regime ideal de trastuzumab em combinação com oxaliplatina /capecitabina no tratamento de primeira linha do avançado câncer gástrico HER2-positivo (CGOG1001): um estudo multicêntrico, de fase II trial

regime ideal de trastuzumab em combinação com oxaliplatina /capecitabina no tratamento de primeira linha de HER2 cancro gástrico avançado positivo (CGOG1001): um estudo multicêntrico, de fase II julgamento da arte abstracta
Fundo
O estudo mostrou que ToGA trastuzumab acrescido de quimioterapia prolongada sobrevivência média em pacientes com receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) -positivo cancro gástrico avançado. Entre as opções de quimioterapia, oxaliplatina pode ser tão eficaz como a cisplatina, mas tem mostrado ser mais tolerável. Para melhorar ainda mais as opções de tratamento para pacientes com câncer gástrico avançado, iniciamos um estudo para avaliar a eficácia e segurança do trastuzumab acrescido de oxaliplatin /capecitabina em doentes com cancro gástrico avançado HER2-positivo.
Métodos
CGOG1001 foi uma abertura etiqueta, estudo multicêntrico, II fase prospectiva. Os doentes com cancro gástrico avançado HER2-positivo sem quimioterapia anterior eram elegíveis. Trastuzumab foi administrada numa dose de carga de 8 mg /kg, seguida de 6 mg /kg cada 3 semanas de infusão (q3w). Oxaliplatina foi administrada como 130 mg /m 2 de infusão, q3w, para até 6 ciclos. Capecitabina 1000 mg /m 2 foi administrado por via oral duas vezes por dia nos dias 1-14, seguido de um intervalo de descanso de 7 dias. Trastuzumab e capecitabina foram continuados até que a progressão da doença ou toxicidade intolerável. O endpoint primário foi a taxa de resposta objectiva. Simon projeto de dois estágios (H 0 = 40%, H 1 = 60%, α = 0,05, β = 0,2) pela resposta Critérios de Avaliação em tumores sólidos 1.0 foi aplicada.
Resultados
cinquenta e um pacientes foram incluídos. resposta confirmada foi gravado em 46 pacientes. Um paciente atingiram uma resposta completa e 33 pacientes obtiveram resposta parcial (taxa de resposta 34/51 [66,7%] na população com intenção de tratar). Tempo médio de acompanhamento foi de 28,6 meses, com uma sobrevida média livre de progressão de 9,2 meses (95% intervalo de confiança [CI]: 6,5-11,6) e uma mediana de sobrevida global (OS) de 19,5 meses (IC 95%: 15.5- 26,0). Os doentes com um rácio de HER2 /CEP17 superior a cinco conseguida melhorada SO (20,9 vs 19,5 meses, p
= 0,001). Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou superiores foram a trombocitopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) e leucopenia (3,9%).
Conclusão
A adição de trastuzumab com oxaliplatina /capecitabina foi bem tolerada e os resultados demonstraram incentivar eficácia.
registro de ensaios
ClinicalTrials.gov NCT01364493.
Palavras-chave
Avançada câncer gástrico HER2-positivo oxaliplatina Trastuzumab Capecitabina fundo
O julgamento ToGA foi uma fase III, aberto, randomizado controlado que estabeleceu que os pacientes com epidérmico humano receptor do factor de crescimento de 2 (HER2) - gástrico avançado positivo ou câncer gastroesofágico que recebeu trastuzumab mais capecitabina (a fluoropirimidina) e cisplatina tiveram melhores resultados em comparação com pacientes que receberam apenas quimioterapia [1]. sobrevida livre de progressão mediana (PFS) no grupo trastuzumab acrescido de quimioterapia foi de 6,7 meses, em comparação com 5,5 meses no grupo só de quimioterapia. sobrevida global (SG) mediana também foi melhorada no grupo trastuzumab (13,8 vs 11,1 meses no único quimioterapia grupo). Uma análise exploratória dos pacientes cujos tumores tinham níveis elevados de proteína HER2 demonstrou uma sobrevida média de 16 meses para aqueles tratados com trastuzumab acrescido de quimioterapia versus 11,8 meses para aqueles tratados apenas com quimioterapia.
