surexpression concomitante de p53 sérique mutation liée à l'infection à Helicobacter pylori

surexpression concomitante de p53 sérique mutation liée à l'infection de Helicobacter pylori
Fond &Résumé; Objectifs
Dans la province de Cadix (Espagne), le taux de mortalité ajusté pour le cancer gastrique dans la ville côtière de Barbate est de 10 /100.000 habitants, alors que dans la ville de l'intérieur de Ubrique, le taux est deux fois plus élevé. Le taux de Helicobacter pylori
(H. pylori
) infection (anticorps
H. pylori) dans la population normale est de 54% à Ubrique, mais seulement 32% en Barbate. Au cours des deux décennies écoulées depuis sa découverte originale, p53 a trouvé une place singulièrement importante dans notre compréhension du cancer gastrique humain et H. pylori de la cause de l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène dans le compartiment de la muqueuse. Cette étude a été conçue pour comparer les niveaux sériques de p53 dans une population caractérisée par une forte mortalité due au cancer de l'estomac et une forte prévalence de l'infection à H. pylori et une autre population dans laquelle la mortalité due à cette cause et la prévalence de H. pylori
infection sont faibles. Matériaux et méthodes
319 sujets de la population de faible mortalité et 308 de la population de mortalité élevé ont été étudiés, de même que 71 patients atteints d'un cancer de l'estomac. Résultats de Nous avons mesuré l'immunoglobuline sérique G anticorps à H. pylori
et mutant sérique de la protéine p53 et céruloplasmine.
La différence entre les deux populations de la prévalence de H. pylori
infection était significative (p < 0,001). Des séropositifs, 81% avaient des valeurs élevées de la p53 mutante, en comparaison avec 11% des séronégatifs (p < 0,0001). La concentration sérique de céruloplasmine était significativement plus élevée chez seropositive avec élevée protéine p53 mutante que dans séronégatifs avec des niveaux normaux de p53 (p < 0,05).
Conclusions
Il existe une association significative entre l'infection par H. pylori
, des titres élevés d'anticorps de H. pylori, et la positivité pour le sérum protéine p53 mutante. Ces informations peuvent augmenter de manière significative nos connaissances de base en pathologie moléculaire du cancer gastrique et la protection contre H. pylori
infection.
Introduction La mortalité due au cancer de l'estomac en Espagne a nettement diminué depuis la période de 1960 à 1965, mais reste élevé dans certains endroits de montagne [1]. Dans la province de l'Atlantique sud de Cadix, villes côtières comme Barbate ont un taux ajusté de mortalité de 10 /100.000 habitants, alors que des villes comme Ubrique, situé dans la région montagneuse de 30 kilomètres à l'intérieur, ont un taux de mortalité ajusté de 20 /100.000 [2 ]. Une étude antérieure a révélé que le taux d'infection à Helicobacter pylori (déterminée en mesurant H. sérique pylori
anticorps IgG) dans la population normale a été de 54% en Ubrique, mais seulement 32% à Barbate, où le taux de mortalité pour le cancer de l'estomac est inférieur. Mean titres d'anticorps sont également plus élevés dans la région avec le taux de mortalité plus élevé [2].
H. pylori
, à l'origine sous le genre Campylobacter [3], est une bactérie pathogène ubiquitaire qui infecte plus de 50% de la population mondiale. H. pylori
a d'abord été cultivées in vitro et montré qu'il est associé à la gastrite et d'ulcères gastro-duodénaux, par Marshall et Warren [4]. l'infection de H. pylori chez les sujets non traités est généralement tout au long, et l'infection chronique en cours peut être un agent étiologique de la gastrite chronique, la maladie de l'ulcère gastro-duodénal et le carcinome [5]. L'infection chronique par H. pylori
affecte environ la moitié du monde et les résultats dans une tumeur maligne dans un petit sous-ensemble de cette population. Bien que la fréquence de l'infection dans les pays développés est en baisse avec une diminution résultante de H. pylori
-Associated ulcère gastro-duodénal, le cancer gastrique reste la deuxième cause de décès par cancer dans le monde entier, avec H. pylori
infection étant un important facteur attribuable au développement du cancer gastrique [6]. La recherche sur la relation entre les deux est en cours, cependant, a suggéré que entre 35 et 55% de tous les cancers gastriques peut être liée à H. pylori
infection [7].
