Klasse III β-tubulin er en prediktiv markør for taxan-basert kjemoterapi i tilbakevendende og metastatisk adenokarsinom cancer

klasse III β-tubulin er en prediktiv markør for taxan-basert kjemoterapi i tilbakevendende og magekreft med spredning
Abstract
Bakgrunn
klasse III β-tubulin (TUBB3) er en prognostisk markør i ulike svulster, men rollen TUBB3 i avansert magekreft er ikke klart definert. Vi analyserte betydningen av TUBB3 uttrykk, sammen med at av excision reparasjon kryss-komplemente gruppe 1 (ERCC1) i tilbakevendende og magekreft med spredning pasienter som får taxan-basert førstelinje palliativ kjemoterapi.
Metoder
vi anmeldt sakene av 146 pasienter med avansert adenokarsinom i ventrikkel som fikk taxan-basert førstelinje palliativ kjemoterapi mellom 2004 og 2010 at Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Korea). Immunhistokjemisk farging for TUBB3 og ERCC1 ble utført ved hjelp av parafinvoks-innvevde tumorvev. Vi evaluerte pasientenes respons på kjemoterapi, progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS).
Resultater
Totalt 146 pasienter med avansert magekreft fikk docetaxel og cisplatin (n = 15) eller paclitaxel og cisplatin (n = 131). Median PFS var signifikant kortere for pasienter med høyt nivå TUBB3 uttrykk enn for pasienter med lavt nivå TUBB3 uttrykk (3,63 vs 6,67 måneder, P
= 0,001). OS var ikke forbundet med TUBB3 uttrykk (13.1 vs. 13.1 måneder, P
= 0,769). Ved multivariat analyse ble bare TUBB3 knyttet til en kortere PFS (HR 2,74, 95% KI 1,91 til 3,91, P
= 0,001). Pasienter med høyt nivå ERCC1 uttrykk viste en lavere responsrate enn pasienter med lav-nivå ERCC1 uttrykk (24 vs. 63,2%, P
= 0,001); Imidlertid hadde ERCC1 ingen klinisk effekt på PFS eller OS.
Konklusjoner
TUBB3 var en sterk prediktiv markør i tilbakevendende og magekreft med spredning pasienter som får taxan-basert førstelinje palliativ kjemoterapi. Ingen kliniske betydningen av ERCC1 var tydelig i denne innstillingen.
Nøkkelord
klasse III β-tubulin (TUBB3) Eksisjon reparasjon kryss-komplemente gruppe 1 (ERCC1) taxan magen svulst metastaser Bakgrunn
Magekreft er en av de viktigste årsakene til kreft-relaterte dødsfall. Selv om den globale forekomsten avtar, forblir magekreft svært utbredt i mange asiatiske land [1, 2]. Konvensjonelle behandlinger som kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi spille en rolle primært hos pasienter med tidlig stadium sykdom. Men de har bare beskjeden effekt i behandling av pasienter med residiverende eller metastatisk ventrikkelkreft Molekylære og genetiske endringer [3].
Er komplekse i patogenesen av magekreft. Mange forskjellige cellulære veier kan spille viktige roller i mage karsinogenese, og den dominerende kjørebanen kan være vanskelig å avgrense [4, 5]. Men nylig, HER-2 overekspresjon og forsterkning ble vist seg å være effektive prediktive markører i magekreft med utgivelsen av lovende resultater fra Trastuzumab for magekreft rettssaken [6]. Prediktive biomarkører viser den sannsynlige nytten av behandlingen, mens prognostiske biomarkører er assosiert med overlevelse som er uavhengig av behandlingseffekten. Markører kan være prognostisk og /eller logisk [7].