Na prática clínica, o uso da cisplatina requer hidratação e impactos do rim e do trato gastrointestinal, tornando tolerabilidade particularmente difícil para pacientes com câncer gástrico. O julgamento real2 demonstrou que a oxaliplatina tem pelo menos equivalente eficácia e é melhor tolerada do que a cisplatina no câncer avançado gástrica [2]. Uma meta-análise dos ensaios ML17032 e real2 demonstrado que a terapia à base de capecitabina tinham benefícios mínimos superiores em comparação com 5-FU combinações em pacientes com câncer gastroesofágico avançado [3, 4]. No ensaio toga, a maioria dos pacientes receberam capecitabina em vez de [1] 5-FU. Além disso, a capecitabina é administrado por via oral e, portanto, mais conveniente do que o 5-FU por via intravenosa. De acordo com as diretrizes de recursos estratificada para a gestão do câncer gástrico da Cúpula asiática Oncology 2013, capecitabina /oxaliplatina é um tratamento de primeira linha preferida para câncer gástrico avançado nos países do Leste da Ásia [5]. Jing et al. demonstraram que a adição de trastuzumab a oxaliplatina aumenta efeito anti-tumoral in vitro
[6]. No entanto, não há resultados positivos estabelecidas para este regime dupleto combinado com trastuzumab no cancro gástrico avançado. Portanto, o Gastrointestinal Oncology Group Chinês (CGOG) deu início a este estudo multicêntrico, de fase II, prospectivo ensaio clínico (CGOG1001) para avaliar a eficácia e segurança do trastuzumab acrescido de oxaliplatin /capecitabina no tratamento de primeira linha para câncer gástrico avançado HER2-positivo.
Métodos
elegibilidade do paciente
os doentes com não tratados previamente, HER2-positiva (imuno-histoquímica [IHC] 2 + /prata dual in situ
hibridação [DSISH] -positivo ou IHC 3+, avaliada pelo laboratório central na Fudan University Shanghai Cancer Center), confirmado histologicamente adenocarcinoma da junção estômago ou gastroesofágico com metastático /lesão irressecável (s) eram elegíveis. Pacientes com doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.0, idade ≥ 18 anos, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) marcar 0-2, e a função do órgão adequado de medula óssea, fígado e rim foram incluídos. pacientes inscritos tinha que ser capaz de tomar a medicação oral e teve de ser totalmente recuperado de uma cirurgia (excluindo biópsia de diagnóstico) realizada dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes eram excluídos se tivessem recebido oxaliplatina anterior ou terapia sistémica prévia para a doença avançada (exceto quimioterapia adjuvante /neoadjuvante completado pelo menos 6 meses antes da inscrição). Pacientes com insuficiência cardíaca, doença arterial coronária ou enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses (fração de ejeção ventricular esquerda basal [FEVE] < 50%, medida pelo ecocardiograma), outra malignidade anterior no prazo de 5 anos (exceto câncer de pele não-melanoma) e do cérebro metástase (ou suspeita) também foram excluídos.
Todos os pacientes completaram um formulário de consentimento informado antes da entrada no estudo. O estudo foi aprovado pelos comitês de ética de 11 centros (detalhes na lista de comités de ética), e todos os procedimentos estavam de acordo com os padrões éticos do comitê responsável por experimentação humana (institucional e nacional) e com a Declaração de Helsinki de 1964 Tratamento e versões posteriores.
Trastuzumab (Herceptin, Xangai Roche Pharmaceuticals Limited) foi administrada numa dose de carga de 8 mg /kg seguido por 6 mg /kg cada 3 semanas de infusão (q3w). Oxaliplatina (Eloxatin, Sanofi Ltd.) foi administrado como 130 mg /m 2 de infusão, q3w, até 6 ciclos. Capecitabina 1000 mg /m 2 (Xeloda®, Xangai Roche Pharmaceuticals Limited) foi administrado por via oral duas vezes por dia nos dias 1-14, seguido de um período de descanso de 7 dias. Trastuzumab e capecitabina foram continuados até que a progressão da doença ou toxicidade intolerável. Os ajustes de dose de quimioterapia e terapia de trastuzumab interrupção foram autorizados a controlar a toxicidade. Se a FEVE diminuiu em 10 pontos da linha de base e abaixo de 50%, trastuzumab foi retido e uma avaliação de FEVE realizada dentro de aproximadamente 3 semanas. Se a FEVE não melhorou ou piorou, ou se insuficiência cardíaca congestiva clinicamente significativo desenvolvido, a interrupção do trastuzumab foi fortemente considerada, a menos que os benefícios para o paciente individual foram consideradas superiores aos riscos.