Depuis 1994, l'Agence internationale de recherche sur le cancer (CIRC) H. pylori désigné
comme une classe I cancérogène pour l'homme, il est maintenant admis que l'infection gastrique par H. pylori
est un facteur de risque pour le développement du cancer gastrique [8]. Bien que le rôle pathogénique précise de H. pylori
dans la carcinogenèse gastrique reste incertaine, il a été précisé que cet organisme contribue à des modifications dans la prolifération des cellules épithéliales, qui peuvent être l'événement déclencheur dans une cascade culminant dans le développement de cancer gastrique [ ,,,0],9], mais on ne sait pas si le risque accru est dû à la présence du mutant p53 produite par les gastrites chroniques ou à une action directe de la bactérie sur le p53 oncogène [10, 11].
la mutation du gène p53 est associée à environ 70% des tumeurs de différentes orignis [12, 13]. gène p53 fait office de "garde-barrière de la cellule", pour son rôle dans la prévention de l'accumulation des modifications génétiques par la régulation des points de contrôle critiques entre la fin G1 et début de S pour rediriger les cellules ayant une mutation dans le génome vers l'apoptose ou la mort cellulaire programmée. Cette oncogène clé empêche ainsi la perpétuation d'un génome défectueux et le développement d'un cancer [14].
Plusieurs études récentes ont été publiés sur la présence de p53 chez les patients avec H. pylori
infection, cancer de l'estomac, ou tous les deux. Cependant, les conclusions sont contradictoires, et il a été difficile de développer une seule hypothèse cohérente qui peut rendre compte de toutes les constatations communiquées à ce jour [15]. Palli et al [16] ont trouvé des mutants de p53 dans 33 des 105 cas de cancer gastrique et Domek et al [17] ont travaillé avec l'hypothèse que la tumorigenèse implique la dérégulation de la prolifération cellulaire et l'apoptose. Ces chercheurs ont étudié la prolifération cellulaire et l'apoptose dans l'épithélium gastrique des enfants infectés par H. pylori
, et a constaté que l'indice apoptotique était significativement plus élevée chez les patients avec H. pylori
gastrite que chez les patients souffrant de gastrite secondaire ou contrôle sain sujets. Ils ont également signalé que l'apoptose a diminué lorsque l'infection bactérienne a été éradiquée. Wu et al, a rapporté l'existence de différentes voies de carcinogenèse gastrique dans différents sous-types histologiques de cancer de l'estomac et de sa progression, dans laquelle l'infection de H. pylori peut jouer un rôle important [18]. Hibi et al, a conclu que l'infection persistante due à H. pylori gastrite, de la dégénérescence et de régénération de l'épithélium qui augmente la prolifération cellulaire et l'accumulation de p53 [19]. Cela augmente l'instabilité du gène, comme en témoigne le développement du carcinome, en utilisant des méthodes immunohistochimiques pour étudier l'expression de p53, et a conclu que l'expression est associée à des phénotypes histopathologiques, et que les altérations génétiques ne peut être affectée par H. pylori
infection [20]. Chang et al, a noté la possibilité que H. pylori
infection et la mutation du gène p53 suppresseur de tumeur peuvent être significativement liés avec le processus de cancérogenèse gastrique dans les carcinomes bien différenciés et modérément bien différenciées [21]. Cependant, Hongyo et al, a affirmé que H. pylori
infection était plus fréquente chez les patients sans mutation p53 [22].