Taxaner (docetaxel og paclitaxel) er legemidler mot kreft som binder seg til mikrotubuli og indusere hyperstabilization, forårsaker en cellesyklus og apoptose [8, 9]. De er mye brukt og effektive kjemoterapeutiske midler i avansert magekreft [10-16]. Klasse III β-tubulin (TUBB3) er blitt vist å spille en rolle i kjemoterapi motstand i forskjellige krefttyper [17]. Rollen til TUBB3 har blitt studert i ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), og det har vist seg å være assosiert med resistens overfor anti-tubulin midler, inkludert taxaner [18, 19]. TUBB3 er også en prognostisk faktor i NSCLC. Men rollen som TUBB3 i magekreft har ikke vært mye undersøkt, selv om det er viktig i behandlingen av magekreft å forutsi kjemosensitivitet med mål om å forbedre responsrate og total overlevelse (OS), og hindre unødvendige bivirkninger og ubrukelig behandlinger. Dermed kan TUBB3 gi viktig informasjon for planlegging av magekreft behandlingsregimer.
Eksisjon reparasjon kryss-komplemente gruppe 1 (ERCC1) har også blitt undersøkt i NSCLC. Det er en prognostisk markør for resected NSCLC og en prediktor for manglende nytte av platina-basert adjuvant kjemoterapi [20, 21]. Rollen ERCC1 i avansert magekreft har ikke blitt grundig evaluert. Det er en rapport som tyder på at høye nivåer av ERCC1 ekspresjon i magekreft kan være forbundet med dårlig overlevelse og mangel på respons på cisplatin [22]; men er fortsatt kontroversielt sin rolle.
I denne studien analyserte vi betydningen av TUBB3 og ERCC1 i tilbakevendende og magekreft med spredning pasienter som fikk førstelinje palliativ kjemoterapi. De kjemoterapeutiske regimer anvendt besto av taxan (paclitaxel eller docetaxel) og cisplatin. Målet med denne studien var å fastslå hvilken rolle TUBB3 og ERCC1 som prediktive eller prognostiske markører i taxan + cisplatin kjemoterapi.
Metoder
Pasienter
Vi anmeldte tilfeller av 146 pasienter med inoperabel residiverende eller metastatisk adenokarsinom i ventrikkel som ble behandlet med taxan-basert førstelinje palliativ kjemoterapi mellom januar 2004 og desember 2010 på Chonnam National University Hwasun Hospital (Gwangju, Korea), og hvis parafinvoks-embedded svulstvev på diagnose og medisinske poster var tilgjengelige (figur 1). Vi brukte endoskopiske biopsier i tilfeller av opprinnelig metastatiske pasienter, mens resected prøver ble brukt i tilfeller av tilbakefall etter kurativ reseksjon. Pasientene ble iscenesatt ved hjelp av en kombinasjon av endoskopi, computertomografi skanninger av brystet og magen, og positronemisjonstomografi eller bein skanner, når det er klinisk indisert. Data om pasientens demografi, kjemoterapeutiske regime, kjemoterapi respons, ble progresjonsfri overlevelse (PFS), og OS innhentet av journal gjennomgang. Figur 1 Registrering.
Kjemoterapi
Den kjemoterapiregimer besto av sykluser av taxan (paclitaxel eller docetaxel) og cisplatin. Totalt 131 pasienter fikk PC kjemoterapi, som består av paclitaxel (175 mg /m 2 av Taxol, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, New York, NY, USA) og cisplatin (75 mg /m 2) på dag 1, mens 15 pasienter fikk DC kjemoterapi bestående av docetaxel (75 mg /m 2 av Taxotere, Sanofi Aventis, Paris, Frankrike) og cisplatin (75 mg /m 2) på dag 1. Hver diett ble gjentatt hver 3. uke.
planen ble gjentatt inntil forekomsten av sykdomsutvikling, mangel på klinisk nytte, uakseptabel toksisitet, eller pasienten avslag. Hematologiske og ikke-hematologiske bivirkningene ble vurdert. Ledelsen av uønskede hendelser og påfølgende dosereduksjon av kjemoterapeutika ble gjennomført på vanlig måte. Totalt 92 pasienter fikk full dose intens kjemoterapi, mens 54 pasienter krevde en endring av dosen eller kjemoterapi intervall.
