Microbieel DNA in het bloed kan helpen identificeren wie kanker heeft

Bijna alle eerdere inspanningen op het gebied van kankeronderzoek gingen ervan uit dat tumoren steriele omgevingen zijn, en negeerde de complexe interactie die menselijke kankercellen kunnen hebben met de bacteriën, virussen en andere microben die in en op ons lichaam leven.

Het aantal microbiële genen in ons lichaam is veel groter dan het aantal menselijke genen, dus het zou niet moeten verbazen dat ze ons belangrijke aanwijzingen geven over onze gezondheid."

Rob Ridder, doctoraat, hoogleraar en directeur van het Center for Microbiome Innovation

Kanker-geassocieerde microbiële patronen

De onderzoekers keken eerst naar microbiële gegevens die beschikbaar zijn in The Cancer Genome Atlas, een database van het National Cancer Institute met genomische en andere informatie van duizenden patiënttumoren. Voor zover het team weet, het was de grootste inspanning die ooit is ondernomen om microbieel DNA te identificeren in menselijke sequentiegegevens.

Vanaf 18, 116 tumormonsters, vertegenwoordigen 10, 481 patiënten met 33 verschillende soorten kanker, kwamen verschillende microbiële handtekeningen naar voren, of patronen, geassocieerd met specifieke kankertypes. Sommigen werden verwacht, zoals de associatie tussen humaan papillomavirus (HPV) en baarmoederhals, hoofd-halskanker, en de associatie tussen Fusobacterium soorten en gastro-intestinale kankers. Maar het team identificeerde ook voorheen onbekende microbiële handtekeningen die sterk onderscheid maakten tussen kankertypes. Bijvoorbeeld, de aanwezigheid van Faecalibacterium soorten onderscheiden darmkanker van andere kankersoorten.

Gewapend met de microbioomprofielen van duizenden kankermonsters, de onderzoekers trainden en testten vervolgens honderden machine learning-modellen om bepaalde microbiële patronen te associëren met de aanwezigheid van specifieke kankers. De machine learning-modellen waren in staat om het kankertype van een patiënt te identificeren met behulp van alleen de microbiële gegevens uit zijn of haar bloed.

De onderzoekers verwijderden vervolgens hoogwaardige (stadium III en IV) kankers uit de dataset en ontdekten dat veel kankertypes in eerdere stadia nog steeds te onderscheiden waren wanneer ze uitsluitend vertrouwden op van bloed afgeleide microbiële gegevens. De resultaten hielden stand, zelfs toen het team de strengste bioinformatica-ontsmetting op de monsters uitvoerde, die meer dan 90 procent van de microbiële gegevens verwijderde.

Toepassing van de microbiële DNA-test

Om te bepalen of deze microbiële patronen nuttig kunnen zijn in de echte wereld, Ridder, Poore en team analyseerden bloed-afgeleide plasmamonsters van 59 instemmende patiënten met prostaatkanker, 25 met longkanker en 16 met melanoom, geleverd door medewerkers van het Moores Cancer Center van UC San Diego Health. Gebruikmakend van nieuwe tools die ze hebben ontwikkeld om besmetting te minimaliseren, de onderzoekers ontwikkelden een uitlezing van microbiële handtekeningen voor elk monster van kankerpatiënten en vergeleken ze met elkaar en met plasmamonsters van 69 gezonde, HIV-negatieve vrijwilligers, geleverd door het HIV Neurobehavioral Research Center van de UC San Diego School of Medicine.

De machine learning-modellen van het team waren in staat om de meeste mensen met kanker te onderscheiden van mensen zonder. Bijvoorbeeld, de modellen konden een persoon met longkanker correct identificeren met 86 procent gevoeligheid en een persoon zonder longziekte met 100 procent specificiteit. Ze konden vaak zien welke deelnemers welke van de drie kankertypes hadden. Bijvoorbeeld, de modellen konden correct onderscheid maken tussen een persoon met prostaatkanker en een persoon met longkanker met een gevoeligheid van 81 procent.

"De mogelijkheid, in een enkele buis bloed, een uitgebreid profiel hebben van het DNA van de tumor (natuur) en het DNA van de microbiota van de patiënt (nurture), bij wijze van spreken, is een belangrijke stap voorwaarts in het beter begrijpen van interacties tussen de gastheer en omgeving bij kanker, " zei co-auteur Sandip Pravin Patel, MD, een medisch oncoloog en co-leider van experimentele therapieën bij het Moores Cancer Center van UC San Diego Health.

“Met deze aanpak er is het potentieel om deze veranderingen in de tijd te volgen, niet alleen als diagnose, maar voor langdurige therapeutische monitoring. Dit kan grote gevolgen hebben voor de zorg voor kankerpatiënten, en bij de vroege opsporing van kanker, als deze resultaten stand blijven houden bij verdere tests."

Vergelijking met de huidige kankerdiagnostiek

Volgens Patel, diagnose van de meeste kankers vereist momenteel chirurgische biopsie of verwijdering van een monster van de vermoedelijke kankerplaats en analyse van het monster door experts die op zoek zijn naar moleculaire markers die verband houden met bepaalde kankers. Deze aanpak kan invasief zijn, tijdrovend en kostbaar.

Verschillende bedrijven ontwikkelen nu "vloeibare biopsieën"-; methoden om snel specifieke kankers te diagnosticeren met behulp van een eenvoudige bloedafname en technologieën waarmee ze kankerspecifieke menselijke genmutaties kunnen detecteren in circulerend DNA dat door tumoren wordt uitgescheiden. Deze benadering kan al worden gebruikt om de progressie van tumoren te volgen voor sommige soorten reeds gediagnosticeerde kankers, maar is nog niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor diagnostisch gebruik.

