Mokslininkai išsiaiškina bakterinio patogeno Clostridium difficile infekcijos procesą

VIB-UGent uždegimo tyrimų centro mokslininkai nustatė mechanizmus, kuriais bakterinis patogenas Clostridium difficile žudo žarnyno epitelio ląsteles (IEC), taip sunaikindamas apsauginį žarnyno trakto gleivinės barjerą. Mokslininkai parodo šio proceso fiziologinę svarbą infekcijos metu ir paskelbė savo išvadas „Nature Communications“.

Gramteigiamas bakterinis patogenas C. difficile yra pagrindinė su sveikatos priežiūra susijusi infekcija, kuri gali sukelti pseudomembraninį kolitą pacientams, gydomiems antibiotikais, ir pagrindinis su gastroenteritu susijusių mirčių JAV ir Europoje veiksnys. Bakterija gamina du išskiriamus toksinus, kurie sukelia citotoksinį atsaką žarnyno epitelio ląstelėse (IEC), kurios sudaro apsauginį žarnyno trakto gleivinės barjerą. Tačiau, pagrindiniai šios šeimininko ir patogeno sąveikos mechanizmai buvo neaiškūs, ir nebuvo žinoma, ar šis citotoksinis atsakas atliko apsauginį ar žalingą vaidmenį šeimininkui.

VIB-UGent mokslininkai naudojo moderniausių mini žarnyno sistemų derinį, kuris buvo išaugintas ex vivo iš izoliuotų žarnyno epitelio kamieninių ląstelių. Jie sujungė šių ex vivo kultivuotų organoidinių sistemų tyrimų rezultatus, atliktus vivo infekcijos tyrimuose su transgeninėmis pelėmis, kuriose pagrindiniai šeimininko genai buvo specialiai ištrinti žarnyno epitelio sluoksnyje, paliekant ekspresiją kituose audiniuose. Tai leido jiems išardyti mechanizmus, kuriais grindžiama molekulinė sąveika C. difficile su šeimininko žarnyno barjeru ir nustatyti, kaip šis procesas prisideda prie patogenezės.
Buvo žinoma, kad C. difficile egzotoksinai sukelia uždegiminį ląstelių mirties tipą, vadinamą piroptoze imuninėse ląstelėse, aktyvindami Pyrin uždegimą. Tačiau, C. difficile pirmiausia nukreiptas į IEC infekcijos metu, bet kaip šis ląstelių tipas žūva C. difficile toksinai buvo neaiškūs. Pirmasis autorius daktaras Pedras Saavedra (VIB-UGent) paaiškina:„Sistemingai ištrinant pagrindinius genus, dalyvaujančius ląstelių mirties procesuose IEC, mūsų darbas paaiškina, kad - skirtingai nei mieloidinėse ląstelėse, kuriose vyksta piroptozė - C. difficile egzotoksinai sukelia apoptozę IEC. Po šio pagrindinio pastebėjimo, mums liko du pagrindiniai klausimai:kaip tie patys toksinai tarpininkauja skirtingiems ląstelių mirties režimams priklausomai nuo ląstelių tipo, ir koks yra IEC apoptozės fiziologinis poveikis infekcijos metu? “. Vykdydamas šiuos klausimus, mokslininkai atrado, kad Pyrinas, pagrindinis imuninis jutiklis, sukeliantis greitą piroptozės sukėlimą mieloidinėse ląstelėse C. difficile infekcija, nėra išreikštas IEC, todėl pirmenybė teikiama lėtesniam apoptozės procesui kaip numatytasis ląstelių mirties atsakas IEC.

„Norėdami atsakyti į klausimą, kiek apoptozė yra svarbi infekcijos metu, mūsų bendradarbiavimas su prof. Peter Vandenabeele (VIB-UGent) grupe, kurios sukėlė peles, kurioms trūko apoptozės, ypač IEC, buvo lemtingas “, sako daktaras Saavedra. „In vivo infekcijos tyrimai atskleidė, kad IEC apoptozė apsaugo šeimininką nuo C. difficile infekcija. Šis rezultatas iš pradžių mus labai nustebino, kaip ir tikėjomės, kad ląstelių mirties prevencija apsaugo šeimininką nuo žalingo žarnyno epitelio pažeidimo. Nors mūsų rezultatai nedviprasmiškai parodė, kad žarnyno epitelis patiria apoptozę, kaip gynybinį atsaką į C. difficile infekcija ar eksotoksinų poveikis, vis dar yra daug svarbių klausimų. Sprendžiant ir suprantant šiuos pagrindinius procesus, komanda tikisi paruošti kelią terapinių strategijų, kurios plačiai taikomos virškinimo trakto patogenams, pvz., Sukūrimui C. difficile sustiprindami šeimininko gynybines reakcijas “.

• Mokslininkas įrodė mikrobiomos vaidmenį nutukimui
• Gyvi probiotikai gali pakeisti esamą žarnyno florą ir pakeisti imuninį atsaką