toksina iz krvi i slanje njihovih ostataka niz probavni trakt u neprestanom mlazu žuči.

No, kad se dogodi nešto što dovoljno ozlijedi dovoljno tih stanica - poput predoziranja lijekova protiv bolova koji oštećuju jetru - ovaj vitalni posao može se zaustaviti.

Uz nekoliko dobrih mogućnosti liječenja, više od 2, 000 Amerikanaca godišnje umre od akutnog zatajenja jetre.

Sada, nova istraživanja ukazuju na potencijalni način sprječavanja te štete, ali što je još važnije čak ga i liječiti - kao i mogući način za bolje praćenje zdravlja pacijenata koji su od toga patili.

U novom radu objavljenom u Zbornik Nacionalne akademije znanosti , tim sa Sveučilišta Michigan opisuje kako protein uključen u jednu od najosnovnijih funkcija jetre također zvuči alarm kada se ozlijede stanice jetre.

Taj alarm, i pomoć koju im doziva imunološki sustav, može pomoći u zaštiti jetre od daljnjih oštećenja, izvještavaju istraživači. Može čak potaknuti popravak oštećene jetre nakon ozljede, kaže Bishr Omary, DOKTOR MEDICINE., Dr. Sc., koji je vodio istraživački tim.

Neočekivana funkcija

Radeći s timom U-M kolega iz mnogih područja, Omary i bivši postdoktorski suradnik Min-Jung Park, Dr. Sc., otkrio neočekivanu funkciju za enzim CPS1, skraćeno od karbamoil fosfat sintetaza-1.

Normalno, redovno, CPS1 igra ključnu ulogu u razgradnji amonijaka, otpadni proizvod kojeg se tijelo treba riješiti. To čini u mitohondrijima glavnih stanica jetre, naziva hepatociti.

Prije nekoliko godina, Omary i njegov tim otkrili su CPS1 na neočekivanom mjestu:krv životinja i ljudi s akutnom ozljedom jetre. Pokazali su da je količina CPS1 u krvi služila kao pokazatelj opsega oštećenja - ali su također otkrili da je brzo napustio krv. To ga je učinilo potencijalnim ranim pokazateljem oporavka od ozljede jetre.

U novom listu, izvještavaju da se CPS1 normalno oslobađa u žuč, ali završava u krvi nakon akutne ozljede jetre. Iznenadili su se kad su saznali gdje je nestao CPS1:unutrašnjost bijelih krvnih zrnaca koja se zovu monociti. Tamo, našli su, čini dobro djelo.

"CPS1 koji se čisti iz krvi reprogramira monocite kako bi postao protuupalni i prešao u jetru, "kaže Omary, profesor na Odsjeku za molekularnu i integrativnu fiziologiju i Odjelu za gastroenterologiju i hepatologiju na Medicinskoj školi U-M. "Ova funkcija nalik citokinima, koja nije u potpunosti povezana s uobičajenom enzimskom funkcijom, pruža mehanizam za zaštitni učinak koji smo primijetili. Vrlo je uzbudljivo jer nudi potencijalni put za razvoj novih tretmana. "

Sastavljanje CPS1 slagalice

Park, sada znanstvenik istraživač na Veterinarskom fakultetu Nacionalnog sveučilišta Chonnam u Južnoj Koreji, vodio je mukotrpan rad na proučavanju CPS1 u krvi, koštana srž, jetra i žuč miševa, i radi na povećanju njegove razine u krvi ubrizgavanjem miševa s dodatnom opskrbom koju je generirala u laboratoriju.

Istraživači su dali ovaj egzogeni CPS1 miševima prije nego što su ih izložili razinama acetaminofena-istim uobičajenim lijekovima bez recepta koje uzimaju milijuni ljudi, a to ima potencijal oštećenja jetre u dovoljno visokim dozama i u kombinaciji s drugim tvarima. Čak i kad su miševi primili dovoljno visoke doze da izazovu akutnu ozljedu, oni koji su prethodno primili dodatni CPS1 nisu pretrpjeli veće oštećenje jetre.

Kad su istraživači ubrizgali CPS1 miševima nakon što su primili visoku dozu acetaminofena, jetra životinja pokazala je značajne znakove oporavka.

"Količina CPS1 koja se prirodno oslobađa u krv nije dovoljna da se nosi s ozljedom, zbog čega pojačanje postaje vrlo korisno, "kaže Park." Nasuprot tome, ako se jetra previše prolije u krv, onda to znači da je previše ćelija jetre umrlo da bi se imalo šanse oporaviti. "

Još jedna laboratorijski generirana, ili rekombinantni, oblik CPS1 koji nije imao nikakvu sposobnost izvršavanja uobičajenih radnji prerade amonijaka djelovao je kao protuupalno, jednako kao i normalni enzim. Dakle, istraživači su mogli reći da su učinci uzrokovani imunološki okidačkim sposobnostima koje su također demonstrirali pomoću dodatnih sofisticiranih metoda.

Sljedeći koraci

Omary primjećuje da je CPS1 prilično veliki protein, svaki pokušaj korištenja i razumijevanja njegovih terapijskih sposobnosti mogao bi se poboljšati utvrđivanjem koje su njegove komponente najvažnije za pokretanje protuupalnog odgovora.

On i njegov tim rade na procjeni kako točno djeluje na miševima, te kako bi se utvrdilo može li se u konačnici koristiti kao terapeutska metoda kod ljudi. Međutim, upozorava da će biti potrebno znatno više rada kako bi se utvrdila izvedivost njegove ljudske uporabe.

Istraživački tim uključivao je Yongjia Fenga i Grahama Bradyja iz Omarynovog laboratorija; Louis D'Alecy, Jun Wu i Dong-il Kim s U-M odjeljenja za fiziologiju; gastroenterolog Michelle Anderson i specijalist za zatajenje jetre Robert Fontana; Aleksej Nesvižskii, Nicholas Lukacs i Venkatesha Basrur s UM odjeljenja za patologiju; i Joerg Lahann s U-M Biomedical Engineering and Biointerfaces Institute. U istraživanju je korištena U-M protočna citometrija, Mikroskopija, Proteomika, i Vector istraživačke jezgre.

Istraživanje su financirali Nacionalni instituti za zdravlje (DK47918, TR002240 i DK34933) uključujući nagradu za postdoktorski program Translational Scholars Programme za Park preko Michiganskog instituta za klinička i zdravstvena istraživanja.

Sveučilište u Michiganu prijavilo se za patente o upotrebi CPS1 kao protuupalnog biološkog lijeka, kao i za njegovu potencijalnu korisnost kao biomarkera za predviđanje ozbiljnosti akutnog zatajenja jetre.

• Infekcije hepatitisom C mogle bi se smanjiti pojačanim naporima za sprječavanje prijenosa kod ljudi koji ubrizgavaju droge
• Studija:Otprilike jedna trećina hrane bez glutena bila je pozitivna na prisutnost glutena