Assessments
A resposta tumoral foi avaliada de acordo para RECIST 1.0. Linha de base avaliações globais tumorais foram feitos dentro de 21 dias antes do início do tratamento por uma técnica adequada reprodutível (ou tomografia computadorizada [TC] ou ressonância imaging [MRI] varredura magnética) para todos os pacientes. Follow-up avaliações tumorais foram realizadas em intervalos de 6 semanais (± 7 dias) durante o primeiro ano. O intervalo foi estendido para 12 semanas durante os anos seguintes. TC ou a RM de tórax, abdome e pelve foram realizadas no início do estudo e incluiu varreduras para lesões metastáticas. Se não houver lesões eram visíveis no peito, raios-X foi usado em vez de tomografia computadorizada em visitas subseqüentes. CT /MRI foi usado no abdome e pelve no início do estudo e visitas posteriores para todos os pacientes. Se o paciente relatou deterioração sintomas, uma avaliação foi programado o mais rapidamente possível. avaliação Central dos resultados TC e RM foi feito para garantir taxas de resposta foram avaliadas com precisão.
os critérios nacionais Terminologia Cancer Institute Comum para Eventos Adversos versão 4.0 foi utilizado para avaliar a segurança clínica de tratamentos neste estudo. Os sujeitos foram avaliados quanto a eventos adversos em cada visita clinica e até 6 meses após a última ingestão do medicamento em estudo. O ultra-som foi realizada a cada 12 semanas, para avaliar a função cardíaca. Se a FEVE diminuiu ≥10%, o ultra-som foi repetido dentro de 1 mês.
Análise estatística
CGOG1001 foi um open-label, multicêntrico, estudo de fase II prospectivo. O endpoint primário foi a taxa de resposta objectiva (ORR). Os endpoints secundários incluíram tolerabilidade, PFS e OS. Para limitar o tamanho da amostra para a primeira etapa e ao mesmo tempo reduzir o risco de os não-respondedores neste ensaio, optou-Simon concepção em duas fases para avaliar a eficácia do presente regime de [7]. Por causa de uma única configuração de braço, seria mais preciso para medir e comparar ORR de PFS. O tamanho da amostra foi determinada como hipótese de acompanhamento, assumindo H 0 = 0,40 (hipótese nula) e H 1 = 0,60 (hipótese alternativa), com um nível de significância de 0,05 e um poder de 80%. O resultado especificado um tamanho de amostra de 46 pacientes distribuídos em duas etapas. Se sete ou mais respostas parciais confirmadas (PRS) foram alcançados após os primeiros 16 pacientes, o recrutamento foi estendido até 46 pacientes. Assumindo uma taxa de abandono de 10%, era necessário um número total de 51 pacientes.
PFS foi calculado a partir do primeiro dia da quimioterapia e até a data de doença progressiva (PD) ou a data da morte, o que ocorrer primeiro. A data de censura foi a última data de follow-up ou medição última tumor. OS foi calculado a partir da data em que o paciente deu consentimento informado até à data da morte ou a data da última avaliação se a data da morte era desconhecida. A duração da resposta (DOR) foi definido como o intervalo entre o primeiro confirmado resposta objectiva (resposta completa [CR] ou PR) e Pd ou a última avaliação de seguimento. PFS, DOR e curvas OS foram gerados usando o método de Kaplan-Meier. O nível de significância estatística foi estabelecido em P Art < 0,05. SPSS versão 16.0 foi utilizado para todas as análises.
