Dysbióza podporuje vznik kolorektálneho karcinómu

Gastroenterologický tím v nemocnici Henri-Mondor AP-HP a univerzite Paris-Est Créteil, pod vedením profesora Iradja Sobhaniho, spolu s tímami z Insermu a oddelenia molekulárnej mikrobiálnej patogenézy Institut Pasteur (U1202), pod vedením profesora Philippe Sansonettiho - držiteľa katedry mikrobiológie a infekčných chorôb na Collège de France -, preukázali nerovnováhu v črevnej mikrobiote, známa aj ako „dysbióza“, podporuje nástup rakoviny hrubého čreva a konečníka. Tímy, pôsobiaca ako skupina „Oncomix“ od apríla 2016, preukázali, že transplantácia fekálnej flóry od pacientov s rakovinou hrubého čreva do myší spôsobila lézie a epigenetické zmeny charakteristické pre vývoj malígneho nádoru.

Pilotná štúdia, financovaný Francúzskym národným onkologickým ústavom a propagovaný Parížskou verejnou nemocničnou sieťou (AP-HP) ako súčasť nemocničného programu pre klinický výskum rakoviny (PHRC-K), viedol k vývoju neinvazívneho krvného testu, ktorý identifikuje epigenetický jav spojený s dysbiózou. Test bol validovaný v 1. 000 jednotlivcov. Tieto zistenia boli uverejnené v časopise Zborník Národnej akadémie vied (PNAS) 11. novembra 2019.

Sporadický kolorektálny karcinóm sa môže vyvinúť u pacientov bez akýchkoľvek známych rizikových faktorov. Vyskytuje sa v dôsledku komplexných interakcií medzi jednotlivcami a ich prostredím. Rastúci výskyt tohto stavu odráža negatívny vývoj životného prostredia, ktoré môžu vyvolať zmeny genetickej a epigenetickej DNA hostiteľských buniek, čím sa podporuje nástup sporadického kolorektálneho karcinómu.

Niekoľko štúdií skúmalo úlohu mikrobioty ako mediátora týchto interakcií. Tím na oddelení gastroenterológie v nemocnici Henri-Mondor AP-HP a univerzite Paris-Est Créteil, spolu s tímom zloženým z členov z Insermu a z oddelenia molekulárnej mikrobiálnej patogenézy Institut Pasteur (U1202), a predsedom pre mikrobiológiu a infekčné choroby na Collège de France, na myšiach preukázali, že epigenetický mechanizmus vyvolaný niektorými baktériami v mikrobiote prispieva k vzniku alebo podpore sporadického kolorektálneho karcinómu. Následne svoje zistenia u ľudí validovali.

136 myšiam v štúdii bola transplantovaná buď čerstvá stolica od deviatich pacientov so sporadickým kolorektálnym karcinómom, alebo čerstvá stolica od deviatich pacientov bez porúch hrubého čreva. Postup bol vykonaný v nemocnici Henri-Mondor AP-HP. Dvojbodky myší sa skúmali 7 a 14 týždňov po transplantácii ľudskej fekálnej mikrobioty. Tímy obzvlášť skúmali počet a vývoj aberantných ložísk krypt (alebo ACF, typ prekanceróznej lézie), mikrobiálny profil a poškodenie DNA hrubého čreva. Zohľadnili tiež príjem potravy zvierat, ukazovatele hmotnosti a krvi.

Súvislosť medzi fekálnou dysbiózou (nerovnováha v zložení črevných baktérií) a genetickým a epigenetickým podpisom DNA v tkanivách zvierat sa identifikovala pomocou štatistických testov. Myšiam, ktoré dostali čerstvú stolicu od pacientov so sporadickým kolorektálnym karcinómom, sa vyvinuli prekancerózne lézie známe ako aberantné ložiská krýpt (ACF) bez akýchkoľvek významných genetických zmien hrubého čreva, ale mali väčší počet hypermetylovaných génov - ktoré boli významne spojené s výskytom ACF v sliznici hrubého čreva.

Po overení väzieb medzi fekálnou dysbiózou a anomáliami DNA (metyláciou) u pacientov so sporadickým kolorektálnym karcinómom, ktorí sa zúčastnili fekálnych transplantácií, bola vykonaná pilotná štúdia na ľuďoch s cieľom vyvinúť jednoduchý, reprodukovateľný krvný test, ktorý možno použiť na včasnú diagnostiku kolorektálnych nádorov u asymptomatických pacientov. Potenciálna validácia testu bola vykonaná 1. 000 asymptomatických pacientov, ktorí mali dostať kolonoskopiu. Na identifikáciu príslušných baktérií:celý ich bakteriálny genóm bol sekvenovaný. Úroveň hypermetylácie troch génov bola definovaná ako kumulatívny metylačný index (CMI). Pacienti boli klasifikovaní podľa ich CMI (pozitívny alebo negatívny). Analýza identifikovala pozitívny CMI ako prediktívny faktor nástupu sporadického kolorektálneho karcinómu.

Tento výskum ukazuje, že mikrobiota subjektov so sporadickým kolorektálnym karcinómom indukuje prekancerózne lézie hrubého čreva u zvierat hypermetyláciou malého počtu génov. CMI a/alebo metylačné baktérie by preto mohli byť použité ako diagnostické markery pre tento typ rakoviny. Tieto počiatočné nálezy bude potrebné vyhodnotiť a potvrdiť v klinickom skúšaní.

• Šesť výskumných tímov svetovej triedy, ktoré sa zamerajú na nové hranice v metabolizme
• Vedci hodnotia potenciál FMT,