"Hoewel er verbazingwekkende vooruitgang is geboekt op het gebied van vloeibare biopsie en vroege opsporing van kanker, huidige vloeibare biopsieën zijn nog niet in staat om op betrouwbare wijze normale genetische variatie te onderscheiden van echte vroege kanker, en ze kunnen geen kankers oppikken waar menselijke genoomveranderingen niet bekend zijn of niet detecteerbaar zijn, " zei Patel, die ook dienst doet als adjunct-directeur van het San Diego Center for Precision Immunotherapy.

Daarom is er vaak een risico dat de huidige vloeibare biopsieën vals-negatieve resultaten opleveren bij een lage ziektelast. "Het is moeilijk om een ​​zeer zeldzame menselijke genmutatie te vinden in een zeldzame cel die door een tumor is uitgescheiden, Patel zei. "Ze zijn gemakkelijk over het hoofd te zien en je zou kunnen worden verteld dat je geen kanker hebt, als je het echt doet."

Volgens de onderzoekers is een voordeel van kankerdetectie op basis van microbieel DNA, vergeleken met circulerend menselijk tumor-DNA, is de diversiteit tussen verschillende lichaamssites. menselijk DNA, in tegenstelling tot, is in wezen hetzelfde door het hele lichaam. Door niet te vertrouwen op zeldzame menselijke DNA-veranderingen, de studie suggereert dat op bloed gebaseerde microbiële DNA-uitlezingen de aanwezigheid en het type kanker in eerdere stadia nauwkeurig kunnen detecteren dan huidige vloeibare biopsietests, evenals voor kankers die genetische mutaties missen die door die platforms kunnen worden gedetecteerd.

Beperkingen en waarschuwingen

De onderzoekers wijzen er snel op dat er nog steeds de mogelijkheid is dat op bloed gebaseerde microbiële DNA-uitlezingen tekenen van kanker kunnen missen en een vals-negatief resultaat kunnen opleveren. Maar ze verwachten dat hun nieuwe aanpak nauwkeuriger zal worden naarmate ze hun machine learning-modellen verfijnen met meer gegevens.

En hoewel valse negatieven minder vaak voorkomen bij de microbiële DNA-benadering, valse positieven -; horen dat je kanker hebt terwijl je dat niet hebt -; zijn nog steeds een risico.

Patel zei dat alleen omdat kanker vroeg wordt ontdekt, het betekent niet dat het altijd onmiddellijke behandeling vereist. Sommige DNA-veranderingen zijn niet-kankerachtig, veranderingen in verband met veroudering, onschadelijk of zelfoplossend. Zonder de test zou je er nooit van weten. Dat is de reden waarom meer screening en meer kankerdiagnoses niet altijd een goede zaak zijn, Patel zei, en moet worden bepaald door deskundige clinici.

Het team waarschuwde ook dat zelfs als een microbiële uitlezing kanker aangeeft, de patiënt zou waarschijnlijk aanvullende tests nodig hebben om de diagnose te bevestigen, bepaal het stadium van de tumor en identificeer de exacte locatie.

Vooruit kijken

Knight zei dat er nog veel uitdagingen in het verschiet liggen, aangezien zijn team deze eerste observaties verder ontwikkelt tot een door de FDA goedgekeurde diagnostische test voor kanker. Bovenal, ze moeten hun bevindingen valideren in een veel grotere en meer diverse patiëntenpopulatie, een dure onderneming. Ze moeten definiëren hoe een "gezonde" op bloed gebaseerde microbiële uitlezing eruit zou kunnen zien bij velen, diverse mensen. Ze willen ook bepalen of de microbiële handtekeningen die ze kunnen detecteren in menselijk bloed afkomstig zijn van levende microben. dode microben of dode microben die zijn opengebarsten, hun inhoud verspreiden -; een inzicht dat hen kan helpen hun aanpak te verfijnen en te verbeteren.

Om op bloed gebaseerde microbiële DNA-uitlezingen te bevorderen door de volgende stappen naar goedkeuring door de regelgevende instanties, commercialisering en klinische toepassing van een diagnostische test, Knight en Poore hebben patentaanvragen ingediend en hebben een spin-outbedrijf opgericht genaamd Micronoma, met co-auteur Sandrine Miller-Montgomery, doctoraat, hoogleraar praktijk aan de Jacobs School of Engineering en uitvoerend directeur van het Center for Microbiome Innovation aan de UC San Diego.

De laatste studie kan leiden tot belangrijke verschuivingen op het gebied van kankerbiologie, zei Poore.

"Bijvoorbeeld, het is gebruikelijk voor microbiologen om veel contaminatiecontroles te gebruiken in hun experimenten, maar deze zijn van oudsher zelden gebruikt in kankeronderzoeken, " zei hij. "We hopen dat deze studie toekomstige kankeronderzoekers zal aanmoedigen om 'microbieel bewust' te zijn."

De onderzoekers suggereren ook dat kankerdiagnostiek slechts het begin kan zijn voor het nieuw ontdekte kankergeassocieerde bloedmicrobioom.

"Dit nieuwe begrip van de manier waarop microbiële populaties met kanker verschuiven, zou een volledig nieuwe therapeutische weg kunnen openen, " zei Miller-Montgomery. "We weten nu dat de microben er zijn, maar wat zijn ze aan het doen? En kunnen we deze microben manipuleren of nabootsen om kanker te behandelen?"

• Bloedonderzoek voor microbieel DNA kan waarschuwen voor kanker
• Dieet beïnvloedt het ziekteverloop van multiple sclerose