Le développement d'une immuno-enzymatique (ELISA) pour la protéine p53 mutante rend possible de déterminer les protéines p53 mutantes plus chez l'homme et d'autres mammifères [23]. Ce test a été utilisé pour déterminer la protéine mutante p53 dans le sérum de personnes apparemment en bonne santé avec une infection à H. pylori, comme détecté la présence d'anticorps IgG spécifiques à [24], beacuse la plupart des patients infectés par H. pylori
produire un responde immunitaire facilement identifié systémique humorale, composé principalement d'IgG. les anticorps de H. pylori circulante persistent à des niveaux constants pendant des années au cours de l'infection.
protéines p53 mutantes ont une demi-vie d'environ 24 heures, alors que les protéines normales ont une demi-vie d'environ 20 min. Il est de ce demi-vie prolongée, ce qui conduit à l'accumulation de quantités détectables de la protéine p53. [25] espèces d'oxygène
réactif (ROS) sont un groupe de molécules oxydantes très réactives impliquées dans le processus de vieillissement, dans plusieurs troubles inflammatoires chroniques et dans les voies cancérigènes dans les différents districts épithéliales [26]. Une augmentation des cellules ROS, que ce soit en raison de la surproduction et /ou balayage incapacité, peut entraîner de graves dommages aux divers composants cellulaires, y compris les membranes, les mitochondries, et nucléaire ainsi que l'ADN mitochondrial [27].
Ceruloplasmin (CP) kd est un cuproprotein 132 qui, conjointement avec la transferrine, fournit la majorité de la capacité antioxydante dans le sérum. Cp est un ferroxydase sérique qui contient plus de 95% du cuivre présente dans le plasma. Cette protéine est un membre de la famille oxydase multicopper, un groupe évolutivement conservées des protéines qui utilisent du cuivre à une oxydation couple substrat avec la réduction à quatre électrons de l'oxygène à l'eau. Malgré la nécessité pour le cuivre en fonction de la céruloplasmine, cette protéine ne joue aucun rôle essentiel dans le transport ou le métabolisme de ce métal [28, 29].
Dans cette étude, nous avons cherché à comparer la relation entre les taux sériques de la protéine p53 mutante et H. pylori
infection dans deux populations de statut socio-économique similaire, mais avec très différents taux de mortalité pour le cancer gastrique. Un deuxième objectif était d'examiner indirectement en mesurant la concentration sérique de la céruloplasmine anti-oxydant chez les patients avec des preuves d'une infection par H. pylori. les niveaux de céruloplasmine sériques varient généralement inversement avec les taux de nitrite sérique [30-32]. Matériaux et méthodes
Type d'étude
Ce fut une coupe transversale, étude comparative, cas-témoin de deux populations avec différents les taux de mortalité par cancer de l'estomac. Cette étude est en cours depuis Mars 2002 à Octobre 2005. niveaux de céruloplasmine sériques ont également été comparés chez les patients avec et sans l'infection de H. pylori, et chez les patients avec et sans formes mutantes de p53. Les enquêteurs ne savaient pas si le sujet était positif ou négatif pour les anticorps de H. pylori quand ils ont testé le statut de p53. A titre de comparaison, les niveaux d'anticorps de H. pylori et le statut de p53 sériques ont également été déterminées chez 71 patients atteints de cancer gastrique.
Si H. pylori
infection est liée avec le cancer, l'hypothèse nulle était que tout variation ou différence de séropositivité pour la bactérie entre les populations ayant des taux élevés et une faible mortalité due au cancer de l'estomac est due au hasard. L'hypothèse alternative est que les variations ou les différences de séropositivité entre les deux populations suggère que la séropositivité pour H. pylori
infection est liée au taux de mortalité par cancer de l'estomac.
Ceruloplasmin, un antioxydant organique, est un marqueur pour la présence de radicaux libres. Nous avons mesuré les concentrations sériques de céruloplasmine et cherché des corrélations de ces valeurs avec le sérum H. pylori
des titres d'anticorps et les niveaux de p53.
