Izraz DNA polymeraseη proteina predviđa terapijski odgovor i opstanak metastatskih adenokarcinoma pacijenata želuca liječenih izražavanja chemotherapy

DNA polymeraseη proteina oksaliplatin bazi predviđa terapijski odgovor i opstanak metastatskih adenokarcinoma pacijenata želuca liječenih oksaliplatin kemoterapijom na bazi pregled apstraktne pregled pozadine
DNA polimeraza η (pol η) može zaobići DNA adukata proizvedene cisplatinom ili oksaliplatin, a povezana je s tolerancijom na staničnu platine. Prethodne studije su pokazale da je neispravan pol η rezultiralo poboljšanom cisplatin ili osjetljivosti oksaliplatin u nekim staničnim linijama. Svrha ovog istraživanja bio je ispitati ulogu izražavanja pol η proteina u metastatskim želučanog adenokarcinoma.
Metode pregled su izabrani četiri želuca adenokarcinoma stanične linije istražiti odnos između izraza pol η proteina i osjetljivosti oksaliplatin pomoću Western blot i MTT test. Analizirani su osamdeset metastatske želučanih adenokarcinoma pacijenti liječeni FOLFOX ili XELOX režimu kemoterapiju prve linije, koje odgovaraju prethodnoj obradi formalinom fiksiranih tumorskih tkiva parafin uklopljenih se koristi za otkrivanje ekspresije pol η proteina imunohistokemijom. analiziran je odnos između izraza pol η proteina i klinička obilježja i ishodu ovih bolesnika. pregled Rezultati
pozitivan linearni odnos između izraza pol η proteina i 48 h IC50 vrijednosti oksaliplatina u četiri želuca staničnim linijama karcinoma uočeno. Pozitivnost izražavanja pol η proteina je snažno povezana s lošim terapijskim odgovorom, kao i kraće preživljavanje na oba univarijatne (8 u odnosu na 14 mjeseci P 0,001) i multivarijatne (omjer rizika, 4,555; 95% interval pouzdanosti, 2,461-8,429; P '. 0,001) analize u osamdeset metastatskih bolesnika želučanog adenokarcinoma pregled Zaključci
naša studija ukazuje na to da polη je prediktivni čimbenik odgovora na liječenje i opstanak metastatskih adenokarcinoma pacijenata želuca liječenih FOLFOX ili XELOX kao prva linija kemoterapije. Zato što potvrđuje vrijednost polη u studijama s potencijalnim dizajna je obavezno. Pregled Pozadina pregled, karcinom želuca je četvrti najčešći rak u svijetu, s 603,003 novih slučajeva među muškarcima i 330,290 novih slučajeva kod žena godišnje [1]. To je drugi najčešći uzrok smrti od raka u vezi (700.000 smrtnih slučajeva godišnje), s gotovo dvije trećine slučajeva javlja u zemljama u razvoju, a 42% u Kini sama [2]. Kirurgija ostaje glavni potencijalni metoda za liječenje bolesti; Međutim, oko 84% bolesnika s rakom želuca razvit će biti napredni bolesti, sa 30% lokalno uznapredovalim slučajevima, 30% metastatskih bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze, a 24% recidiva bolesti [3]. U književnosti su pokazali da je medijan preživljenja je samo tri do četiri mjesec kod pacijenata s uznapredovalim rakom želuca bez kemoterapije. Nova generacija kemoterapeutskih sredstava, kao što su oksaliplatin, može produžiti preživljavanje uznapredovalog raka želuca da bude od 10 do 12 mjeseci; Osim toga, kemoterapija se također može poboljšati kvalitetu života [4-12]. Terapijski učinak uglavnom ovisi o odgovoru lijekova na tumor tijekom prve linije kemoterapije, jer do sada samo jedan mali ispitivanje faze III sa 120 slučajeva pokazao skromnu opstanak korist od irinotekan monoterapija nad samim suportivna skrb [13]. Nažalost, zbog otpornosti na lijekove, samo 30-50% stope odgovora može se postići iako se administrira nove generacije lijekova kao što docetaxel, oksaliplatin, kapecitabin, irinotekan, S1 i slično u pacijenata s uznapredovalim rakom želuca kao prvu liniju liječenja [3]. To znači da najmanje 50% bolesnika moraju proći nedjelotvoran tretman, koji ne samo da može smanjiti njegovu kvalitetu života bolesnika, ali i povećati ekonomski teret. Dakle, kako predvidjeti odgovor kemoterapijska sredstva u raka želuca je vrlo važan znanstveni problem.
