Genetische Polymorphismen im Osteopontin Promotor erhöht das Risiko der Metastasierung Abstand und Tod in chinesischen Patienten mit Ulcus cancer

genetischen Polymorphismen im Osteopontin Promotor erhöht das Risiko der Metastasierung Abstand und Tod in der chinesischen Patienten mit Magenkrebs
Zusammenfassung
Hintergrund
in vitro und in vivo

Studien haben vorgeschlagen, dass Osteopontin (OPN) mit vielen Arten von Krebs assoziiert ist. Es wurden jedoch keine Studien, die die Inzidenz von OPN-Polymorphismen und das Risiko von Magenkrebs berichtet. Das Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen OPN Polymorphismen und Magenkrebs in einem chinesischen Patientenpopulation zu untersuchen.
Methoden
Drei genetische Varianten im OPN-Promotor wurden durch direkte Sequenzierung in 200 Magenkrebs-Patienten und 200 geschlechts- genotypisierter und altersangepassten Krebs freien Kontrollen. Das 4-Jahres-Überlebenskurve wurde der Kaplan-Meier-Methode berechnet und verglichen Website mit dem Log-Rank-Test für jeden Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Wir maßen die Promotoraktivität des -443 T → C-Polymorphismus ein Dual Luciferase Reporter Assay.
Ergebnis
Für die Variante bei nt -443 (CC), gab es einen signifikanten Unterschied zwischen der Anzahl der Patienten mit Stadium IV und die mit der Stufe I Magenkrebs (IA + IB; P =
0,014) und zwischen denen mit Stadium IV und alle anderen Stadien von Magenkrebs (IA + IB + II + III; P =
0,02). Für die Variante bei nt -443 (CT), gab es einen signifikanten Unterschied zwischen der Anzahl der Magenkrebs-Patienten im Stadium IV und die mit Stadium II (P = 0,013
). Die Überlebensraten für Patienten mit dem C /C-Genotyp waren signifikant niedriger als bei Patienten mit den beiden anderen Genotypen (C /T, T /T). Darüber hinaus deutlich höhere Luciferase-Aktivitäten wurden in der pGL3-C-Konstrukt im Vergleich zu dem pGL3-T-Konstrukt beobachtet.
Schlussfolgerungen
Diese Studie den ersten Beweis bei nt -443, dass Variante sieht im OPN-Promotor für Magen das Potenzial erhöht Krebsmetastasen und anschließenden Tod in der chinesischen Bevölkerung.
Schlüsselwörter Osteopontin Magenkrebs Polymorphismen Genvarianten Metastasierung hintergrund und Adenokarzinom des Magens bleibt die zweithäufigste Ursache der durch Krebs verursachten Todesfälle weltweit, jährlich für 738.000 Todesfälle [1] . Magenkrebs ist die dritthäufigste Krebs in China. Die Entwicklung von Magenkrebs assoziiert ist überwiegend mit Helicobacter pylori-Infektion
[2], aber auch andere Risikofaktoren sind eine Diät mit hohem Salz, Rauchen, Konsum von eingelegtem Lebensmittel und spezifischen genetischen Hintergründen [3]. Es hat sich gezeigt, dass H. pylori-Infektion
ein unabhängiger Risikofaktor ist, die persistent Kolonisation und chronische Entzündung der Magenschleimhaut führt, wodurch die Gefahr einer zunehmenden Magengeschwüren und Magenkrebs zu entwickeln [2, 4-6]. Allerdings gibt es bei Personen mit H. pylori
Infektion im Ausmaß der Entzündung interindividuelle Unterschiede markiert und klinischen Folgen nur in einer kleinen Zahl von Magenkrebsfälle entwickeln. Multifaktorielle Modelle legen nahe, dass die genetische Anfälligkeit aufgrund von bestimmten Variante Allele in Polymorphismen, die Ergebnisse der Umweltbelastung beeinflussen kann [7].
Osteopontin (OPN) ist ein sezerniertes Klebstoff phosphoglycoprotein, die eine funktionelle Gly-Arg-Gly-Asp-Ser enthält Zellbindungssequenz [8]. Die OPN
Gen wurde auf Chromosom 4q24-q25 kartiert, und es hat sich gezeigt, dass OPN eine wichtige Rolle bei der Tumormetastasierung spielt [9]. OPN wurde innerhalb von Tumorzellen und in der umgebenden Stroma zahlreicher Krebserkrankungen des Menschen, wie Darm-, Brust-, Lungen-, Magen-, Endometrium, und der Schilddrüse, der Bereitstellung einer Verbindung mit malignen Invasion [10-13] exprimiert werden gezeigt. Frühere Studien haben gezeigt, dass OPN häufig in menschlichen Magenkrebs überexprimiert wird [14], und dass die Expression von OPN mRNA war signifikant höher als bei Magenkrebsgewebe im Vergleich zu Nicht-Tumorgewebe.
Mehrere Polymorphismen wurden für die OPN
beschrieben Gen, von denen einige mit oligoartikuläre zugeordnet sind (oder pauciarticular) juveniler idiopathischer Arthritis, Nierensteine ​​und chronischer Hepatitis C [15-18]. Eine kürzlich veröffentlichte Studie [19] berichtet, dass Patienten mit einem G /G-Genotyp bei nt -156 im OPN-Promotor wurden häufiger mit fortgeschrittenen Stadium (IIIB-IV) nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) diagnostiziert als solche mit anderen Genotypen, während ein anderer Bericht vorgeschlagen, dass der OPN-Polymorphismus der genetische Faktor für Hepatitis-B-Virus-Clearance und Auftreten hepatozellulärem Karzinom sein könnte [20].
genetischen Polymorphismen und das Risiko von Magen Es gibt derzeit
keine Studien veröffentlicht, die die Beziehung zwischen OPN Beurteilung Entwicklung von Krebs. Daher war es das Ziel dieser Studie festzustellen, ob ein Verein in der chinesischen Bevölkerung zwischen OPN Polymorphismen und das Risiko von Magenkrebs besteht.
Methoden
