De zwakke plek van darmkankerstamcellen

Behandelingsopties zijn zeer beperkt - niet in het minst omdat de kanker zelfs na succesvolle chemotherapie kan terugkeren. De terugkerende kanker is vaak agressiever dan de oorspronkelijke tumor, waarvan wordt gedacht dat het wordt veroorzaakt door kankerstamcellen. Dus hebben we deze cellen onder de loep genomen."

Johanna Grinat, Hoofdauteur en promovendus van de studie, Signaaltransductie in ontwikkelings- en kankerlab

Moleculaire schakelaar gevonden in kankerstamcellen

De onderzoekers onder leiding van professor Walter Birchmeier identificeerden Mll1, een eiwit dat stamcelgenen reguleert in muizen en in menselijke darmkankercellen. In muizen, het team was in staat om de vorming van darmtumoren genetisch te activeren. Echter, als de muizen het gen voor Mll1 misten, er konden geen tumoren worden geïnduceerd. En dit lijkt ook het geval te zijn bij mensen:menselijke darmkankercelculturen die de wetenschappers verrijkten met kankerstamcellen verloren een deel van hun stamceleigenschappen en gedroegen zich minder agressief toen Mll1 werd geblokkeerd. Samen met professor Eduard Batlle en bio-informatici van de IRB in Barcelona, de MDC-groep gebruikte klinische gegevens om aan te tonen dat darmkankerpatiënten bij wie de tumoren een grote hoeveelheid van dit eiwit bevatten, een slechtere prognose hebben dan patiënten met tumoren die weinig Mll1 bevatten.

Mll1 is een enzym dat op het DNA zit en de expressie van bepaalde genen "epigenetisch, " zoals de onderzoekers zeggen. "Het doet dit voornamelijk in kankerstamcellen, waar de Wnt-signaleringsroute sterk wordt geactiveerd, Grinat legt uit. "Dit betekent dat, door het te deactiveren, we kunnen specifiek kankerstamcellen behandelen."

De Wnt-signaleringsroute reguleert de zelfvernieuwing en deling van stamcellen. Als er mutaties optreden die een actievere Wnt-signaleringscascade veroorzaken, de aangetaste stamcellen worden resistenter dan gezonde stamcellen. Ze vermenigvuldigen zich dan ongecontroleerd en vormen tumoren. Hoewel chemotherapie de celdeling vertraagt, het kan ook de selectiedruk op kankerstamcellen verhogen:"Ze worden resistent tegen de behandeling en vormen nieuwe tumoren die, door de mutatie, sneller groeien en nog agressiever zijn, " zegt Dr. Julian Heuberger. Daarom is het zo belangrijk, hij legt uit, de regulerende mechanismen van kankerstamcellen in het bijzonder begrijpen. De postdoctoraal onderzoeker is ook hoofdauteur en hoofd van de studie en werkt nu in de afdeling Hepatologie en Gastro-enterologie van de medische afdeling van Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Met Mll1, " hij voegt toe, "we hebben een moleculaire schakelaar gevonden die voornamelijk de zelfvernieuwing en deling van kankerstamcellen bij darmkanker regelt"

Hoop en effectievere therapieën

Genetisch "knock-out" van een gen, zoals de wetenschappers deden met muizen, bij mensen niet mogelijk. In muizen, de vorming van kankerstamcellen is in de tijd te volgen en er zijn altijd voldoende stamcellen beschikbaar voor experimenten. Echter, MII1 kan worden geblokkeerd met een chemisch medicijn. Voor dit onderzoek zijn al kleine moleculen ontwikkeld, bijvoorbeeld, de remmers MI-2 en MM-401, die binden aan essentiële Mll1-complexen en daardoor hun functie inactiveren. "Als we begrijpen hoe deze moleculen werken, kunnen we deze en zelfs meer klinisch effectieve Mll1-remmers ontwikkelen en testen, " zegt Birchmeier, wie is de laatste auteur van de studie.

Gezonde stamcellen in de darm worden daarbij blijkbaar niet geblokkeerd. "We konden een ander systeem gebruiken bij muizen, speekselklier kankercellen, om aan te tonen dat Mll1 alleen kankercellen aantast en niet gezonde stamcellen, ", zegt Birchmeier. Dit geeft ook hoop voor de behandeling van andere vormen van kanker, zoals diermodellen hebben aangetoond dat hoofd-halstumoren dezelfde achilleshiel hebben. "Op basis van onze muisstudies, Er worden momenteel klinische proeven uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis van Düsseldorf om het gebruik van Mll1-remmers bij de behandeling van hoofd-halstumoren te evalueren."

Als ze succesvol zijn, patiënten met darmkanker kunnen in de toekomst worden behandeld met zowel chemotherapie als Mll1-remmers, d.w.z., therapieën die specifiek kankerstamcellen belemmeren. Dit vergroot de kans op een succesvolle behandeling - zelfs bij vergevorderde darmkanker.

• Nanoplastics beïnvloeden de samenstelling en diversiteit van het menselijke darmmicrobioom
• Onderzoekers demonstreren mogelijke preventieve behandeling voor de ziekte van Crohn