L'objectif de cette étude était de comparer les valeurs de p53 sériques dans une population caractérisée par un taux élevé de la mortalité due au cancer de l'estomac et une forte prévalence de H. pylori
infection et une population avec un faible taux de mortalité due à cette cause et une faible prévalence de H. les populations d'étude de pylori
séropositivité.
la population composée d'habitants de deux villes situées à 30 kilomètres de distance, dans la province de Cadix (sud de l'Espagne), sans traitement préalable de H. pylori
ou qui avait l'éradication récente de H. pylori
au moins 8 semaines avant ont été recrutés . Bien que le niveau socio-économique des deux villes est similaire, Barbate est situé sur la côte atlantique, alors que Ubrique est situé dans une zone montagneuse intérieure. Nous avons effectué une analyse et un questionnaire enquête nutritionnelle pour le statut socio-économique afin de comparer d'autres facteurs de risque susceptibles d'influer sur l'infection de H. pylori entre les groupes. Aucune différence significative dans les facteurs nutritionnels ou le statut socio-économique, tels que l'indice Hollingshead, le type de maison, nombre de frères et sœurs, et l'indice de surpeuplement, ont été trouvées entre les groupes. Les participants étaient des résidents permanents de ces villes qui étaient en bonne santé et asymptomatiques au moment de l'étude. Les hommes et les femmes âgées de 18 ans et plus ont été inclus.
Le groupe témoin était constitué de patients diagnostiqués avec histologiquement confirmé le cancer gastrique, au Département de médecine interne, oncologie médicale et de chirurgie, de l'hôpital universitaire de Puerto Real de Cadix. L'âge médian des patients était de 59 ans (extrêmes: 33-85 ans) et 57,5% des patients de la série étaient de sexe masculin. spécimens chirurgicaux de 71 formaline paraffine fixe cancer gastrique intégré avec la muqueuse gastrique normale non impliqué adjacente ont été obtenues du Département de Pathologie de notre hôpital. Présence d'une tumeur dans les sections a été confirmée par l'hématoxyline et l'éosine, et en tapant histologique des tumeurs a été réalisée à la fois selon le classement Lauren et recommandations de l'OMS [33]. Les échantillons ont été examinés par deux pathologistes expérimentés independet qui a également évalué l'hématoxyline-éosine (H & E). Et Giemsa diapositives colorées pour la présence de H. pylori
cancers gastriques ont été classés selon la classification de l'OMS ainsi differentiaded ( n = 21), modérément différencié (n = 25), peu différencié (n = 13), et les carcinomes de chevalière (n = 12). Évaluation du stade de la tumeur a été réalisée selon les critères de l'Union internationale contre le cancer (UICC) [34].