Themen Von 2005 bis 2008, 310 nicht verwandten Patienten mit Magenkrebs (GC Gruppe) wurden auf dem ersten Affiliated Hospital der Nanjing Medical University eingeschrieben. Alle Patienten waren ethnische Han-Chinesen Bewohner, die histologisch Adenokarzinom des Magens bestätigt hatte. Die Kontrollgruppe (die nicht-GC-Gruppe) bestand aus einer Stichprobe von 591 ethnischen Han-Chinesen aus der Provinz Jiangsu. Nach schriftlicher Einwilligung zu geben, wurden alle Teilnehmer gebeten, eine Blutprobe zu liefern. Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Ersten Affiliated von Nanjing Medical University (É0-SR-073) genehmigt wurde.
Vor Sequenzierung der Genotypen in der OPN
Promotor verwendeten wir SPSS v10.0 (SPSS, Inc sie zu 200 zufällig ausgewählten Kontrollen der nicht-GC-Gruppe., Chicago, IL, USA) Software 200 GC Patienten zufällig ausgewählt und nach Geschlecht und Alter entsprechen. Wir evaluierten alle Patienten und Kontrollen für H. pylori
einen indirekten Festphasen-immunchromatographischen (ICM) Assay die Anwesenheit von IgG Antikörpern gegen H. pylori
(Genelabs Diagnostics, Singapore) zu untersuchen, verwenden. Dieses Testverfahren wurde in unserem Labor mit einer Genauigkeit von 92,3% zuvor validiert [21].
Wurde -anticoagulated genomischer DNA aus Kontrollen und Magenkrebs-Patienten extrahiert aus Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) peripheren Blut nach dem traditionellen Proteinase K und Phenol -Chloroform-Verfahren, und bei -70 ° C gelagert.
Analyse von Polymorphismen in dem OPN-Regulationsregion
die OPN-66, -156 (rs17524488) und -443 (rs11730582) Varianten wurden durch direkte Sequenzierung von genotypisiert Sinn und Antisense-Stränge folgende Polymerase-Kettenreaktion (PCR) Amplifikation des Promotors regulatorischen Region -473 bis -3 (vorwärts-Primer 5 '- CAA GCT ACT GCA TAC TCG AAA TCA CA-3 '; Reverse-Primer 5 '- ACA ACC AAG CCC TCC CAG AAT TTA-3 '), wie zuvor beschrieben [19]. 95 ° C für 30 s für 10 min, dann 36 Zyklen von 94 ° C, einer Annealing-Temperatur für 60 s und 72 ° C für 60 s, mit a: Die PCR wurde unter den folgenden Bedingungen unter Verwendung von 50 ng DNA als Matrize durchgeführt, abschließende Extension bei 72 ° C für 15 min. Nach Affinitätsmembranreinigung unter Verwendung des QIAquick Gel Extraction Kit (Qiagen, Carlsbad, CA, USA), die PCR-Produkte zu Zyklus-Sequenzierung mit dem jeweiligen unterworfen wurden Vorwärts- und Rückwärts-Primer unter Verwendung eines automatisierten ABI 3100-DNA-Sequenzierer von GeneCore Bio Technologies (Shanghai China) .
Luziferasetest bei Nukleotid (nt) -443 im OPN-Promotor
die 250 bp Fragmente des OPN-Promotor (von -590 bis -340), die entweder das T oder C-Allel von Invitrogen mit SNP synthetisiert wurden, und stromaufwärts des Glühwürmchen-Luciferase-Gens in den pGL3-Enhancer eingesetzt Plasmidvektor (Promega, USA) in separaten Verfahren. Jedes Konstrukt wurde durch Sequenzierung bestätigt. Eine Reihe von OPN-Promotor-Luciferase-Reporterkonstrukte wurden in die Magenkrebszelllinien MKN28 (Shanghai Institute of Digestive Disease) und SGC-7901 (Shanghai Cancer Institute) transient transfiziert und die Transfektion wurde mit Lipofectamine 2000 Reagent (Invitrogen) durchgeführt, nach dem Protokoll des Herstellers. Die MKN28 und SGC-7901-Zellinien wurden in Dulbecco-modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit 10% hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum ergänzt war. Die Aktivität der verschiedenen Promotoren Genotyp wurde unter Verwendung des Luciferase Reporter Assay System (Promega, USA) gemessen. Alle Experimente wurden in dreifacher Ausführung wiederholt.
Statistische Analyse
Statistische Analyse wurde mit SPSS 10.0 Software. Quantitative Variablen aus der Normalverteilung zu verlassen, einschließlich Alter, wurden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) zusammengefasst. Vergleich von Alter zwischen Fällen und Kontrollen wurde unter Verwendung eines unabhängigen Student t bewertet
-test. Vergleich von extraMagenTumoren, H.-pylori-Infektion
und Genotyp Frequenzen zwischen Fällen und Kontrollen wurde unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Test bewertet und eine exakte Test nach Fisher. Das Überleben wurde durch die Kaplan-Meier-Methode berechnet. Alle Wahrscheinlichkeit (P
) Werte wurden zweiseitige und die statistische Signifikanz wurde als P
<angegeben; 0.05.
Ergebnisse | Demographische und klinische Merkmale der Patienten
Der Magenkrebs (GC) Gruppe bestand aus 200 Personen (64% männlich) mit einem mittleren Alter von 56,29 ± 3,46 Jahre. Die Kontrolle (nicht-GC) Gruppe bestand aus 200 Personen, von denen 64% waren männlich, mit einem mittleren Alter von 55,67 ± 4,21 Jahre (Tabelle 1). Es gab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Verteilung von Alter und Geschlecht sowie H. pylori
seropositiv. Clinicopathologic Charakteristika der Patienten und Kontrollen sind in Tabelle 1 1.Table klinisch-pathologische Merkmale von Patienten mit Magenkrebs Karzinom und gesunden Kontrollen
Charakteristika gezeigt
No.
von Patienten oder Kontrollen
P
Fälle (n)
Control (n)
Nr
200
200
Alter, Jahre
> 0.05
Mittlere
56.29
55.67
Standardabweichung
3,46
4,21
Bereich
63
65
Geschlecht
> 0.05
Male
130
130
weiblich
70
70 Helicobacter pylori-Infektion