Response evaluering
klinisk tumorrespons ble vurdert radiologisk av computertomografi etter hvert to kurs av kjemoterapi, i henhold til de Response evalueringskriterier i solide tumorer (ver. 1.0) [23]. PFS ble definert som perioden fra oppstart av kjemoterapi til dokumentasjon av sykdomsprogresjon eller død uavhengig av årsak, avhengig av hva som skjedde først. Hvis ingen hendelse hadde skjedd ved tidspunktet for den siste post, ble pasienten sensurert på den tiden. OS ble beregnet fra starten av kjemoterapi til død uansett årsak.
Denne studien protokollen ble gjennomgått og godkjent av Institutional Review Board of Chonnam National University Medical School forskningsinstitusjon. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter før de inkluderes i studien.
Immunhistokjemisk farging for TUBB3 og ERCC1
Immunhistokjemisk farging for TUBB3 og ERCC1 ble utført på parafinvoks-vevssnitt. Avsnittene (4 um) ble deparaffinized, rehydrert, skyllet med destillert vann, og vaskes med Tris-bufret saltvann. Antigen henting ble utført ved hjelp av en varme-indusert epitop hentemetode. Avidin-biotin peroxidase komplekser ble identifisert ved hjelp av diaminobenzidin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) som kromogen med en streptavidin-pepperrotperoksidase deteksjon system (Ventana, Biotek Solutions, Tucson, AZ, USA). En kanin monoklonalt antistoff mot TUBB3 (klon EP1331Y, 1: 250; Abcam PLC, Cambridge, UK) og et mus monoklonalt antistoff mot ERCC1 (klon 8 F1, 1: 100; Abcam PLC) ble anvendt som primære antistoffer. Antistoff bruk og alle etterfølgende trinn ble utført i henhold til produsentens instruksjoner. Immunhistokjemisk farging ble gjentatt for å gi prøvene inkonsekvente resultater. H-score ≥ 4 (medianverdien for både TUBB3 og ERCC1) for TUBB3 og ERCC1 ble klassifisert som høy-nivå uttrykk.
Mikroskopisk analyse
Alle farging resultatene ble vurdert av to uavhengige patologer (JHL og KHL) som hadde ingen kunnskap om pasientenes kliniske data. De TUBB3 og ERCC1 fargingsintensitet (cytoplasmisk farging for TUBB3 og nukleær farging for ERCC1) ble gradert på en skala fra 0 til 2 (0 = ingen, 1 = svak, og 2 = sterk), ved hjelp av tilstøtende ikke-maligne celler som referanse. Prosentandelen av positive tumorceller ble evaluert og en andel Poengsummen ble tilskrevet TUBB3 og ERCC1 (0 om 0%, en om 1-10%, to hvis 11-50%, og tre hvis 51-100%). Denne andelen resultatet ble multiplisert med fargeintensitet for å oppnå en endelig semi-kvantitativ H-score for TUBB3 og ERCC1 [24].