Sujets ayant des antécédents de chirurgie gastrique, dyspepsie, ulcère duodénal, ulcère gastrique, une tumeur maligne, le statut positif pour le virus de l'immunodéficience humaine et /ou l'hépatite B, saignement gastro-intestinal actif, ou l'utilisation de stéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs, les bloqueurs des récepteurs H2, des antibiotiques, des composés de bismuth, ou des inhibiteurs de la pompe à protons ou la prise de médicaments qui interfèrent avec la production de radicaux libres (y compris les vitamines C, A et E, le sélénium et le zinc) ou sans ordonnance similaire, ont été exclus. Ont également été exclues si elles avaient eu une maladie pour laquelle des informations cliniques fiables était pas disponible, ou si des échantillons de sang ne peuvent pas être obtenus. Pas plus de deux membres de la même famille ont été inclus procédure d'échantillonnage

Nous avons étudié un total de 627 sujets:. 308 de Barbate et 319 de Ubrique. Leur âge variait de 18 à 85 (médiane 55) ans. Pour l'analyse statistique, ont été divisés en 3 groupes d'âge; groupe plus jeune (18-40 ans; n = 101, âge médian = 29), le groupe d'âge moyen (41-60 ans, n = 197, âge médian = 53) et plus âgés (≥ 61 ans, n = 119, médiane age = 76). L'échantillonnage a été aléatoire, et a été stratifié pour ces trois sous-groupes d'âge. Les participants à cette étude de la population ont été visités à leur domicile. Tous les sujets admissibles ont donné leur consentement éclairé pour participer à cette étude et réalisés selon les lignes directrices de bonnes pratiques cliniques et de la Déclaration d'Helsinki
. Variables
Comme variables quantitatives, nous avons enregistré le niveau de H. sérique
IgG spécifiques pylori anticorps, exprimée en UI /L [2, 35], le taux sérique de p53, exprimée en ng /ml, et la concentration sérique de la céruloplasmine, exprimée en mg /L [36]. Comme une variable nominale, nous avons enregistré si le sujet était un résident de Barbate ou Ubrique. Comme une variable dichotomique, nous avons utilisé la séropositivité /séronégativité pour H. pylori
, avec une valeur de 51 UI /L cut-off.
Un échantillon de sang de 10 ml a été obtenu par ponction veineuse et le sérum a été séparé et stocké à -80 ° C jusqu'à l'analyse. La concentration sérique de H. pylori
anticorps IgG a été mesurée avec le Biolab Malakit (Wavre, Belgique) en utilisant un dosage immuno-enzymatique (ELISA). En utilisant ce système, les instructions du fabricant ont été suivies. L'infection par H. pylori a été définie comme un résultat positif ELISA. Le test ELISA pour p53 sérique était de Oncogene Research (Calbiochem, Cambridge, MA, USA), qui a détecté exclusivement la protéine p53 mutante, pour éliminer une possibilité de réaction croisée avec d'autres protéines, en particulier divers produits liés à l'inflammation. Cet essai utilise un anticorps monoclonal de souris et un anticorps polyclonal de lapin; l'ancien réagit avec un épitope situé entre les acides aminés 155 et 214 de la protéine p53, et se lie exclusivement à l'épitope exposé sur la protéine mutante, mais pas à la protéine de type sauvage. Par conséquent, le dosage est très sélectif. Tous les échantillons et les étalons ont été dosées en double exemplaire. H. pylori
IgG et p53 mutant ont été quantifiées en extrapolant la densité optique moyenne pour chaque ensemble de doublons sur une courbe standard obtenue avec des concentrations connues de H. pylori
anticorps purifiés et p53 mutant respectivement. Pour toutes les analyses, nous avons utilisé un Labinstruments SLT-400 ELISA spectrophotomètre (Salzbourg, Autriche) avec un filtre de 405 nm pour H. pylori
et un filtre de 450 nm pour p53 [24]. Sérum céruloplasmine a été mesurée par néphélométrie avec Behring Nephelometer 100 analyseur (Behringwerke AG, Marburg, Allemagne).
Analyse statistique
Tous les calculs statistiques ont été effectuées à l'aide du progiciel SPSS (SPSS version 10.0 pour Windows, Inc, Chicago, IL ) [37]. Les statistiques descriptives ont été calculées pour chaque variable (moyens et intervalles de confiance). La signification statistique des différences entre les groupes ont été analysées par le test t de Student ou de Mann-Whitney U-test. Importance de la différence entre les populations séropositives et séronégatives dans des villes de mortalité élevé et faible en raison d'un cancer de l'estomac a été trouvé pour la concentration sérique de la protéine p53. Les corrélations possibles entre la concentration sérique de la céruloplasmine, le niveau d'anticorps IgG dirigés contre H. pylori et le niveau de p53. Résultats Tous les tests de signification ont été 2 à queue, et une valeur P de 0,05 ou moins ont été considérés comme statistiquement significatifs.
anticorps Helicobacter pylori H.