Oksaliplatin se treća generacija platine, igraju vitalnu ulogu u kemoterapiji za gastrointestinalni rak. Oksaliplatina-based kombinacija režim, kao što su oksaliplatin plus 5-FU ili 5-FU-poput lijeka je dokazano da bude aktivan u oko 40-50% pacijenata s uznapredovalim rakom želuca [14-16]. Oksaliplatina i cisplatin dijele sličan mehanizam i uzrokuju mono-produkt adicije i intra-uzvojnice ili inter-uzvojnice unakrsne veze u dvostruke spirale DNK koji ozbiljno blokirati sintezu DNA [17-19]. Kada se to dogodi, neki putevi oštećenjem DNA popravka može uključiti, uključujući nukleotida obnove ekscizijom (NER), mismatch popravak (MR), homologna rekombinacija (HR), sintezu translesion DNA (TLS) [20]. Ove adukata popravci javljaju prvenstveno kroz ner [21]. TLS je još jedan alternativni način da se popraviti ove lezije, koje se uglavnom obavlja DNA polimeraze η [22]. Polymeraseη (Polη), jedan od lezija replicira enzima, sadrži točnu nukleotida preko lezija kao što je platina adukta TLS i nastavlja lanca se, dok klasični pols ne mogu [23]. Polη ima najveću efikasnost zaobilazeći Pt-GG unutar lanca diadducts uzrokovane platine među tih lezija replicira enzima, s ograničenom vjernost [23, 24]. Nedavni pokusi su pokazali da nedostatak polη rezultata statistički značajno poboljšanje u cisplatinom osjetljivost kada se uspoređuju polη-null xeroderma pigmentna-varijanta ljudskog fibroblasta s polη-izražavanje sebe [25]. Ovo poboljšanje je također uočeno kada se stanice tretiraju s karboplatina i oksaliplatina [25]. Nedavni podaci pokazuju da polη razini mRNA u negativnoj korelaciji s cisplatinom osjetljivosti rak ne-malih stanica (NSCLC) stanične linije [26].
U ovoj studiji smo izvješće za prvi put je odnos između izraza polη proteina i osjetljivosti oksaliplatin želučanih staničnim linijama karcinoma i značaj koji u predviđanju odgovora na liječenje i opstanak metastatskih pacijenata s rakom želuca liječenih oksaliplatin-based kemoterapije.
Materijali i metode pregled stanične linije pregled želučanog raka stanične linije, uključujući SGC7901 , AGS, MKN45 i MGC803, donirali su prof življenju pjesma iz državnog Key Laboratorija za onkologiju u južnoj Kini (Cancer Center Sunca još-sen University). Sve stanične linije su održavane u RPMI 1640 (Gibco) uz dodatak 10% fetalnog goveđeg seruma (Gibco), osim MKN 45 s 20% fetalnog goveđeg seruma.
Bolesnika, a uzorci
pacijenata u našem kliničkom bazi s kemoterapijom naivnim histološki dokazano metastatski uznapredovali rak želuca su upisani na studije. Svi su bolesnici imali primiti FOLFOX (fluorouracil, leukovorin i oksaliplatin) ili XELOX (kapecitabin i oksaliplatin) režim kao prva linija kemoterapije u Cancer Center Sun Sveučilišta Yat-sen, i formalinom fiksne parafinske uklopljenih uzorke predtretmana pod gastroskop biopsija ili palijativne dobiveni su rad. Tireoidektomija karakteristike su potvrđene zaslijepljen pregled izvorne patologija slajdova. Klasifikacija TNM se koristi za patološkog uprizorenja, a razvrstavanje Svjetska zdravstvena organizacija je korišten za patološkog ocjenjivanja. Ostali kriteriji za uključivanje uključena dobi između 18-80, Eastern Cooperative Oncology Group status (ECOG) izvedba 2 ili manje, druga linija kemoterapije ili ne, nema zračenja. Svi pacijenti pod uvjetom pismeni informirani pristanak; dobili smo poseban pristanak za korištenje primjeraka. Odobrenje Studija je dobiven od neovisnih etičkih povjerenstava u Cancer Center Sun Sveučilišta Yat-Sen. Istraživanje je provedeno u skladu s etičkim standardima Svjetske deklaracije Medical Association Helsinkija. Pregled, praćenje i evaluacija
Bolesnici su praćeni putem telefona ili slova komunikacije jednom godišnje za ukupno 4 godine. Sveukupno preživljenje definirano je kao vrijeme od dana potvrđene dijagnoze do smrti i cenzuriran na datum zadnjeg kontakta za preživjelom pacijenta. Odgovor Bolest je ocijenjena prema kriterijima Odgovor evaluacije u krutom tumora (kriteriji RECIST) [27].