Statistisk analyse
Variabler for inkludering i modellen var alder, kjønn, tumor plassering, histologisk klasse, Lauren klassifisering, sykdomsstatus, levermetastaser, beinmetastaser, peritoneal metastaser, kjemoterapi respons, kjemoterapeutiske regime, antall involverte organer, TUBB3 uttrykk, og ERCC1 uttrykk. En sammenligning av clinicopathological parametre ble evaluert med Pearsons kji-kvadrat test eller Fishers eksakte test, som passer. Odds ratio (ORS) med konfidensintervall (CIS) for kategoriske utfall ble beregnet ved hjelp av en binær logistisk regresjonsmodell. Kaplan-Meier metoden ble brukt til å konstruere PFS kurver. Forskjeller mellom overlevelseskurver ble testet ved hjelp av log-rank test. Å identifisere uavhengige faktorer signifikant relatert til pasient prognose, brukte vi Cox proporsjonal risikoanalyse med en trinnvis frem prosedyre
Alle statistiske tester var tosidig, og P
<.; 0,05 ble ansett for å indikere statistisk signifikans. Alle analyser ble utført ved hjelp av SPSS programvare (ver 17,0;. SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Er
Resultater
Pasient egenskaper
Den demografiske opplysninger om pasientene presentert i tabell 1. Totalt , 146 pasienter fikk taxan-basert førstelinje palliativ kjemoterapi. Median alder for pasientene var 56 (intervall, 19-75) år; studiepopulasjonen inkluderte 104 menn (71,2%) og 42 kvinner (28,8%). Når det gjelder histopatologiske klassifisering, 86 (59,0%) var tarm, 43 (29,4%) var diffuse, og 17 (11,6%) var mixed-type. Totalt 90 pasienter (61,6%) hadde opprinnelig metastatisk sykdom, og 56 pasienter (38,4%) hadde tilbakevendende sykdom etter kurative reseksjoner. I alt ble 766 behandlingssykluser levert, med en median antall fem sykluser per pasient (spredning, 1-15). Totalt 9 pasienter (6,2%) fikk mer enn ti sykluser av chemotherapy.Table 1 Pasientkarakteristika
Low-level TUBB3 uttrykk

Høyt nivå TUBB3 uttrykk
P
H-stillingen 1-3
H-stillingen 4-6
Age
< 56
32 (44,4)
40 (55,6)
0,105
≥ 56
37 (50,0)
37 (50,0)
Sex
Mann fra 49 (47.1)
55 (52,9)
1 Kvinne
20 (47,6)
22 (52,4)
beliggenhet
GEJ-Cardia
9 (56,3)
7 (43,8)
0,8
Body
42 (45,7)
50 (54,3)
antrum
18 (47,4)
20 (52,6)
Differensiering
Vel, moderat
15 (41,7)
21 (58,3)
0,45
dårlig, signetring celle
54 (49,1)
56 (509)
Lauren klassifisering
Tarm
41 (47,7)
45 (52,3)
0,211
Diffuse
17 (39,5)
26 (60,5)
Blandet
11 ( 64,7)
6 (35,3)
sykdom status
Initial metastase
41 (45,6)
49 (54,4)
0,614
Tilbakefall etter kurativ reseksjon
28 (50,0 )
28 (50,0)
metastatisk nettstedet
Liver
Ja
20 (48,8)
21 (51,2)
0,855
Ingen
49 (46,7)
56 (53,3)
peritoneum
Ja
35 (53,0)
31 (47,0)
0,245
Ingen
34 (42,5)
46 (57,5 )
Bone
Ja
5 (50,0)
5 (50,0)
1 Ingen
64 (47,1)
72 (52,9)
Kjemoterapi svar
CR + PR
34 (54,8)
28 (45,2)
0,133
SD + PD
35 (41,7)
49 (58,3)
kjemoterapeutiske regime
Paclitaxel og cisplatin
58 (44,3)
73 (55,7)
0,053
Docetaxel og cisplatin
11 (73,3)
fire (26,7)
No. involverte organer
1 41 (41,8)
57 (58,2)
0,107
2
25 (61,0)
16 (39,0)
≥ 3
3 (42,9)
fire (57,1)
ERCC1 H-poengsum
1-3
36 (52,9)
32 (47,1)
0,245
4-6
33 (42,3)
45 (57,7)
GEJ
, gastrointestinal krysset; CR
, komplett respons; PR
, delvis respons; SD
, stabil sykdom; PD
, progressiv sykdom; TUBB3
, klasse III β-tubulin; ERCC1
, excision reparasjon cross-komplemente gruppe 1.