0,12
Seronegative
62
77
Seropositive
138
123
Gefäßinvasion
Abwesenheit
155
- Presence
45
- Lymphknotenmetastase
Abwesenheit
80
- Presence
120
- Lebermetastasen
Abwesenheit
182
- Presence
18
-
Peritonealdialyse Verbreitung
Abwesenheit
172
- Presence
28
- TNM-Stadium -
IA
39
-
IB
40
- II
33
- III
45
- IV
43
-
SNPs in der Promotorregion des humanen OPN-Gen
Direkte Sequenzierung von DNA-Fragmenten zwischen -473 nt und nt -3 bei Patienten und alters- und geschlechts abgestimmte Kontrollen ergab 3 SNPs im OPN-Promotor, bei nt -156 gelegen [ ,,,0],GG /GG Homozygoten, GG /G- (Deletion) Heterozygoten, G- /G- Homozygoten] nt -443 [CC Homozygoten, CT Heterozygoten, TT Homozygoten] und nt -66 (Abbildung 1), wie in Tabelle 2 gezeigt . Es war in der Verteilung dieser SNPs (nt -66, -156, -443) zwischen GC-Patienten und Kontrollen keinen signifikanten Unterschied. Die Verteilung der Genotypen für TNM Stadien bei Magenkrebs ist in Tabelle 3 Abbildung 1 Schematische Darstellung und Sequenzierungsdaten des OPN-Promotors gezeigt. Repräsentative Figur für die Sequenzanalyse auf dem Promotor. Der SNP-nt -443 hat folgende Allele: CC, CT und TT an. Es gibt eine kleine Insertion bei nt-156, der drei Allele hat: G /G, G /GG, GG /GG. Der SNP-nt -66 hat nur ein Allel. TT
Tabelle 2 Vergleich von OPN-Promotor zwischen Magenkrebs-Patienten und gesunden Kontrollen
Kontrollen
Patienten