Resultados
dados demográficos e as características basais
De junho de 2011 a agosto de 2012, 362 pacientes em 13 centros foram selecionados. Setenta e dois pacientes foram IHC 3+ ou IHC 2 + /DSISH-positivos e 51 pacientes foram incluídos (população com intenção de tratar [ITT]). A data-limite para a análise dos dados foi de 28 de fevereiro de 2014. A Figura 1 mostra as razões de inelegibilidade e o número de pacientes incluídos na análise. Um paciente foi excluído devido à falta de doença mensurável de acordo com RECIST 1.0. A idade média foi de 57 anos (variação 27-78). Trinta e um pacientes (60,8%) apresentaram metástases hepáticas. Trinta e quatro pacientes (66,7%) tinham doença do tipo intestinal com base na classificação Lauren [8]. as características basais dos doentes estão apresentados na Tabela 1. A Fig. diagrama de fluxo de um estudo que mostra todos os pacientes selecionados para inclusão no estudo e as razões de inelegibilidade
Tabela 1 Doentes características no início do estudo (N = 51
)
dos pacientes características
Median

%
A idade mediana, anos (intervalo)
57 (27-78)
Sexo Masculino

36
70,6
Feminino
15
29,4
score ECOG
0-1
48
94,1
2 Sims 3
5,9
local do tumor primário
estômago
33
64,7
junção gastroesofágico
18
35,3
tipo de câncer gástrico (avaliada pelo laboratório central)
tipo intestinal
34
66,7
tipo difuso
10
19,6
Misture tipo
status de 7
13,7
HER2
IHC 3+
38
74,5
IHC 2 +, dual SISH +
13
25,5
HER2 /relação de CEP17 por dc-SISH
2,01-5,0
15
29,4
5,1-50
32
62,7
Falha
4
7,8
Histologia
Bem-moderadamente diferenciado
24
47,1
pouco diferenciado (célula anel de sinete, indeterminado)
27
52,9
Extensão da doença
localmente avançado
7
13,7
metastático
44
86,3
doença metastizado
fígado
31
60,8
Lung
13
25,5
Bone
2
3,9
ovário
1 | 1,9
linfonodos
44
86,3
Antes gastrectomia
Sem
45
88,2
Sim
6
11,8
Antes quimioterapia adjuvante
Sem
50
98,1
Sim
1 | 1.9
Eficácia
o número médio de ciclos de tratamento dada foi de 8 (faixa de 1-32, o total de 558 ciclos) ea mediana do tempo de seguimento foi de 28,6 meses. resposta confirmada foi gravado em 46 pacientes (um CR, 1,9%; 33 PR, 64,7%; 10 doença estável, 19,6%; duas PD, 3,9%; Fig. 2) Dois pacientes tiveram nenhuma avaliação de resposta e dois pacientes tiveram a retirada antecipada de tratamento devido a eventos adversos graves. Um caso foi perdidos para follow-up, 44 casos progrediu e 32 casos morreu no final deste estudo. PFS mediana foi de 9,2 meses (95% intervalo de confiança [IC]:. 6,5-11,6; Fig 3) e espera OS mediana foi de 19,5 meses (IC 95%: 15,5-26,0). DOR foi de 10,9 meses (IC 95%: 8,2-12,6). FIG. 2 Cachoeira lote de resposta global das lesões alvo medido por RECIST 1.0
Fig. 3 curvas de Kaplan-Meier para a sobrevida livre de progressão (a) e sobrevida global (b)
Fizemos uma análise adicional para distinguir o grupo que iria potencialmente beneficiar mais de trastuzumab acrescido de oxaliplatin /capecitabina. Encontramos uma correlação estatisticamente significativa entre a razão HER2 /CEP17 e melhorada OS. proporção mediana HER2 /CEP17 era 20 (intervalo de 2,01-50,0). Os doentes que tiveram uma proporção de HER2 /CEP17 de > 5 experimentado OS prolongada (20,9 contra 19,5 meses; P = 0,001
, dados não mostrados). Análises de subgrupos por idade, score ECOG, localização doença primária, extensão da doença, metástases hepáticas e gastrectomia prévia não foram associados com diferenças significativas na sobrevivência.
