Studie viser potensialet for fagterapi for å behandle alkoholisk leversykdom

Bakteriofager (fager) er virus som spesifikt ødelegger bakterier. På begynnelsen av 1900 -tallet, forskere eksperimenterte med fag som en potensiell metode for behandling av bakterielle infeksjoner. Men så dukket antibiotika opp og fager falt i unåde. Med økningen av antibiotikaresistente infeksjoner, derimot, forskere har fornyet sin interesse for fagterapi. I begrensede tilfeller, pasienter med livstruende multiresistente bakterielle infeksjoner har blitt vellykket behandlet med eksperimentell fagterapi etter at alle andre alternativer var oppbrukt.

Forskere ved University of California San Diego School of Medicine og deres samarbeidspartnere har nå for første gang lykkes med fagterapi hos mus for en tilstand som ikke anses som en klassisk bakteriell infeksjon:alkoholisk leversykdom.

Studien publiserer 13. november, 2019 i Natur .

Vi koblet ikke bare et spesifikt bakterieltoksin til dårligere kliniske utfall hos pasienter med alkoholisk leversykdom, vi fant en måte å bryte den koblingen ved å nøyaktig redigere tarmmikrobiota med fag. "

Bernd Schnabl, MD, seniorforfatter, professor i medisin og gastroenterologi ved UC San Diego School of Medicine og direktør for National Institutes of Health-funded San Diego Digestive Diseases Research Center

Opptil 75 prosent av pasientene med alvorlig alkoholisk hepatitt, den alvorligste formen for alkoholrelatert leversykdom, dø innen 90 dager etter diagnosen. Tilstanden behandles oftest med kortikosteroider, men de er ikke veldig effektive. Tidlig levertransplantasjon er den eneste kur, men tilbys kun på utvalgte medisinske sentre til et begrenset antall pasienter. Faktisk, det er bare omtrent 8, 000 levertransplantasjoner av alle grunner i USA hvert år, ifølge American Liver Foundation, med en venteliste på omtrent 14, 000 mennesker.

Alkohol i seg selv kan direkte skade leverceller. Men Bernd og team hadde tidligere oppdaget at alkohol også er skadelig for leveren av en annen grunn:Det reduserer naturlige tarmantibiotika, etterlater mus mer utsatt for bakteriell vekst i leveren og forverrer alkoholindusert leversykdom.

I den nåværende studien, Bernds team -; inkludert mange samarbeidspartnere rundt om i verden -; adressert to hovedspørsmål:Hvordan bidrar tarmbakterier til leverskade? Og kan fager brukes til å redusere bakteriene og dermed lindre alkoholisk leversykdom?

Forskerne oppdaget at leverceller er skadet av cytolysin, et toksin utskilt av Enterococcus faecalis , en type bakterier som vanligvis finnes i lavt antall i den friske menneskelige tarmen. De fant også ut at personer med alkoholisk hepatitt har mer cytolysinproduserende E. faecalis i tarmen enn friske mennesker. Jo mer E. faecalis tilstede, jo mer alvorlig leversykdom. For personer med alkoholisk leversykdom, mer enn fem prosent av avføringsbakteriene deres var Enterococcus , sammenlignet med nesten ingen hos friske mennesker eller personer med alkoholforstyrrelse. Omtrent 80 prosent av alkoholiserte hepatittpasienter har E. faecalis lever i avføringen, og 30 prosent er positive for cytolysin.

Videre, forskerne fant at nesten 90 prosent av cytolysin-positive pasienter med alkoholisk hepatitt døde innen 180 dager etter sykehusinnleggelse, sammenlignet med omtrent 4 prosent av cytolysin-negative pasienter.

"Basert på dette funnet, vi tror påvisning av cytolysin-genet i avføring fra pasienter med alkoholisk hepatitt kan være en veldig god biomarkør for alvorlighetsgrad av leversykdom og dødsrisiko, "Schnabl sa." En dag kan vi kanskje velge pasienter for skreddersydde terapier basert på deres cytolysinstatus. "

Neste, teamet overførte avføring fra cytolysin-positive og cytolysin-negative mennesker med alkoholisk hepatitt til mus. Mus med cytolysin-positive humaniserte tarmmikrobiomer utviklet mer alvorlig alkoholindusert leversykdom og overlevde mindre enn mus uten cytolysin.

For å undersøke potensialet for fagterapi, forskerne isolerte fra kloakkvann fire forskjellige fager som spesifikt er rettet mot cytolysinproduserende E. faecalis . Da de behandlet musene med målrettingsfagene, bakteriene ble utryddet og alkoholindusert leversykdom ble avskaffet. Kontroller fager som er rettet mot andre bakterier eller ikke-cytolytiske E. faecalis hadde ingen effekt.

"Denne fagterapien er bare så langt testet på mus, og en klinisk prøve vil være nødvendig for å teste sikkerheten til denne tilnærmingen, og validere våre funn hos pasienter med alkoholisk hepatitt, "Sa Schnabl.

UC San Diego School of Medicine har vært i spissen for utvikling av fagterapi de siste årene. I mars 2016, Tom Patterson, PhD, professor i psykiatri ved UC San Diego School of Medicine, ble den første kjente personen i USA som med hell gjennomgikk intravenøs fagterapi for en multiresistent bakteriell infeksjon, med nødgodkjenning fra U.S. Food and Drug Administration (FDA).

Siden da, syv ekstra pasienter ved UC San Diego Health har blitt behandlet med fag. I alle tilfeller, fagbehandlingene ble ansett som eksperimentelle og krevde akutt godkjenning av FDA. For å fremme dette arbeidet ytterligere, i juni 2018 lanserte UC San Diego School of Medicine Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), det første slike senteret i Nord -Amerika. Schnabl og studieforfattere David Pride, MD, PhD, direktør for Clinical Molecular Microbiology Laboratory og assisterende direktør for Microbiology Laboratory ved UC San Diego School of Medicine, og Ry Young, PhD, ved Texas A&M University, er medlemmer av IPATH.

• Cedars-Sinai kirurger oppdager og fjerner 25 kilo kreft i eggstokkene
• Tulane -virus trenger intracellulært kalsium for å replikere