Magenkrebs
Genotypen Bei
n
n
P
LN (+)
LN (-)
P


-66
TT
200
200
1.00
124
76
1.00
-156
G/G
86
67
1.00
41
25
1.00
G/GG
78
92
0.064
57
36
0.92
GG/GG
36
41
0.18
25
16
0.91
-443
CC
22
15
1.00
8
8
1.00
CT
93
94
0.28
63
33
0.23
TT
85
91
0.22
53
35
0.45
Tabelle 3 Die Verteilung der Genotypen für TNM Stadien bei Magenkrebs
Die TNMS von Magen cancer

Genotypes

IA

IB

II

III

IV

-66
TT
38
44
26
52
40
-156
G/G
16
16
13
20
19
G/GG
16
15
15
16
18
GG/GG
7
9
5
9
6
-443
CC
1
2
1
4
14
CT
17
19
19
19
19
TT
14
18
5
19
29
Jedoch in Bezug auf Tumor-node-Metastase TNM Stufen, fanden wir, daß für die SNP bei nt -443, bei Patienten mit dem CT-Genotyp, es einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit Stadium II und IV war (P
< 0,01) und zwischen der Stufe IV und alle anderen Stufen (IA + IB + II + III; P =
0,04; Tabelle 4). In ähnlicher Weise bei Patienten mit dem CC-Genotyp bei nt -443, gab es einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit Stufen IV und der Stufe I (IA + IB; P =
0,011) und zwischen der Stufe IV und alle anderen Stufen (IA + IB + II + III; P
= 0,012; Tabelle 4). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den TNM Stufen und die beiden anderen SNPs (nt -66 und -156 nt) des OPN-Promotors. Wir fanden auch keinen Zusammenhang zwischen der SNPs im OPN-Promotor und Lymphknoten metastasis.Table 4 Der Genotyp Verteilung von nt -443 im OPN-Promotor von Magenkrebs TNM-Stadium
Die TNM-Stadien von Magenkrebs