ispitivanja citotoksičnosti pregled rast stanica inhibicija je određena 3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2 5-difeniltetrazolijeva bromida test (MTT ispitivanje). Ukratko, stanice su nasađene u ploče s 96 jažica, te ostavi da se vežu preko noći. Nakon 48 sati inkubacije lijeka u različitim koncentracijama (37 ° C), MTT reagensa (5 mg /mL, 20 ul /jažici) je dodan u svaku jažicu i inkubirane dodatnih 4 sata. Ploče su zatim centrifugirani (1500 g, 5 min) i supernatant je odbačen. Stanične pelete se otopi u 200 ul DMSO. Apsorpcija je određena pomoću Model 550 Microplate Reader (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) pri valnoj duljini od 570 nm, s popratnim oduzimanje na valnoj dužini od 630 nm. Svi pokusi su provedeni u triplikatu. Koncentracija potrebna za inhibiciju rasta stanica za 50% (IC50) je izračunata iz krivulja preživljavanja koristeći Bliss metode [28].
Western blot
stanice su bile isprane s ledeno hladnog fosfatnog pufera i sakupljene u puferu uzorka [ ,,,0],62.5 mmol /L Tris-HCl (pH 6,8), 2% SDS, 10% glicerol i 5% 2-h-merkaptoetanola]. Koncentracija proteina određena je Bradford analizom (Bio-Rad Laboratories). Jednake količine proteina su naneseni na 7.5% poliakrilamidnom gelu SDS (SDS-PAGE), odvojeni elektroforezom i preneseni na membranu poliviniliden fluorida. Nakon blokirane u 5% bezmasnim mlijekom u TBST puferu (10 mmol /L Tris-HCl, 150 mmol /L NaCl, i 0,1% Tween20, pH 8.0), 1 sat na sobnoj temperaturi, membrane se inkubiraju s anti-polη zečja antitijela (1: 400; Abcam). Polη je detektirana sa peroksidaza-konjugiranog kozjeg anti-zečjeg IgG i pojačane kemiluminiscencije. Anti-α-tubulina antitijela korištena je kao kontrola punjenja. Pregled ImageJ softver iz Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH), da se brojčano proteina. Pregled Imunohistokem pregled Imunohistokemijska (IHH) analiza je učinjeno kako bi se otkriti izraz polηprotein u 80 ljudskih tkiva raka želuca. Ukratko, sekcije tkiva su deparafmizirani u ksilenu pri 37 ° C tijekom 20 minuta i rehidrirane. Endogeni peroksida se blokiraju inkubacijom odjeljke s 3% -tnim vodikovim peroksidom u metanolu tijekom 20 minuta pri 37 ° C. Zatim sekcije su uronjene u 10 mM citratnom puferu (pH 6,0), te u mikrovalnu pećnicu na antigenske dohvat, nakon čega slijedi inkubacija sa zečjim anti polη (1: 100; Abcam) preko noći na 4 ° C. Nakon ispiranja, sekcije tkiva su tretirane sa peroksidaza-obilježenog sekundarnim protutijelom tijekom 30 minuta. Sekcije su razvijene s diaminobenzidin tetrahidrokloridom (DAB), a zatim negativno hematoksilinom. Pregled, analizu imunohistokemijski u naše istraživanje je provedeno od strane dva neovisna promatrača na temelju udjela pozitivno obojenih stanica tumora. Ako postoji razlika između ta dva promatrača, te su stakalca reinvestigated obje istraživača upotrebom multiheaded mikroskopa. Tumori s više od 5% od POLη-pozitivnih stanica raka su kao pozitivni (nucleus bojenje), inače negativan. Pregled, Statistička analiza pregled prijemnik karakteristične (ROC) analize krivulje i Fisher točan test je za odabir IHC Pol pozitivnih vrijednosti s najvećom točnošću. 