IgG (tableau 1)
Dans la ville côtière de Barbate, 92 des 308 sujets (29,87%) étaient positifs pour H. pylori
anticorps IgG, avec une valeur moyenne de 242,5 UI /L (95% CI 232-386). valeur chez les sujets négatifs (n = 216) était en moyenne de 19,4 UI /L (CI 16-24). Dans la ville de l'intérieur de Ubrique, 257 des 319 sujets étaient positifs (80,56%), avec une valeur moyenne de 397,3 UI /L (95% CI 345-405 UI /L). La valeur moyenne chez les sujets négatifs (n = 62) était de 16,6 UI /L (CI 12-22). La différence dans le taux de séropositivité dans les deux populations était significative à p < 0.001.Table 1 La concentration sérique d'anti-H. Les anticorps IgG de pylori.
Population
N
moyenne (UI /L)

95% de la valeur
p CI
308
BARBATE -------
H. pylori
(+)
92
242,5
232-386
< 0,001
H. pylori
(-)
216
19,4
16-24
UBRIQUE
319
-------
H. pylori
(+ )
257
397,3
345-405
< 0,001
H. pylori
(-)
62
16,6
12-22
CANCER GASTRIQUE
71
-------
H. pylori
( +)
68
400
305-495
< 0,001
H. (-) 3
17,4
15-19
CI, intervalle de confiance
Mutant p53 génotype (tableau 2)
Parmi les 349 sujets qui étaient séropositifs pour le H de pylori . pylori
anticorps IgG, 286 (81,94%) avaient p53 mutant, avec une valeur moyenne de 0,973 ng /ml (IC à 95% 0,847 à 1,098). Sur les 278 sujets séronégatifs, la protéine p53 mutante a été détectée dans seulement 27 (9,71%), avec une valeur moyenne de 0,239 ng /mL (95% CI 0,131-0,346). La fréquence des mutations quantifiables est donc significativement plus élevée chez les sujets qui étaient séropositifs pour H. pylori de l'anticorps IgG que chez les sujets séronégatifs (p < 0,001). La valeur sérique moyenne était significativement plus élevée chez les patients atteints de cancer gastrique (1.973 ng /mL, 95%, IC 0,895 à 2,103) que chez les sujets séropositifs (0,973 ng /mL) ou les sujets séronégatifs (0,239 ng /mL) (à la fois p < 0,001) .Table concentration de mutant protéine p53 et céruloplasmine 2 Serum.
population
N
mutant protéine p53
moyenne
(ng /mL)
IC à 95%
Ceruloplasmin
moyenne
(mg /L)
CI 95 %
global H. pylori
positif
349
----- -----

477
435-519
HP ( +) et p53 positif
286
0,973
0,847 à 1,098
486
439-532
global H. pylori
négatif
278
--- -
-----
414
366-461
HP (-) et p53
positif 27
0,239
0,131 à 0,346
420
414-433 cancer gastrique
71
1.973
0,895 à 2,103
763
703-823
HP, Helicobacter pylori
Sérum céruloplasmine (tableau 2)
Parmi les 349 sujets qui étaient séropositifs pour l'anticorps H. pylori
IgG, la concentration moyenne sérique de céruloplasmine était 477 mg /L (95% CI 435-519). Sur les 278 sujets séronégatifs, la concentration moyenne était de 414 mg /L (95% CI 366-461). Sur les 286 sujets qui étaient séropositifs pour H. pylori
anticorps IgG et qui avait aussi p53 mutant, la concentration moyenne de céruloplasmine était de 486 mg /L (95% CI 439-532). C'était significativement plus élevée que dans les 27 sujets qui étaient séronégatifs pour une infection bactérienne (420 mg /L, CI 414-433), avec t = 2,23 (p < 0,05).