Segurança
As frequências de hematológicas e não-hematológicas eventos adversos são mostrados na tabela 2. Os eventos adversos mais comumente relatados (todos os graus) foram leucopenia (66,7%), neutropenia (64,7%), trombocitopenia (56,9%), náuseas /vómitos (54,9%) e disfunção hepática (45,1%). Os mais comuns de grau 3/4 toxicidade hematológica foram trombocitopenia (21,6%), neutropenia (13,7%), anemia (5,9%) e leucopenia (3,9%). Náuseas /vómitos (3,9%), diarreia (3,9%), síndrome mão-pé (3,9%) e neurotoxicidade (3,9%) foram de grau comum 3/4 toxicidades não hematológicas. Oito pacientes apresentaram eventos adversos graves, incluindo choque séptico, tuberculose pulmonar, vômitos, hemorragia gastrointestinal superior, lesão papilar duodenal (não confirmado pela patologia), fístula gastroesofágico, trombocitopenia e obstrução do piloro. A lesão papilar duodenal não foi relacionado ao tratamento do estudo; portanto, o tratamento foi reintroduzido após uma interrupção temporária. Tuberculose e fístula eram potencialmente relacionados com o tratamento e o tratamento foi suspenso. hemorragia gastrointestinal superior e obstrução do piloro pode ter sido devido à DP. Vômitos e trombocitopenia foram potencialmente relacionada à quimioterapia, levando ao abandono precoce do tratamento. Um paciente morreu de choque séptico durante o segundo ciclo de quimioterapia. O paciente apresentou no início do estudo com metástases hepáticas, baixa capacidade de desempenho, hipoproteinemia e hypoglycemia.Table 2 Toxicidade possível, provável ou definitivamente atribuíveis à quimioterapia (n = 51)
eventos adversos

Grau 1
Grau 2
Grau 3
Grau 4
total
No. dos pacientes
(%)
No. dos pacientes
(%)
No. dos pacientes
(%)
No. dos pacientes
(%)
No. dos pacientes
(%)
hematológica
leucopenia
15
29,4
17
33,3
1 | 1,96
1
1,96
34
66,7
Neutropenia
13
25,5
13
25,5
5
9.8 Página 2
3.9
33
64,7
Anemia
12
23,5
10
19,6 Sims 3
5,9
0
0
25
49,0
Thrombocytopenia
7
13.7
11
21.6
7
13.7
4
7.8
29
56.9
Non-hematological
disfunção hepática
19
37,3 Sims 3
5,9
1 | 1,9
0
0
23
45,1
náuseas /vómitos
15
29,3
11
21,6
2
3,9
0
0
28
54,9
neurotoxicidade
12
23,5 Sims 3
5.9 Página 2
3,9
0
0
17
13,7
síndrome mão-comida de 12
23,5
5
9.8 Página 2
3,9
0
0
19
37,3
Anorexia
8
15,7
0
0
1 | 1,9
0
0
9
17,6
Diarréia
5
9,8 4
7.8 Página 2
3.9
0
0
11
21,6
reacção Infusion
3
5.9 Página 2
3,9
0
0
0
0
5
9,8
Fadiga
1 | 1,9 Sims 3
5,9
1 | 1,9
0
0
5
9,8
Arritmia
2
3,9 Sims 3
5,9
0
0
0
0
5
9,8
Seis pacientes apresentaram assintomática FEVE diminuir ≥10% da linha de base; cinco delas tinham níveis FEVE superior a 60% (três nas Semanas 12, 24 e 36, e dois durante o período de acompanhamento). O sexto paciente interrompeu devido a trastuzumab assintomática FEVE abaixo de 50% durante a Semana 12. O trastuzumab foi temporariamente interrompido em dois pacientes devido a arritmia durante o ciclo de 13, mas foi bem tolerada durante o restante do ciclo de tratamento. Nenhuma falha cardíaca foi relatado
A dose de oxaliplatina teve de ser reduzido devido a eventos adversos em 12 pacientes:. Nove pacientes apresentaram toxicidade hematológica (principalmente trombocitopenia e neutropenia) e dois doentes sofreram toxicidades não hematológicas. A maioria das reduções da dose de capecitabina estavam devido a toxicidades não hematológicas (15 pacientes), enquanto que dois eram devidas a toxicidade hematológica, ou seja, a anemia.
Discussão
trastuzumab, um anticorpo monoclonal receptor de anti-HER2, emergiu como o primeiro alvo de drogas para melhorar OS quando combinado com quimioterapia no câncer gástrico avançado HER2-positivo [1]. Com base nos resultados promissores do estudo toga, novas, menos tóxicos mais convenientes, esquemas de primeira linha livre de cisplatina, à base de trastuzumab estão sendo testadas em ensaios de Fase II (NCT01359397, NCT01191697, NCT01503983, NCT01228045, NCT01461057) [9] . Os resultados deste estudo são semelhantes a um estudo realizado por Ryu et al, que mostrou que trastuzumab acrescido de oxaliplatin /capecitabina tinha boa eficácia como a quimioterapia de primeira linha em câncer gástrico avançado HER2-positivo [10]. Para a população ITT, a TRG observado em nosso estudo foi de 66,7%, PFS mediana foi de 9,2 meses ea sobrevida média esperada era de 19,5 meses; Estes resultados promissores não são inferiores a julgamento a toga [1].