2 × 2 tablici je izgrađena donositi osjetljivost, specifičnost, pozitivne i negativne prediktivne vrijednosti, a točnost je izračunata kao omjer pravih pozitivnih i pravih negativnih pacijenata iz cijele pacijenata. Sve statističke analize provedene su SPSS 15,0 statistički programski paket (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). P vrijednost < 0,05 smatra se statistički značajnom. Kaplan-Meier analiza s log-rank testiranje se koristi za univarijatne analize. Varijable koje pokazuju trend povezanosti s preživljavanjem (p < 0,05) odabrani su za uključivanje u finalu multivarijatne Cox proporcionalnih rizika modela. Odnos između polη izražavanja i kliničko karakteristikama pregledao je hi-kvadrat test i Fisherov egzaktni test. Pregled Rezultati
Polη izražavanja korelira s oksaliplatin osjetljivosti staničnih linija karcinoma želuca
oksaliplatin osjetljivost četiri stanične linije želuca ( SGC7901, AGS, MKN45 i MGC803), što je MTT uzorku opisanom gore. ekspresija endogenog polη protein četiri stanične linije su u usporedbi s drugima pomoću Western blot pokusa i pola maksimalne inhibitorne koncentracije (IC50) u vrijednostima od oksaliplatina za stanice su prikazani na Slici 1. Značajno i opažena pozitivna korelacija, kao što je prikazano na slici 2 u odnosu polη ekspresije proteina sa IC50 vrijednosti oksaliplatina. Slika 1 Ekspresijska analiza POL η proteina u želučanom staničnim linijama raka Western hibridizacija i 48 h IC50 vrijednosti oksaliplatina za stanice raka želuca (umol /L).
Slika 2 POVEZANOST ekspresije POL η i IC50 od oksaliplatina za stanica želuca . pregled pacijenata karakteristike
osamdeset pacijenata od siječnja 2005. do srpnja 2009. retrospektivno su analizirani. Bolesnici imali su prosječne dobi od 54 (raspon od 26.0-79.0), sa 49 muškaraca i 31 žena. Ostale kliničke značajke sažeti su u tablici 1. Stopa odgovora (CR + PR) s prve linije XELOX ili FOLFOX kemoterapije bio 47,5%, stopa kliničke koristi (CR + PR + SD) bio je 77,5%. Dio tih pacijenata (23/80) imala je drugi redak chemotherapy.Table 1 Karakteristike bolesnika (N = 80) pregled karakteristična
br pacijenata
%
Dob (godine) pregled Srednje pregled 54,0 pregled Raspon pregled 26,0-79,0 pregled Sex pregled Muški pregled 49
61.3 pregled ženskih pregled 31 pregled 38,7 pregled stanja ECOG performanse pregled 0 pregled 36 pregled 45.0
1 pregled 42
52,5 pregled 2
2
2,5 pregled Primarni stranice
kardija
21 pregled 26.3 pregled tijela
18 pregled 22.5 pregled antruma /pilorus
41 pregled 51,2 pregled Metastatski stranice
jetra pregled 26 pregled 32.5 pregled pluća pregled 21
26,3 pregled peritoneum pregled 19 pregled 23.8
ostalo
14
17,4 pregled Patološka diferencijacija N0 pregled G1 pregled 2 pregled, 2.5
G2 pregled 26. pregled 32.5
G3 pregled 52
65,0
Treatment odgovor (prvi red) pregled CR pregled 2 pregled 2.5 pregled PR pregled, 36 pregled 45.0 pregled SD pregled 24
30,0 pregled PD pregled 18
22,5 pregled drugi redak chemotherary režim pregled BSC
57 pregled 71.3
FOLFIRI
6
7.5 pregled XELIRI
8 pregled 10,0
DX pregled 6 pregled 7.5 pregled TP pregled 3 pregled 3.7 pregled, CR, potpun odgovor; PR, djelomični odgovor; SD, stabilna bolest; PD, progresija bolesti,
BSC, najbolji terapijom; FOLFIRI, 5-fluracil plus leukovorin plus irinotekan; XELIRI, kapecitabin plus irinotekan; DX, docitaxel plus kapecitabin; TP, paklitaksel i cisplatin.
