Undersøgelse tyder på en rolle for hypothalamus i genetisk modtagelighed for IBD

Ved hjælp af sofistikeret 3D genomisk kortlægning og integration med offentlige data som følge af genom-dækkende foreningsundersøgelser (GWAS), forskere ved Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) har fundet betydelige genetiske sammenhænge mellem inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og stress og depression. Forskerne fortsatte med at implicere nye gener involveret i IBD -risiko, der er beriget i begge afledte hypothalamiske neuroner, fra en del af hjernen, der har en afgørende rolle i at kontrollere stress og depression, og organoider stammer fra tyktarmsceller, en region mere almindeligt undersøgt i forbindelse med IBD.

Resultaterne blev offentliggjort i Cellulær og molekylær gastroenterologi og hepatologi .

Vores resultater implicerer en rolle for hypothalamus i den genetiske modtagelighed for IBD. Epidemiologiske data har tidligere vist overlapning mellem IBD og stress og depression, og nu har vi genereret genomiske data for at understøtte denne forening. Vores resultater tyder på, at hypothalamus berettiger til yderligere undersøgelser i forbindelse med IBD -patogenese. "

Struan Grant, Ph.d., senior forfatter, direktør for Center for Spatial and Functional Genomics hos CHOP og Daniel B. Burke -formand for diabetesforskning

IBD, som omfatter både Crohns sygdom (CD) og ulcerøs colitis (UC), er hovedsageligt en immunmedieret tilstand karakteriseret ved dysreguleret betændelse i mave-tarmkanalen. Sygdomsforløbet spænder fra kronisk aktiv til intermitterende eller sjældne blusser. Flere genetiske og miljømæssige faktorer er kendt for at bidrage til patogenesen af ​​IBD, herunder mere end 230 loci for sygdommen, der er blevet rapporteret gennem GWAS -analyser. Mange af generne, der bor på disse loci, har været impliceret i veje relateret til immunsystemet og mikrobiomet.

Imidlertid, der er også stigende beviser for en klinisk sammenhæng mellem IBD og stress og depression. I betragtning af hypothalamus 'rolle i stressreaktioner og i depressionens patogenese, forskerne besluttede at undersøge hypothalamus 'genetiske rolle i IBD.

At begynde, forskerne udførte genetiske korrelationsanalyser mellem IBD og depression for at vurdere graden af ​​genetisk fællesskab mellem de to tilstande, ved hjælp af offentligt tilgængelige data. Forskergruppen brugte depression som en proxy for stress, fordi der er et begrænset antal GWAS -bestræbelser fokuseret på en konsekvent definition af stress, mens derimod, depressionens genetik har været relativt velstuderet, resulterer i en stor, en relativt ensartet arbejdsopgave.

Analyse af elleve autoimmune sygdomme til korrelationer med depression, forskerne fandt IBD var den mest statistisk signifikante egenskab, der positivt korrelerede med depression, selvom astma og multipel sklerose også blev noteret som stærkt korreleret.

Forskergruppen udførte derefter yderligere analyser for at validere sammenhængen mellem IBD og depression. Først, de målte berigelsen af ​​IBD-associerede genetiske varianter i 3D-genomiske mønstre inden for hypothalamylignende neuroner (HN'er) og kolonoider fra rektale biopsier og fandt en meget signifikant firdobling i HN'er og en syvdobling i de bedre kendte kolonoid indstilling. Forskerne brugte derefter en sofistikeret "variant-til-gen-kortlægning" -metode, der blev udtænkt ved CHOP for at bestemme, hvilke gener der er impliceret i patogenesen af ​​IBD ved disse berigede signaler. Derefter, vurdering af de implicerede gener, forskerne ledte efter veje, der potentielt kunne påvirkes af IBD-associerede genetiske varianter.

Gennem denne variant-til-gen-kortlægningsindsats, forskerne implicerede 25 gener i HN'er for at give risiko for IBD. Elleve af disse gener har kendte funktioner i hjernen, især CREM, CNTF og RHOA, som er gener, der koder for centrale regulatorer af stress. Syv af disse gener var også impliceret i kolonoiderne. Med hensyn til veje, forskerne observerede en samlet berigelse for hormonelle signalveje, ud over den forventede berigelse af immun- og mikrobiomsignalveje.

"Vi foreslår, at nogle IBD-associerede varianter ændrer hypothalamus-hypofyse-adrenal akse og stressreaktioner, som igen kunne spille en rolle i at disponere patienter for denne sygdom og forværre dens præsentation, "Grant sagde." Fremtidige undersøgelser er berettigede til at forfine vores forståelse af hypothalamus 'rolle i starten af ​​IBD. "

• Menneskets immunsystem kan spille en central rolle i udformningen af ​​mikrobiom -sammensætningen
• Ny terapeutisk tilgang bringer håb om behandling af psoriasis