TUBB3 og ERCC1 uttrykk
Av de 146 arkiv eksemplarer, 77 (52,7%) og 78 (53,4%) viste høyt nivå uttrykk for TUBB3 og ERCC1, henholdsvis. De immunofarging mønstre for TUBB3 var cytoplasmatisk, mens ERCC1 uttrykk mønstre i tumorcellene ble nukleær (figur 2) Uttrykket status av TUBB3 og ERCC1 korrelerte ikke med hverandre (P
= 0,245). Figur 2 Representative eksempler på klasse III β-tubulin (TUBB3) og excision reparasjon kryss-komplemente gruppe 1 (ERCC1) farging (× 200). (A) TUBB3 H-poengsum < 4. (B) TUBB3 H-poengsum = 6. (C) ERCC1 H-poengsum < 4. (D) ERCC1 H-poengsum = 6.
Korrelasjon mellom uttrykket av TUBB3 og ERCC1 og clinicopathological parametere
Ingen klinisk parameter undersøkt var assosiert med TUBB3 uttrykk. ERCC1 uttrykk ble bare forbundet med svarprosent. Svarprosenten (CR + PR) til kjemoterapi var 44%. Pasienter med høyt nivå ERCC1 uttrykk viste signifikant lavere svarprosent enn pasienter med lav-nivå ERCC1 uttrykk (24,4 vs 63,2%, P
= 0,001). Høyt nivå TUBB3 uttrykk var assosiert med en lavere svarprosent, men ikke signifikant så (36,4 vs 49,3%, P
= 0,115). Ved multivariat analyse, vurderer kjemoterapi respons, ERCC1 var en negativ prediktiv markør for responsrate (justert OR 5,038, 95% KI 2,44 til 10,37, P
= 0,001).
Uttrykk for TUBB3 og ERCC1 og klinisk utfall
median oppfølging varighet (fra det første besøket til døden eller dato for siste oppfølging) var 23,7 måneder (range, 4.9-75.4 måneder). Seks pasienter var i live ved tidspunktet for analyse. Median PFS og OS av pasientene var 4,4 måneder (95% KI 3,74 til 5,11) og 13,1 måneder (95% KI 10,5 til 15,6), henholdsvis. Univariable analyser av clinicopathological parametre og PFS og OS er vist i tabell 2. I univariate analyse ble høynivå TUBB3 ekspresjon signifikant assosiert med en kortere PFS (median 3,6 vs. 6,7 måneder; P
= 0,001; Tabell 2 og figur 3). OS var ikke forbundet med TUBB3 uttrykk status (13,1 vs. 13,1 måneder; P
= 0,769). ERCC1 viste ingen klinisk effekt på PFS eller OS. PFS var 3,8 måneder i høyt nivå ERCC1 uttrykk gruppen og 5,2 måneder i lavnivå uttrykk gruppen (P
= 0,28). OS var 12,7 måneder i høyt nivå ERCC1 uttrykk gruppen og 13,5 måneder i lavnivå uttrykk gruppen (P
= 0,916). I multivariat analyse, høyt nivå TUBB3 uttrykk var en uavhengig prognostisk faktor for dårlig PFS (HR 2,74, 95% KI 1,91 til 3,91, P
= 0,001). Ingen klinisk parameter undersøkt var signifikant assosiert med PFS eller OS. Verken TUBB3 eller ERCC1 spådd OS. Figur 3 PFS hos pasienter med avansert magekreft i henhold til uttrykk av klasse III β-tubulin (TUBB3) (høy vs lav-nivå uttrykk; 3,63 vs 6,67 måneder, P
= 0,001) (heltrukket linje, lav -nivå TUBB3 uttrykk; stiplede linjen, høyt nivå TUBB3 uttrykk)
Tabell 2 Univariat analyse av PFS og OS
mPFS (95% CI)
P

Mos (95% KI)
P
Age
< 56
4,07 (3,27 til 4,87)
0,937
12,73 (9,46 til 15,99)