Genotypen
IA + IB
IV
P
II
IV
P
III
IV
P
IA + IB + II + III
IV

P


-443
TT
32
29
1.00
5
29
1.00
19
29
1.00
56
29
1.00
CT
36
19
0.16
19
19
< 0.01*
19
19
0.33
74
19
0.04*
CC
3
14
0.011*
1
14
0.98
4
14
0.18
8
14
0.012*
* Zeigt signifikanten Unterschied (p < 0,05).
Assoziationen zwischen Genotypen im OPN-Promotorregion und das Überleben
Kaplan-Meier-Schätzungen verschiedener Genotypen bei nt -443 im OPN
Promotor sind in Abbildung 2 gezeigt . die Überlebensraten für Patienten mit dem C /C Genotyp waren deutlich niedriger als die Überlebensraten für Patienten mit den beiden anderen Genotypen (C /T, T /T). Es gab keine signifikanten Assoziationen zwischen Überleben und Genotypen an den anderen Standorten (nt -156 und nt -66). Figur 2 Kaplan-Meier-Überlebens ist deutlich niedriger in Patienten mit Magenkrebs mit dem C /C-Genotyp, verglichen mit den beiden anderen Genotypen bei nt -443 in OPN-Promotor.
Wirkung der -443 T → C Polymorphismus auf Promotoraktivität
die Wirkung des -443 T → C-Promotorregion Polymorphismus auf die Transkription des Gens
OPN Um zu untersuchen, maßen wir Promotoraktivität mit einem Dual-Luziferase Reporter-Testsystem und verglichen die Aktivitäten des -443C und -443 T Allele einen transienten Transfektions-Assay mit dem MKN28 und SGC-7901-Zelllinien verwendet. Wie in 3 gezeigt ist, deutlich höhere Luciferase-Aktivitäten wurden mit dem pGL3-C-Konstrukt erzeugt im Vergleich zu dem pGL3-T-Konstrukt (P = 0,001 für
MKN28; P = 0,021 für
SGC-7901). Figur 3: Wirkung der -443 T → C-Polymorphismus auf Promotoraktivität. Deutlich höhere Luciferase-Aktivitäten wurden durch den pGL3-C-Konstrukt erzeugt, wie es mit dem pGL3-T-Konstrukt verglichen (P
= 0,001 für MKN28; P
= 0,021 für SGC-7901)
Diskussion
Montage. Hinweise darauf, dass OPN eine Rolle in der Regulation der Tumormetastasierung spielt und OPN-Expression besonders hoch in metastatischen Tumoren [22]. OPN ist in Krebsarten, die eine hohe Neigung zur Bildung von Knochenmetastasen haben. In Knochenmetastasen wird OPN im allgemeinen mit der Grenzfläche zwischen dem Karzinom und der Knochenoberfläche verbunden ist, und dies scheint zu einer erhöhten Knochen resorptive Aktivität von Osteoklasten [23] bezogen werden. Darüber hinaus hohe OPN-Expression im Primärtumor in menschlichen Magenkrebs und anderen Krebsarten mit der frühen Metastasierung und schlechten klinischen Prognose assoziiert [24-27].
Eine aktuelle Studie vorgeschlagen, dass der OPN-Promotor mit NSCLC assoziiert war [19]. In der vorliegenden Studie konzentrierten wir uns auf die Verbindung dieser SNPs mit GC, und obwohl die Verteilung der Genotypen in der Promotor
OPN nicht signifikant unterschiedlich zwischen GC-Patienten und gesunden Kontrollen war, gab es signifikante Unterschiede in der Verteilung von Genotypen ( CC) bei nt -443 zwischen Patienten mit Stadium IV und der Stufe I Magenkrebs (IA + IB) und zwischen der Stufe IV und die vereinigten anderen drei Stufen von Magenkrebs (IA + IB + II + III; Tabelle 4). Die Überlebensraten für Patienten mit dem C /C Genotyp waren deutlich niedriger als die Überlebensraten der beiden anderen Genotypen (C /T, T /T; Abbildung 3). Zusätzlich wurden signifikant höhere Luciferase-Aktivitäten erzeugt mit dem pGL3-C-Konstrukt zur pGL3-T-Konstrukt verglichen. Reporter-Gen-Analyse hat gezeigt, dass der Haplotyp -443C /-156 G /-66 T mit deutlich verbesserte Promotoraktivität im Vergleich zu fünf anderen Allelvarianten getestet assoziiert ist [28]. Eine kürzlich veröffentlichte Studie auf Melanommetastasen festgestellt, dass diejenigen, die homozygot für das Allel -443C deutlich höhere OPN mRNA exprimiert im Vergleich zu denen, die entweder heterozygot waren (CT) oder homozygot für das T-Allel -443 [29]. Transkriptionsfaktor c-Myb bindet an die Region des OPN-Promotors in einem Allel-spezifischen Weise und induziert eine verstärkte Aktivität des -443C gegenüber dem T -443 OPN