toxicidades relacionadas com a quimioterapia observados em nosso estudo foram semelhantes aos observados em outros estudos clínicos [1, 2, 11], a trombocitopenia (21,6%) e neutropenia (13,7%) de grau 3/4 reportado como toxicidade hematológica mais comuns. Embora as toxicidades não hematológicas mais comuns em nosso estudo foram disfunção hepática e náuseas /vómitos, a maioria dos casos foram ligeiros e reversíveis. trombocitopenia relacionados com oxaliplatina e disfunção hepática pode ser gerenciado facilmente por modificação dose. eventos adversos graves reportados neste julgamento foram ligeiramente superiores Ryu et al relatou. A maioria destes eventos não estavam relacionados com o tratamento. Um paciente com mau performance status morreu de choque séptico, que destaca a importância de precauções e cuidados de suporte ativo. A adição de trastuzumab não teve nenhum impacto na tolerabilidade à quimioterapia. Embora seis doentes tiveram assintomática FEVE diminuir ≥10% da linha de base na vigilância regular, apenas um paciente trastuzumab interrompido devido a FEVE abaixo de 50%. Dois pacientes recuperou de arritmia após a interrupção temporária de trastuzumab. A monitorização regular da função cardíaca é uma parte vital da assistência ao paciente durante a administração de trastuzumab.
Embora o tratamento à base de trastuzumab representa o padrão de tratamento para pacientes com câncer gástrico HER2-positivo, os benefícios deste regime pode não ser tão grande em certos subgrupos dos pacientes. análises abrangentes têm sido realizados para identificar os pacientes que mais se beneficiarão terapia-alvo anti-HER2. Gomez-Martin et al. relataram o uso de nível de amplificação do gene HER2 como um fator preditivo de resposta ao tratamento à base de trastuzumab e benefício de sobrevivência [12]. Nesse estudo, 50 pacientes que tinham uma relação de HER2 /CEP17 ≥4.45 sobreviveu por mais de 12 meses. Seu sistema operacional médio foi significativamente melhorada em comparação com pacientes com uma relação ≤4.45 (mediana, 21,3 vs 13,6 meses; P
= 0,005). Nós conduzimos uma análise exploratória da relação de HER2 /CEP17 para identificar pacientes que são mais susceptíveis de beneficiar de trastuzumab acrescido de oxaliplatin /capecitabina e descobriram que os pacientes com um rácio de HER2 /CEP17 > 5 alcançada significativamente melhorada OS do que aqueles com proporção de HER2 /CEP17 ≤ 5 (20,9 contra 19,5 meses; P
= 0,001). O nível de amplificação HER2 deve ser considerada um biomarcador preditivo significativamente para a seleção de pacientes que têm maior probabilidade de se beneficiar da terapia à base de trastuzumab.
No momento do diagnóstico, 4-14% dos pacientes com câncer gástrico tinha metástases hepáticas [13-15 ] e sobrevivência a longo prazo é geralmente difícil de atingir nestes pacientes. Li et al. Analisamos a sobrevivência de 162 pacientes com câncer gástrico chineses com metástases hepáticas que foram submetidos a quimioterapia sistêmica ou local de tratamento [16]. O OS mediana foi de 9,5 meses. as taxas de sobrevivência de um e dois anos foram de 28,4 e 4,3%, respectivamente. Além disso, na análise de subgrupo do estudo toga, pacientes com leishmaniose visceral (pulmão ou fígado) metástases beneficiado menos de trastuzumab combinado com quimioterapia do que a população geral [1]. O resultado do nosso estudo mostrou mediana semelhante PFS (278 dias) para os pacientes que apresentavam metástases hepáticas. Por isso, deve ser de valor para explorar o regime ideal de trastuzumab combinado com quimioterapia em doentes com cancro gástrico com metástases hepáticas síncronos. Recentemente, um estudo randomizado, III de ensaios de fase (NCT01450696, BO27798) foram iniciadas a pedido da Food and Drug Administration dos EUA para avaliar a eficácia de uma dose aumentada de trastuzumab para pacientes com câncer gástrico avançado com doença metastática com fígado documentada ou envolvimento pulmonar.