0,453
≥ 56
4,70 (3,35 til 6,04)
13,10 (10,10 til 16,09)
Sex
Mann fra 4,27 (3,49 til 5,04)
0,915
12,10 (10,43 til 13,76)
0,072
Kvinne
4,43 (2,02 til 6,83)
15.37 (11,48 til 19,25)
beliggenhet
GEJ-Cardia
3,83 (1,16 til 6,49)
0,926
14,03 (4,50 til 23,55)
0,903
Body
4.7 (3,95 til 5,44)
12,37 (9,17 til 15,56)
antrum
3,93 (0,47 til 4,38)
14,17 (11,14 til 17,19)
Differensiering
Vel, moderat differensiert
3,83 (3,49 til 4,16)
0,530
12,10 (7,79 til 16,40)
0.200
dårlig, signetring celletype
4,67 (3,77 til 5,56)
13,13 (10,19 til 16,06)
Lauren klassifisering
Tarm
4.20 (3.29 til 5.10)
0,479
13,10 (9,95 til 16,24)
0,626
Diffuse
4,27 (2,85 til 5,68)
13.13 (9,62 til 16,63)
Blandet
4,93 (2,20 til 7,65)
11,70 (2,55 til 20,84)
sykdom status
Tilbakefall etter kurativ reseksjon
4.20 (3.13 til 5.26)
0,714
12,10 (9,69 til 14,50)
0,962
Initial metastase
4,43 (3,36 til 5,49)
14,17 (11,10 til 17,23)
levermetastaser
Ja
4,70 (2,89 til 6,50)
0,537
14,03 (9,13 til 18,9)
0,586
Ingen
4,27 (3,49 til 5,04)
13,10 (10,06 til 16,14)
Bone metastase
Ja
4,70 (0,82 til 8,57)
0,368
9,77 (4,92 til 14,62)
0,685
Ingen
4,27 (3,53 til 5,00)
13.13 ( 10,76 til 15,49)
Peritoneal metastase
Ja
4,57 (2,97 til 6,16)
0,249
12,73 (9,04 til 16,41)
0,887
Ingen
3,97 (3.15- 4,78)
13,10 (9,81 til 16,38)
Kjemoterapi respons
CR, PR
4,73 (3,12 til 6,33)
0,341
11,43 (8,06 til 14,80)
0,192
SD, PD
3,97 (3,16 til 4,77)
15,03 (12,33 til 17,72)
kjemoterapeutiske regime
paclitaxel /cisplatin
4,07 (3,52 til 4,61)
0,224
12.37 (10,23 til 14,50)
0,221
Docetaxel /cisplatin
6,50 (5,71 til 7,28)
17,87 (14,42 til 21,31)
No. involverte organer
1 3,97 (3,17 til 4,76)
0.220
12,10 (9,15 til 15,04)
0,570
2
4,73 (2,76 til 6,70)
15.13 (10,11 til 20,14)
≥ 3
7,07 (0,00 til 16,05)
12,40 (9,91 til 14,88)
TUBB3
Høynivå uttrykk
3,63 (3,37 til 3,88)
0.001
13,13 (9,88 til 16,37)
0,769
Low-level uttrykk
6,67 (5,65 til 7,68)
13,10 (8,83 til 17,36)
ERCC1
høyt nivå uttrykk
3,77 (3,54 til 3,99)
0.280
12,70 (9,45 til 15,94)
0,916
Low-level uttrykk
5,23 (3,74 til 6,71)
13.53 (10.10- 16.95)
mPFS
, median progresjonsfri overlevelse; Mos
, median total overlevelse; GEJ
, gastrointestinal krysset; CR
, komplett respons; PR
, delvis respons; SD
, stabil sykdom; PD
, progressiv sykdom; TUBB3
, klasse III β-tubulin; ERCC1
, excision reparasjon kryss-komplementering gruppe 1.
diskusjon
Tubulin-bindende midler er en viktig klasse av forbindelser i området anti-neoplastisk kjemoterapi, med bred aktivitet i både faste tumorer og hematologiske maligniteter [ ,,,0],14, 25]. Disse midler blokkerer celledeling ved å inhibere den mitotiske spindel. Taxaner (paklitaksel og docetaksel) fremmer polymeriseringen av renset tubulin in vitro
ved høye konsentrasjoner og øker fraksjonen av polymerisert tubulin i celler. Således, har de vært betegnet som mikrotubul-stabiliserende midler.