Promotor [30]. Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass die Variation bei nt -443 in dem OPN-Promotor eine Rolle in GC Progression und Metastasierung spielen, insbesondere für den CC-Genotyp bei -443 nt im Promotor
OPN. Ob die Polymorphismen von OPN zur Expression von OPN in Krebs zusammenhängt Patienten bleiben, obwohl nicht bekannt. Überexpression von OPN wurde bei Magenkrebs Proben in einer früheren Studie [14] gefunden. Daher sind weitere Studien erforderlich, um diesen Befund erklären.
In der vorliegenden Studie haben wir festgestellt, dass die CT-Genotyp bei nt -443 im OPN-Promotor zeigten signifikante Unterschiede zwischen der Stufe IV und Phase II Magenkrebs, und auch zwischen Bühne IV und anderen Stadien von Magenkrebs (IA + IB + II + III), aber nicht zwischen Stufe IV und Stadium III oder I. der Hauptgrund dafür kann aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten in jeder Untergruppe sein. Es ist auch möglich, dass der Transkriptionsfaktor c-Myb könnte die Aktivität der Region des Promotors
OPN verbessert haben, die die CC oder CT-Genotypen enthalten, aber nicht die anderen Genotyp (d, TT) [29]. Allerdings sind diese Hypothesen erfordern weitere Untersuchungen in größeren Studien., Die vorliegende genomischer Befunde bei gesunden Kontrollen waren nicht identisch mit früheren Ergebnissen unter den japanischen und italienischen Kontrollgruppe [30, 31]. Obwohl frühere Berichte deuten darauf hin, dass hohe OPN auf einem hohen Niveau in GC exprimiert wird [17], fanden wir keinen Zusammenhang zwischen den Genotypen des Promotors
OPN mit dem Risiko von GC. Wir haben jedoch ethnische Unterschiede in SNPs mehrerer Wirtsgene in GC-Patienten gefunden [30, 31]. Daher gelten die vorliegenden Ergebnisse möglicherweise nicht für alle Bevölkerungsgruppen. Dennoch, auch wenn es keinen Zusammenhang zwischen OPN SNPs und GC Magenkrebsanfälligkeit oder Schwere in der chinesischen Patienten war unsere Ergebnisse schlagen, dass es einen Zusammenhang mit der Metastasierung von GC ist.
Fazit Abschließend
, ist dies die erste Studie OPN von genetischen Polymorphismen und das Risiko von GC in einem chinesischen Bevölkerung. Wir haben gezeigt, dass genetische Polymorphismen bei -443 im OPN-Promotor verknüpft sind mit der Metastasierung und dem anschließenden Tod von GC. Daher können diese Ergebnisse möglicherweise einen Ansatz bieten die klinischen Ergebnisse der GC-Patienten vorherzusagen. Allerdings sind weitere Studien erforderlich, um eine größere Gruppe von Patienten, um diese Ergebnisse zu bestätigen verwenden.
Hinweise
Fujun Zhao, Xiaoyi Chen trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit.
Erklärungen
Danksagung
Diese Arbeit wurde von Natural Science Fund of China (Nr 81072032 und 30770992) unterstützt. Die Autoren danken Medjaden Bioscience Limited für das Manuskript Korrektur.
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Die Autoren keine Interessenkonflikte erklären.
Beiträge der Autoren
ZF in dem Design der Studie teilnahmen, und die statistische Analyse durchgeführt, CX den Luciferase-Assay durchgeführt, MT, HB der Studie schwanger und in seiner Gestaltung und Abstimmung particpated, ZZ beteiligte ZG in der Gestaltung der Studie. Alle Autoren gelesen und genehmigt haben das endgültige Manuskript.

• Der Transkriptionsfaktor FOXO4 herunterreguliert und hemmt das Tumorproliferation und Metastasierung bei Magenkrebs
• Phase-I-Studie von Imatinib, Cisplatin und 5-Fluorouracil oder Capecitabin in fortgeschrittenen Speiseröhren und Adenokarzinom des Magens