Corrélations entre les variables
Nous avons trouvé aucune des corrélations significatives entre les taux d'anticorps p53 et (R = 0,038), de H. pylori, ou entre p53 et la concentration de la céruloplasmine (R = 0,139) chez les sujets qui avaient anti-H. pylori de les anticorps.
Les patients atteints de cancer gastrique
Séropositif pour H. pylori
a été détecté dans 68 des 71 patients (tableau 1). Les taux moyens sériques de p53 mutante dans les 71 patients atteints de cancer de l'estomac étaient 1.973 ng /L (95%, 0,895 à 2,103). concentration sérique de céruloplasmine dans ce groupe moyen était de 763 mg /L (95% CI 703-823). Le niveau moyen de mutant protéine p53 chez les patients cancéreux était significativement plus élevé que chez les personnes en bonne santé qui étaient séropositifs pour l'infection de H. pylori (p < 0,001), mais plus élevé que chez les sujets séronégatifs (p < 0,01). (Tableau 2). Es Discussion
Il est maintenant admis que H. pylori
infection est un facteur de risque de cancer de l'estomac. Cependant, le mécanisme de la carcinogenèse associée à cette infection bactérienne dans l'estomac reste à élucider. Les effets directs de H. pylori
sont certainement pertinentes pour l'induction d'une gastrite atrophique et le cancer, et un certain nombre de facteurs de virulence de H. pylori
peut avoir un rôle de réguler les réponses des cellules epitheliales liées à une inflammation [38, 39].
Nos résultats montrent que chez les personnes atteintes de H. pylori
infection, une protéine p53 ont également élevé nombre plus élevé que la normale. Il semble y avoir une association claire entre la présence de p53 mutant et séropositivité pour H. pylori
; cependant, des études prospectives seront nécessaires pour démontrer une relation de cause à effet entre les deux phénomènes. Le niveau sérique moyenne de la protéine p53 mutante que nous avons trouvé chez les personnes atteintes de l'infection de H. pylori était plus élevée que la valeur moyenne des personnes sans infection, et était donc suffisamment élevé pour faciliter potentiellement le développement du cancer. Dans les rares cas où la protéine p53 mutante a été trouvée chez les individus séronégatifs, la valeur moyenne était plus faible que chez les patients atteints d'un cancer de l'estomac.
Il est une procédure de laboratoire fiable, puisque Shim et al, avec la même procédure de laboratoire de sérum mutant la mesure de la p53 ont obtenu des résultats comparables, mais plus élevés dans le sérum des cas avec un carcinome colorectal [40]. Les niveaux de p53 mutante sériques sont des marqueurs de hyperexpression tissulaire de ce gène, comme cela a été demostrated Suwa et al, chez les patients atteints d'un cancer du pancréas [41]. D'autre part, Mukarami et al montré la relation entre l'infection à H. pylori et une analyse de séquence directe de mutation du gène p53 dans un échantillon de biopsie de la muqueuse gastrique humaine, ce résultat semble être impliquée dans la voie conduisant à une dysplasie ou d'un carcinome [42].
H. pylori
survit dans l'hôte provoque une inflammation chronique en modifiant les voies de signalisation, la régulation négative de l'inflammation, et le dérèglement hôte des réponses immunitaires. Carcinogenesis dans l'estomac est un processus en plusieurs étapes; bien p53 mutation est un maillon important dans la chaîne, peut-être il est un facteur de promotion et d'autres facteurs initiateurs locaux sont nécessaires pour le développement du cancer [15]. Nos résultats soulignent l'importance de ces facteurs cancérigènes supplémentaires, qui ne sont pas directement liées avec p53 et ne sont pas étudiés ici. Bien que p53 mutation est un facteur nécessaire, il est pas en soi suffisante pour déclencher le cancer de l'estomac.