Flere mekanismer har blitt rapportert å være involvert i resistens til tubulin-bindende midler. En er TUBB3 overekspresjon. Mange prekliniske studier har vist at høye nivåer av TUBB3 ekspresjon er assosiert med taxan motstand i forskjellige humane kreftcellelinjer, inkludert lungekreft, eggstokk, prostata, bryst, og bukspyttkjertel [26-29].
I NSCLC, er TUBB3 anses å være en prediktiv markør for kjemoterapi og en prognostisk markør på samme tid. Det vil si, ekspresjon på høyt nivå av TUBB3 er forbundet med en dårligere respons på kjemoterapi, raskere sykdomsprogresjon, og dårligere overlevelsen i NSCLC [18, 19, 30]. Flere kliniske studier har vurdert prognostisk eller prediktiv verdi av TUBB3 uttrykk hos pasienter med eggstokkreft, livmorhalsen, eller brystkreft. De fleste av disse studiene har vist at TUBB3 ekspresjon er assosiert med resistens mot tubulin bindemidler, en dårlig prognose, eller begge deler [17]. Koh et al. [31] rapporterte også at TUBB3-positive pasienter viste lavere svarprosent, og at PFS og OS tider var kortere hos pasienter med hode- og nakke plateepitelkarsinom motta induksjonskjemoterapi.
Taxaner er mye brukt i magekreft, og identifikasjon av prediktive markører for bestemte medikamenter vil være av verdi i behandlingen skreddersy til den spesifikke profilen av den enkelte pasient og tumorer. En liten kohort studie av avanserte magekreftpasienter som fikk preoperativ docetaxel-basert kjemoterapi viste en sammenheng mellom TUBB3 uttrykk og dårlig respons på kjemoterapi [32]. Lu et al. [33] analysert TUBB3 mRNA uttrykk (som bestemmes av sanntids kvantitativ polymerase chain reaction) hos pasienter med avansert magekreft motta førstelinje paclitaxel + kapecitabin kjemoterapi. De viste at høy-nivå TUBB3 ekspresjon var signifikant assosiert med en lavere responsrate og kortere PFS og OS.
I denne studien ble ekspresjon på høyt nivå av TUBB3 forbundet med en kortere PFS og en tendens til å ha en redusert respons kjemoterapi, men var ikke assosiert med OS ved residiverende eller magekreft med spredning pasienter som får taxan-basert førstelinje palliativ kjemoterapi.
OS ble påvirket av mange kliniske faktorer, blant annet allmenntilstand, andre kjemoterapi, og komorbiditet, hos pasienter med avansert magekreft som får palliativ kjemoterapi [34]. OS kan ha blitt påvirket av de samme kliniske faktorer i denne studien.
ERCC1 er for tiden under etterforskning i magekreft, men påvirkning av ERCC1 uttrykk er fortsatt kontroversielt. Flere nylige rapporter vist at ekspresjon på høyt nivå av ERCC1 ble korrelert med platina motstand og dårlig gjentakelse overlevelse og OS i magekreft [35, 36]. I kontrast, har andre studier vist at lavt nivå ERCC1 uttrykk ble korrelert med dårlig overlevelse eller viste ingen sammenheng med overlevelse [37, 38]. Disse tilsynelatende motstridende resultater kan være relatert til biologisk variasjon i tumorer ble analysert, til variasjon i det kjemoterapeutiske protokoller, og /eller til de forskjellige teknikker som brukes for å vurdere ERCC1 uttrykk.
I denne studien ERCC1 hadde ingen effekt på PFS eller OS , og ble bare forbundet med klinisk respons på kjemoterapi. Det er en klinisk studie som viser at paclitaxel kan bidra til å lindre ERCC1 relaterte platinamotstands i eggstokk-kreft [39]. Cisplatin monoterapi er ikke ofte brukt; taxan monoterapi brukes til å behandle avansert magekreft [40, 41]. Dermed kan paclitaxel spille en større rolle enn cisplatin hos pasienter med avansert magekreft behandlet med taxan-cisplatin kjemoterapi.
