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gastrectomia totale aumenta l'incidenza di grado III e IV tossicità nei pazienti con cancro gastrico ricevere TS-1 coadiuvanti il ​​trattamento

gastrectomia totale aumenta l'incidenza di grado III e IV tossicità nei pazienti con cancro gastrico ricevere adiuvante TS-1 trattamento
Abstract
sfondo
Si è voluto valutare la sicurezza e l'efficacia di TS-1 chemioterapia adiuvante nei pazienti taiwanesi con cancro gastrico.
Metodi
Abbiamo inclusi in questo studio i pazienti con cancro gastrico localmente avanzato che hanno ricevuto terapia adiuvante TS-1 o 5-fluorouracile chemioterapia dopo l'intervento chirurgico curativo e estesa dissezione linfonodale tra il 1 ° giugno 2008 e il 31 dicembre 2012 Chang Gung Memorial Hospital. Le caratteristiche dei pazienti, le caratteristiche del tumore, profili di sicurezza e la conformità con TS-1 trattamento sono stati analizzati retrospettivamente da cartelle cliniche.
Risultati
Quaranta pazienti hanno ricevuto chemioterapia adiuvante con TS-1 e 193 con 5-fluorouracile entro il periodo di studio. I tassi di sopravvivenza globale a 1 e 2 anni erano 90,6% e il 87% nel gruppo TS-1 e 95,4% e 86,8% nel gruppo 5-fluorouracile (P = 0,34
). I tassi di sopravvivenza libera da malattia a 1 e 2 anni erano 90,6% e 74,7% nel gruppo TS-1 e l'88% e il 75,7% nel gruppo 5-fluorouracile (P
= 0,66). Nel gruppo TS-1, il tumore recidiva era più frequente nei pazienti con & gt; 15 linfonodi metastatici rispetto ≤15. Complessivamente, 78,9%, 74,3%, 62,1% e 56% dei pazienti sottoposti a TS-1 trattamento per almeno 3, 6, 9 e 12 mesi, rispettivamente. Gli eventi avversi più comuni di TS-1 erano iperpigmentazione cutanea (55%), diarrea (27,5%), vertigini (27,5%) e leucopenia (20%). eventi avversi gravi (SAE; grado III o IV) di tossicità sono stati diarrea (7,5%), stomatite (7,5%), leucopenia (5%), vomito (2,5%), anoressia (2,5%) e capogiri (2,5%). I pazienti sottoposti a gastrectomia totale avevano un rischio significativamente maggiore di eventi avversi gravi TS-1-correlati rispetto ai pazienti sottoposti a gastrectomia subtotale (40% contro l'8%, p = 0,014
)
. Conclusioni
L'incidenza di effetti indesiderati gravi durante TS-1 terapia è stata più comune nei pazienti taiwanesi con carcinoma gastrico sottoposti a gastrectomia totale rispetto a coloro che sono stati sottoposti a gastrectomia subtotale. I medici devono essere consapevoli e in grado di gestire questi eventi avversi gravi per massimizzare la compliance del paziente con adiuvanti TS-1.
Parole chiave
chemioterapia adiuvante conformità cancro gastrico profilo di sicurezza TS-1 Sfondo
cancro gastrico è il quarto cancro più comune e la seconda causa più comune di morte per cancro in tutto il mondo. Nel 2008, ci sono stati circa 989,600 nuovi casi di cancro gastrico e 738.000 morti in tutto il mondo [1]. A Taiwan, il cancro gastrico è la sesta causa di morte per cancro, causando circa 2.446 pazienti morti nel 2009 [2]. La resezione chirurgica è l'unica modalità curativa per il cancro gastrico. Estesa (D2) dissezione linfonodale è considerato una modalità standard per gastrectomia curativo tra chirurghi esperti in tutto il mondo [3-5]; Tuttavia, circa il 25% al ​​40% dei pazienti sperimenta recidiva entro 5 anni dopo l'intervento chirurgico [3-5]. Per superare questo dilemma, il ruolo della chemioterapia adiuvante nel trattamento di pazienti con cancro gastrico operabile dovrebbe essere affrontato il cancro gastrico
è relativamente sensibili alla chemioterapia nelle sue fasi avanzate [6, 7].; in tal modo, la chemioterapia adiuvante è spesso somministrato a pazienti con cancro gastrico dopo l'intervento chirurgico curativo per prevenire il ripetersi del tumore e prolungare il tempo di sopravvivenza. Purtroppo, primi studi clinici con diversi regimi chemioterapici adiuvanti ha prodotto risultati negativi [8-15]. Tuttavia, i dati provenienti da studi di meta-analisi [16, 17] hanno indicato un beneficio di sopravvivenza significativi associati alla chemioterapia adiuvante a base di fluorouracile. Non c'era alcun consenso per quanto riguarda la ottimale adiuvante chemioterapico regime, il calendario o la durata del trattamento per il cancro gastrico fino a quando i risultati di tre studi pubblicati di recente fase III sono resi disponibili dopo il 2007 [18-20]. Tegafur-uracile è stato il primo agente ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza globale sia e la sopravvivenza libera da recidiva rispetto alla chirurgia da sola in un ampio studio di fase III randomizzato [18]. Questo studio è stato interrotto prima che è stato raggiunto il numero di destinazione di pazienti a causa della competenza economica è stato più lento del previsto e il vantaggio è stato limitato nei pazienti con localmente avanzato cancro gastrico sierosa-negativi classificati secondo il sistema di stadiazione giapponese [21].