Si un patient se trouve être H. pylori
positif, il est important que l'infection est éradiquée en raison du risque d'associé les ulcères gastriques et les cancers Pepti. Des études prospectives divulgueront le sort de ces sujets qui sont séropositifs pour H. pylori
et qui développent également des niveaux significatifs de p53 mutant. Les résultats de ces études, il sera plus facile de déterminer si cela vaut la peine de traiter l'infection de H. pylori chez les personnes séropositives mais asymptomatiques; pour l'instant, il semble risqué de déclarer, comme le font Konturek et al [43], que le traitement prophylactique est pas indiquée.
La présence de p53 mutant sérique en elle-même ne fournit aucune information sur si la mutation a été le résultat d'un génotoxique effet de la bactérie elle-même, ou d'une modification post-transcriptionnelle de p53 causée par des toxines bactériennes. Bien que les données de la présente étude ne jettent la lumière sur cette question, les conséquences pour la molécule p53 sont les mêmes quel que soit le mécanisme impliqué.
Shiao et al, a été postulé que la gastrite atrophique chronique, la métaplasie intestinale et la dysplasie sont les stades précancéreux de la tumorigenèse de l'estomac et que la mutation du gène p53 est un événement précoce dans l'estomac tumorigenèse [44]. La dénaturation de la protéine normale due au stockage peut être exclu que la cause de la présence de p53 mutant dans nos sujets:. Tous les échantillons de sang ont été traités de manière identique quel que soit le statut H. pylori
H. pylori
peut exercer un effet mutagène sur p53 par la production de radicaux libres dans la cellule. Cette hypothèse est étayée par les concentrations de céruloplasmine sérique, un antioxydant organique importante: concentration moyenne était plus élevée chez les sujets qui étaient séropositifs pour H. pylori
et qui a également eu p53 mutant, que chez les sujets qui étaient négatifs pour les deux. D'autres études ont documenté la présence de radicaux libres dans la muqueuse gastrique des personnes atteintes de l'infection par H. pylori [45-47].
La contribution de p53 à l'apparition ultérieure du cancer gastrique a été significative chez H. pylori
sujets -seropositve et non à H. pylori
sujets -seronegative.
dommages oxydatifs est bien documentée dans les maladies inflammatoires gastriques chroniques [48, 49]. Les récents résultats publiés ont montré que les lésions oxydatives des muqueuses chez H. pylori est associée à une augmentation de l'infiltration de cellules inflammatoires, l'apoptose accrue, et la prolifération cellulaire, alors qu'il a été postulé que l'accumulation progressive de dommages oxydatifs de l'ADN de certains gènes, tels que p53, peut contribuent à la cancérogenèse gastrique [26].
Ces données suggèrent que l'apoptose peut être induite à la fois par l'activation de la transcription d'une série de gènes cibles et aussi par une série d'autres événements qui peuvent vraisemblablement inclure la transduction du signal [50].
En résumé, nos résultats suggèrent que l'infection à H. pylori contribue au développement d'un cancer gastrique en élevant les niveaux de p53 mutante. Toutefois, bien que cela puisse être un promoteur nécessaire à l'apparition du cancer, il est en soi un facteur de risque en l'absence d'un déclenchement précédent ou d'initier ou d'un facteur mutagène ou des facteurs et d'autre part, la présence d'anticorps anti-H. pylori de les anticorps dans le sérum humain demeure l'une des méthodes les plus simples de détection des bactéries de H. pylori, et les méthodes sérologiques jouent donc un rôle important dans la pratique clinique. Les informations à fournir des conflits d'intérêts potentiels
des auteurs> Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts
abréviations
ELISA:..
(dosage immuno-enzymatique)
Déclarations Remerciements
les auteurs remercient Karen Shashok pour traduire le manuscrit original en anglais. Cette étude a été financée en partie une subvention pour la recherche scientifique de la Clinica Jerez (ASISA). Nous tenons à remercier infirmière spécialisée Francisca Cabo pour leur aide en soins infirmiers et les soins aux patients. De fichiers soumis originaux pour les images
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