Tross demonstrere prediktiv betydning TUBB3 uttrykk, har denne studien flere mulige begrensninger. Først var det en retrospektiv analyse fra en enkelt institusjon. Derfor kan det hende at kjemoterapi dose og skjema være forskjellig fra pasient til pasient i henhold til individuell pasient organfunksjon, toleranse, og toksisitetsprofil. For det andre, denne studien inkluderte en noe heterogen pasientpopulasjon. Blant 146 pasienter, 90 først presentert med metastatisk sykdom, mens 56 hadde tilbakevendende sykdom etter kurativ reseksjon. Tredje, TUBB3 uttrykk korrelerte ikke med andre kliniske parametre som histologisk grad eller Lauren klassifisering. Endelig er det mulig at immunhistokjemisk farging resultatene av forbehandling endoskopiske biopsiprøver eller resekterte prøvene ikke korrelerer med de av hele primær tumor eller metastatisk vev.
Ytterligere prospektive, randomiserte kontrollerte studier er nødvendig for å identifisere den virkelige betydning av TUBB3 og ERCC1 i prognosen for magekreft. Randomiserte kliniske studier kan også står for konfunderende variabler som pasient allmenntilstand.
Konklusjoner
Konklusjonen i avansert magekreft, TUBB3 var en prediktiv markør for taxan-cisplatin kjemoterapi. ERCC1 var ikke forbundet med PFS eller OS. Immunhistokjemisk analyse av pre-behandling biopsier for TUBB3 kan gi verdifull informasjon til onkologer i å velge passende kjemoterapeutiske regimer
Forkortelser
TUBB3.
Klasse III β-tubulin
ERCC1:
Eksisjon reparasjon kryss-komplemente gruppe 1
PFS:
progresjonsfri overlevelse
OS:
Total overlevelse
NSCLC:
ikke-småcellet lungekreft
OR:
Odds ratio

HR:
Hazard ratio
bilder CI:.
Konfidensintervall
bilder Erklæringer
Takk
Vi takker Ji-Hee Lee og Mi-Ra Park for å utføre antistoff farging. Vi takker også Kyung-Hwa Lee og Jae-Hyuk Lee for å gjennomføre den patologiske dataanalyser.
Engelsk i dette dokumentet er blitt kontrollert av minst to profesjonelle redaktører, både engelsk som morsmål. For et sertifikat, kan du se:
http:... //Www textcheck com /sertifikat /cWdCSj
Forfatternes opprinnelige innsendte filer for Images Nedenfor er linkene til forfatterne ' opprinnelige innsendt filer for bilder. 12885_2013_4115_MOESM1_ESM.pdf Forfatteroriginalfilen for figur 1 12885_2013_4115_MOESM2_ESM.tif Forfatteroriginalfilen for figur 2 12885_2013_4115_MOESM3_ESM.tif Forfatteroriginalfilen for figur 3 konkurrerende interesser
Forfatterne hevder at de ikke har noen konkurrerende interesser.
Forfattere ' bidrag
JEH utarbeidet manuskriptet. Jyh, KK, SHK, WYC, MJK, og SHJ samlet de kliniske data. JEH, HJS, WKB, SHC, og IJC utførte kjemoterapi og revidert manuskriptet. ECH gjort en spesiell innsats for den statistiske analysen. KHL og JHL analysert de patologiske data. IJC unnfanget av studien og godkjent den endelige manuskriptet. Alle forfattere lese og godkjent den endelige manuskriptet.

• Pylorus bevare sløyfe duodeno-enterostomi med sleeve gastrektomi - foreløpige resultater
• Tymidinfosforylase /β-tubulin III uttrykk forutsi responsen i kinesiske avanserte magekreftpasienter som får førstelinje kapecitabin pluss paklitaxel