Kriterije koji tumorsko tkivo s više od 5% Polη-pozitivnih stanica raka je definirana kao IHC-pozitivnih ima najveću točnost u predviđanju kliničku korist od prve linije kemoterapije
tumor tkiva osamdeset metastazama pacijenata s rakom želuca liječeni FOLFOX ili XELOX režim su korišteni za otkrivanje polη ekspresije proteina imunohistokemijski (Slika 3). Budući da je postotak tumorskih stanica nucleus-bojanja u svim slučajevima nije bilo više od 10%, pokušali smo odabrali IHC Polη-pozitivne vrijednosti s najvećom točnošću predvidjeti kliničku korist od prve linije kemoterapije. Definirali smo devet IHC-pozitivnu vrijednost: ≥ 1%, ≥ 2%, ≥ 3%, ≥ 4%, ≥ 5%, ≥ 6%, ≥ 7%, ≥ 8%, ≥ 9%, a konstruiran devet 2 × 2 stol. Tablica 2 se pokazao kao primjer. Osjetljivost, specifičnost, pozitivna i negativna prediktivna vrijednost, a točnost je izračunata i koristi se za crtanje krivulje ROC. Kao što je prikazano u tablici 3 i Slika 4 odsiječe vrijednost ≥ 5%, ima najveću točnost (88,8%). Tako tumori s više od 5% od POLη pozitivne stanice raka su smatrane pozitivnim (jezgra bojenja), inače negativan. Slika 3 Ekspresija POLη proteina u uznapredovalim rakom želuca koji se ispituje imunohistokemijski. A. negativan imidž izraz u tumorskom tkivu (× 400). B. POLη protein mogao otkriti u jezgri želučane stanice raka (× 400). Izraz pregled Tablica 2. DNA polimeraze η proteina i klinički odgovor tretman pregled pregled Klinički neuspjeh
kliničku korist
Ukupno slučajevi
Pol η (+)
16 pregled 7
23 pregled Pol η ( -)
2 pregled, 55 pregled, 57
ukupnog broja slučajeva
18 pregled, 62 pregled, 80 pregled ≥ 5% Polη izraz u tumorske stanice su označene kao pozitivan
tablicu. 3. Točnost osjetljivost, specifičnost, pozitivna prediktivna vrijednost i negativna prediktivna vrijednost prema Polη IHC računajući posto u predviđanju kemoterapijom odgovor na FOLFOX ili XELOX režimom pregled stanica tumora pozitivan posto, smanjiti off

Specificity

Sensitivity

PPV

NPV

Accuracy

1%
0.419
0.889
0.308
0.929
0.525
2%
0.500
0.889
0.340
0.940
0.588
3%
0.645
0.889
0.421
0.952
0.700
4%
0.823
0.889
0.593
0.962
0.838
5%
0.887
0.889
0.696
0.965
0.888
6%
0.887
0.778
0.667
0.932
0.863
7%
0.978
0.667
0.705
0.904
0.863
8%
0
0.389
1.000
0.849
0.863
9%
0
0.111
1.000
0.795
0.800
PPV, pozitivna prediktivna vrijednost; NPV, negativna prediktivna vrijednost.
Slika 4 prijemnik karakterističnu krivulju Polη IHC brojanje u predviđanju kemoterapijom odgovor na FOLFOX ili XELOX režim.