a terapia de manutenção mostrou mais benefícios em comparação com a interrupção da quimioterapia no cancro colo-rectal e cancro do pulmão [17-19]. No entanto, a questão permanece se esta estratégia de tratamento pode melhorar a sobrevida de pacientes com câncer gástrico avançado. estratégia de tratamento preferencial oncologistas 'é o de prescrever quimioterapia suficiente para manter a resposta até progressão ou intolerância. No entanto, é um desafio para continuar a quimioterapia combinada com boa tolerância na prática clínica. Além disso, pacientes com câncer gástrico que são diagnosticados em estágio avançado geralmente têm baixa capacidade de desempenho [5]. No ensaio de toga, trastuzumab foi projetado para ser administrado até PD para maximizar o benefício clínico, sem influenciar negativamente a qualidade de vida [1]. Com base nos resultados preliminares publicados de um ensaio de fase II, que mostrou-se promissora eficácia para o paclitaxel de primeira linha e capecitabina em cancro gástrico [20], e por causa da administração oral conveniente de capecitabina, que optimizaram o regime do estudo corrente continue trastuzumab e capecitabina até PD e demonstrou uma maior melhoria no PFS do que a observada no estudo toGA. Reduzimos exploração oxaliplatin com menos de grau 3-4 eventos neuropatia periférica (4%) do que relatado por Ryu et al. (11%). Portanto, uma maior exploração deste modelo de tratamento em pacientes com câncer avançado de gástrica vale a pena. Com base no julgamento CLASSIC [11], a quimioterapia adjuvante com oxaliplatina /capecitabina é recomendado em doentes com cancro gástrico estágio II-III que foram submetidos a ressecção R0. Nossos resultados podem fornecer justificativa para novas investigações de trastuzumab acrescido de quimioterapia como tratamento adjuvante em doentes com cancro gástrico HER2-positivo.
Conclusão
A adição de trastuzumab com oxaliplatina /capecitabina para pacientes com câncer gástrico HER2-positivo virgens de tratamento foi bem tolerado e os resultados demonstraram eficácia encorajador. Além disso estudos em grande escala são necessários para determinar benefício de sobrevivência: Lista de comitês de ética
Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital do Câncer da Universidade de Pequim.; comitê de ética do Hospital Zhongshan; o comité de ética do primeiro hospital Affiliated da Universidade de Zhengzhou; comitê de ética do Hospital Geral do Exército de Libertação do Povo Chinês; comitê de ética do Hospital Oeste da China, 81 Hospital do Exército de Libertação do Povo; comitê de ética do Hospital do Câncer Academia Chinesa de Ciências Médicas; o comité de ética do primeiro hospital Affiliated da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang; comitê de ética da Jilin Hospital Provincial Câncer; comitê de ética do Hospital de Câncer de Harbin Medical University; comitê de ética da Hebei Medical University Hospital Quarta; comitê de ética do Hospital Shanghai Primeiro Pessoas
abreviações
CGOG:.
Chinês Gastrointestinal Oncology Group
IC:
intervalo de confiança

CR:
resposta completa
CT: tomografia computadorizada

DOR:
duração da resposta
DSISH:
dupla prata in situ
hibridação
ECOG:
Eastern Cooperative Oncology grupo
HER2:
receptor do factor de crescimento epidérmico humano 2
IHC:
imunohistoquímica

ITT:
intenção-de-tratar
FEVE:
fração de ejeção ventricular esquerda
MRI:
ressonância magnética
ORR:
taxa de resposta objectiva
OS:
sobrevida global

PD: doença progressiva
PFS:
sobrevida livre de progressão
PR:
resposta parcial
q3w:
a cada três semanas
RECIST:
resposta Critérios de Avaliação em tumores sólidos

SD:
doença estável
Declarações
Agradecimentos
Reconhecemos Shanghai Roche Pharmaceuticals Limited para fornecer Herceptin® /Xeloda® e Sanofi para fornecer Eloxatin ® para este estudo, sem nenhum custo. Agradecemos ao professor Weiqi Sheng de Shanghai Cancer Center, da Universidade Fudan para fornecer análise patológica para este estudo. Agradecemos também Rundo pesquisa &internacional farmacêutica; desenvolvimento Co. Ltd para coleta de dados, monitor do estudo e análise estatística. Agradecemos Abigale Miller de Mudskipper Business Consulting Ltd Shanghai, que forneceu serviços de edição e revisão de Inglês em nome de Shanghai Roche Pharmaceuticals Ltd.
Este trabalho foi financiado pela National Science Foundation Natural da China (No. 81.172.110), Alta Tecnologia Nacional Investigação e Desenvolvimento Programa (n.º 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504) e Beijing Science &Municipal; . Tecnologia Programa Comissão (No. Z11110706730000)
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concorrentes. Todos os autores contribuíram significativamente para o papel por meio de revisões e leram e aprovaram o manuscrito final.

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