Odnos polη izraza s kliničkim obilježjima metastatskim rakom želuca Netlogu Kao što je prikazano u Tablica 4. Samo 23 od 80 slučajeva (28,75%) je imao polη proteina pozitivan izraz (≥ 5% polη-pozitivne stanice raka), 16 od 23 pozitivnih slučajeva (69,56%) nije na liječenje, nasuprot tome, samo 2 od 57 negativnih slučajeva (3,51%) je napredovao bolesti nakon FOLFOX ili XELOX kemoterapije. Polη izraz snažno korelira s terapijskim odgovorom na oksaliplatin kemoterapijom na bazi metastatskog karcinoma želuca (P < 0,001), dok to nije povezana s dobi, spolu, primarnih lokacija, metastatske stranicama ili patološkog diferencijacije levels.Table 4 Korelacija između POL izražavanja η i kliničko karakteristike pacijenata s rakom želuca pregled karakteristična
POLη
χ2 testa pregled, P vrijednost pregled
Fisher-ov test pregled, P vrijednost
pregled pozitivnog Netlogu (n = 23)
Negativan pregled (n = 57) pregled
pregled pregled doba (y) izvoznici < 60 pregled, 16 pregled, 37 pregled 0.690
0,797 pregled ≥ 60 pregled 7
20 pregled Spol pregled Muški pregled 14 pregled, 35 pregled 0.695
1,000 pregled ženskih pregled, 9 pregled 22
Primarni stranice
kardija
10 pregled, 11 pregled 0,084 pregled 0,102 pregled Body pregled 4
14 pregled antruma /pilorus pregled 9
32 pregled Metastatski stranice
jetra pregled, 11 pregled, 15 pregled 0.247
0,269 pregled pluća pregled 5 pregled, 16 pregled, peritoneum pregled 3
16
ostalo
4 pregled 10
patoloških diferencijaciju
G1
2 pregled, 0 pregled 0.068
0,107 pregled G2 pregled 6
20 pregled G3 pregled, 15 pregled, 37 pregled, liječenje Odgovor pregled CR + PR + SD pregled 7 pregled 55
< 0.001 izvoznici < 0.001 pregled PD
16
2
CR, potpuni odgovor; PR, djelomični odgovor; SD, stabilna bolest; PD, progresija bolesti. Pregled Kopljanik korelacijska analiza je dalje učinjeno kako bi utvrdili povezanost između ekspresije polη i kliničko značajke. Pearson Koeficijent kontingencije pokazala da razina polηexpression značajno je povezano sa terapijskog odgovora (p < 0,001)., Isto tako, nema značajne korelacije s drugim čimbenicima dobivena je (podaci nisu prikazani)
odnos između polη izražavanja i opstanak metastatskog karcinoma želuca
Kaplan-Meier Jednosmjerna analiza preživljavanja pokazala da je pozitivan izraz polη u tumorskim stanicama i odgovor siromašnih liječenja značajno su povezani s kraćim opstanak. Medijan vremena preživljenja za polη pozitivnih i negativnih slučajeva bilo 8 i 14 mjeseci, odnosno, kao što je prikazano na slici 5 (log rank, P < 0,001). Multivarijatna analiza preživljenja (Cox modelu regresija) otkrila je da je izraz polη je neovisni prognostički čimbenici. intervala 95,0% pouzdanosti (CI) za relativnog rizika bio je 2,461 do 8,429 (Tablica 5). Ovi rezultati pokazuju da je ekspresija polη u tumorskom tkivu predvidjeti kraće preživljavanje. Ne odnos je zabilježeno između opstanka i ostatka kliničkopatološkim parametre kao što su dob, spol, primarnih tumora mjesta, patološke diferencijacije i metastatskim sites.Table 5 multivarijatne analize ukupnog preživljavanja u želučanom karcinomu pregled Čimbenici
Karakteristike

omjer rizika
95% CI
P vrijednost

Nepovoljna
Povoljno
pregled pregled pregled Starost
≥ 60 izvoznici < 60 pregled 0,956 pregled 0,570-1,602 pregled 0,863 pregled histološkog stupnja pregled Loše pregled Well /umjereno pregled 1,428 pregled 0,861-2,369 pregled 0,168 pregled POL η
pozitivna pregled negativan pregled 4.555
2.461-8.429 izvoznici < 0.001 pregled, CI, interval pouzdanosti.
Slika 5 Kaplan-Meier krivulje s univarijantne analize (log-rank test) za pacijente sa negativnim izrazom POLη odnosu na pozitivne POLη ekspresije tumora. Pregled Rasprava pregled ovog istraživanja djelomično otkrila uloge DNK polymeraseη kao popravak DNA proteina u karcinomu želuca tako što otkriva svoj izraz u četiri želuca staničnim linijama karcinoma i 80 bolesnika s metastatskim želučanog adenokarcinoma koji je primio FOLFOX ili XELOX kao prva linija kemoterapije. Rezultati su pokazali da je razina ekspresije polη u staničnim linijama tumora povezana sa osjetljivošću oksaliplatin (slika 2). Za tumorskog tkiva, pozitivan izraz dogodio samo u 28,75% slučajeva (23 od 80), a izraz lica bio je skroman. Međutim, jaka korelacija između ekspresije polη i odgovora na liječenje, kao i opstanak. Svi rezultati su pokazali da polη pozitivnost je pokazatelj lošeg odgovora na liječenje i kraće preživljenje u bolesnika gornjim postavkama. Pregled, DNA polymeraseη je kodiran POLH gen koji je jedan od 150 ljudskih popravak DNA gena u, čiji je otpadanje rezultati u xeroderma pigmentna varijanta (XP-V) sindrom manifestira visoko osjetljivost na UV zračenje i trend da se razvije rak kože [29-31]. Polη je važan lezija replicira enzim koji replicira preko pirimidinskih dimera uveo UV zračenja, izbjegavajući visoke gensku mutaciju [32]. Osim pirimidina dimera, polη pokazano je da se repliciraju preko cisplatin umreženi intrastrand GG mjestima [33]. Neka istraživanja pokazala su da polη ekspresija je povezana s osjetljivošću na cisplatin ili oksaliplatina u XP-V ljudskih fibroblasta stanica i stanica pluća linija, a polη činilo se da je tretman odgovor prediktivni biljeg u NSCLC bolesnika s cisplatinom kemoterapijom na bazi [26, 27] . pregled Manje se zna o ulozi polη u raka želuca. To je prvo istraživanje koje otkriva osjetljivost oksaliplatina u ove četiri želuca stanične linije karcinoma (SGC7901, AGS, MKN45 i MGC803) od strane MTT testom i ekspresija proteina pomoću Western blot. Našli smo značajnu linearnu vezu između njih. Naša studija je donekle u skladu s opažanjem u rak pluća staničnim linijama Paolo Ceppi et al, iako je ono što su otkrili bilo polη razini mRNA i cisplatina osjetljivost [27].
Zatim smo restrospectively analizirao ekspresiju polη proteina u osamdeset metastatski pacijenti uznapredovalim rakom želuca koji su primili FOLFOX ili XELOX kao kemoterapija. Mi prvo primijetio da je postotak tumorskih stanica polη-bojanja u svim 80 slučajeva nije bilo više od 10%, tako da definira ≥5% kao IHC pozitivni prema točnost u predviđanju kliničku korist sa XELOX ili FOLFOX kemoterapije. S ovog standarda, samo 23 bolesnika je imalo pozitivan izraz, a 7 od 62 slučajeva kliničke koristi (CR + PR + SD) od kemoterapije i 16 od 18 PD slučajeva. Brzinu ekspresije između kliničke skupine korist (7/62, 11,3%) i PD grupe (16/18, 88.9%) je bila značajno različita (p 0.001). To pokazuje da Polη pozitivnost može predvidjeti neučinkovit kemoterapije s XELOX ili FOLFOX režim. Rezultat je u skladu s našim studija u stanicama koje Polη ekspresije negativno koreliraju s oksaliplatin osjetljivosti želučanih staničnim linijama raka.
Pronašli smo značajnu korist u preživljenja polη negativnih pacijenata. Ova prednost je vjerojatno došao iz učinkovitom terapijom oksaliplatina, s obzirom da polη snažno korelira s terapijskim odgovorom. Dobro je poznato da je učinkovita kemoterapija bi se poboljšala kvaliteta života bolesnika s rakom želuca i poboljšati preživljavanje; Naše istraživanje može pomoći predvidjeti terapijski odgovor oksaliplatina s kemoterapijom na bazi i opstanak, stoga bi se izbjeglo nepotrebno tretman na početku. pregled Postoji nekoliko ograničenja za naše studije. Prvo, ovo je retrospektivna studija s malim brojem pacijenata. U unaprijed studiji, nema značajne povezanosti između polη izražavanja i dob, spol, primarnih tumora stranicama, metastatskih stranicama ili patološkog diferencijacije je dobiven na temelju takvih slučajeva broj. To je moguće dobiti značajne rezultate u nekim kliničko karakteristikama kao što su primarne stranicama ili patološkog diferencijacije (P vrijednosti blizu 0,05), ako se s dovoljno pacijenata. Stoga enlargeing broj predmeta i obavljanje potencijalnim suđenja je obavezno. Drugo, zato što je točnost testa je izračunata pomoću kriterija definiranih analize ROC krivulje, naši rezultati potrebna provjera valjanosti u nezavisnoj skupini. Treće, izraz polη je relativno niska kod raka želuca, zbog subjektivnosti, greška IHC brojanja mogao biti veći, što može utjecati na osjetljivost i specifičnost kada je predviđanje odgovora liječenja, potrebno je tako točniji metoda. Četvrto, Poznato je da je otpor platine je vrlo komplicirano, pa polη, kao jedinog parametra, teško je predvidjeti terapija odgovor u točan način.
Unatoč ograničenjima, naše istraživanje je jedan od rijetkih pokušaja da se definiraju kriteriji za in vivo kemosenzitivnost režima oksaliplatin sadržavaju koriste klinički odgovor kao referentni standard. To može biti učinkovit i štedljiv metoda predvidjeti terapijski odgovor. Pregled Zaključak
U zaključku, ova studija je pokazala da polη je značajan prediktor odgovora na liječenje u bolesnika s metastatskim karcinomom želuca prima kemoterapiju FOLFOX ili XELOX , Takav marker može pomoći kliničarima da izaberu optimalnu kliničku strategiju za bolesnike s uznapredovalim rakom želuca. Štoviše, multivarijatna analiza preživljavanja pokazala je da je izraz polη je neovisni prognostički čimbenici. Nalazi mora biti potvrđena u većem potencijalnom suđenje pred primjenu u kliničkoj praksi. Pregled Bilješke pregled, Kai-yuan Teng, Miao-zhen Qiu doprinijeli jednako na taj posao. Pregled Kratice pregled GG : pregled, gvanin-guanin
CR:
potpuni odgovor
DNK: pregled dezoksiribonukleinske kiseline pregled
pregled FOLFOX: pregled fluorouracil, leukovorin i oksaliplatina
HR: pregled, homologna rekombinacija
mRNA: pregled glasnik ribonukleinske kiseline
IC50: pregled, pola inhibitorne koncentracije
IHC: pregled imunohistokemijski pregled
pregled MMR: pregled, popravak krivo sparenih baza
SB: pregled zapadnoj upijajući
MTT test:
3- (4,5-dimetiltiazol-2-il) -2,5-difenil-bromid test
NER: pregled nukleotida obnova ekscizijom

OS: pregled ukupnog preživljavanja
PD: pregled progresije bolesti
Pol η: pregled polimeraze eta
PR: pregled djelomičnog odgovora
SD: pregled, stabilna bolest
Pt: pregled platine
ROC: pregled prijemnik karakteristika
TLS: pregled translesion sinteza pregled

XELOX: pregled kapecitabin i oksaliplatina

XPV. pregled kseroderma pigmentna varijanta

deklaracija
Zahvale pregled zahvaljujemo djelatnika u Odjelu za medicinsku onkologiju pri Sun University Jat-sena Cancer Center za svoje sugestije i pomoć pregled grant podrška:. Nacionalna zaklada Prirodne znanosti Kine potpore 30672408, Guangzhou zavod znanosti i tehnologije potpore 2006Z3-E0041 i Sun Yat-sen University 985 programa Inicijacija fond (Kina). pregled autora na originalni podnio datoteke za slike
Ispod su linkovi na autora izvornika dostavljenih datoteka za slike.

• Ocjenjivanje računalni potpore za procjenu simptoma sa želucem (ECASS): Studija protokol za randomizirana kontrolirana studija
• Otkrivanje karcinoembrijski antigen RNK u krvi pomoću kvantitativne realnom vremenu preokrenuti lančana reakcija transkriptaze-polimeraze predvidjeti ponavljanje želučanog adenokarcinoma