Il chemioterapia adiuvante Prova di TS-1 per il cancro gastrico (ACTS-GC) è stato il primo ben progettato, studio di fase su larga iscrizione III che ha mostrato un significativo beneficio della chemioterapia adiuvante per i pazienti giapponesi con stadio II e III cancro gastrico che aveva subito D2 dissezione [19 ]. Tra i pazienti che sono stati sottoposti 1 anno di trattamento con TS-1, una fluoropirimidina orale, il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni è stata dell'80%, rispetto al 70,1% nel gruppo solo intervento chirurgico (P
& lt; 0,001). Il beneficio di sopravvivenza persisteva a 5 anni [22]. L'ultimo studio di fase III che esamina capecitabina e oxaliplatino trattamento di combinazione (studio CLASSIC) in fase II di cancro allo stomaco III dopo la resezione D2 [20] è stato segnalato nel mese di gennaio 2012. L'end-point primario è stato raggiunto (3 anni libera da malattia di sopravvivenza) nel 74% dei pazienti nel gruppo chemioterapia e nel 59% dei pazienti del gruppo chirurgia da sola (P
& lt; 0,0001). Tuttavia, a 3 anni la sopravvivenza globale non era significativamente differente tra i due gruppi (83% vs 78%; p = 0,0493
). Così, può essere necessario un periodo di follow-up più lungo per dimostrare il beneficio di sopravvivenza potenziale di capecitabina e oxaliplatino trattamento di combinazione.
Fino ad ora, TS-1 è stato l'unico agente di chemioterapia adiuvante efficace noti per prolungare la sopravvivenza libera da malattia e globale sopravvivenza nei pazienti con stadio II e III cancro gastrico. TS-1 è disponibile in Taiwan dal 2007. A seconda delle preferenze del paziente e la decisione del medico, TS-1 potrebbe essere utilizzato come trattamento adiuvante per i pazienti con cancro gastrico dopo curativa dissezione D2 nella pratica clinica. Questo studio ha lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia di TS-1 come chemioterapia adiuvante per il trattamento del cancro gastrico nelle popolazioni di Taiwan.
Metodi
La selezione dei pazienti
Abbiamo pazienti con cancro gastrico che hanno ricevuto in modo retrospettivo scelto TS-1 come chemioterapia adiuvante dopo gastrectomia curativa tra il 1 ° giugno 2008 e il 31 dicembre 2012 Chang Gung Memorial Hospital (ramo Linkou), Taoyuan, Taiwan. La decisione di eseguire o un gastrectomia totale o subtotale è stata determinata dal chirurgo, in base alla posizione del tumore, il tipo istologico e il margine di resezione libero. Tutti i pazienti hanno raggiunto spazio tumore microscopico (R0), sottoposti a resezione con D2 dissezione linfonodale, e ha ricevuto TS-1 in un adiuvante. I pazienti con una diagnosi istologica diversa da adenocarcinoma o carcinoma scarsamente differenziato e quelli che hanno ricevuto altri trattamenti antitumorali (radioterapia o altri agenti chemioterapici) sono stati esclusi dall'analisi. Le informazioni relative ai dati demografici, stadio del tumore, istologia del tumore, metodo di chirurgia e gli eventi avversi durante TS-1 trattamento è stato retrospettivamente ottenuto da cartelle cliniche. I pazienti con diagnosi di cancro gastrico sottoposti a gastrectomia curativa e D2 dissezione linfonodale, e hanno ricevuto per via endovenosa 5-fluorouracile (5-FU) terapie adiuvanti nello stesso periodo di tempo sono stati retrospettivamente inclusi per confrontare l'efficacia tra le diverse chemioterapie adiuvanti. Lo stadio del tumore è stato determinato in base al Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual (6 ° edizione) [23]. La classificazione degli eventi avversi è stata eseguita secondo i Common Criteria Terminologia di eventi avversi, la versione 3.0. Tutti i pazienti sono stati seguiti fino al 31 dicembre 2012. Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'istituto.
Adiuvante di chemioterapia trattamento
Quando possibile, i pazienti avrebbe ricevuto un trattamento adiuvante entro 6 settimane dopo l'intervento chirurgico. Per TS-1 amministrazione, i pazienti con una superficie corporea & lt; 1,25 m 2 hanno ricevuto 80 mg al giorno, quelli con una superficie corporea ≥1.25 m 2 e & lt; 1,5 m 2 hanno ricevuto 100 mg tutti i giorni, e quelli con una superficie corporea di ≥ 1,5 m 2 hanno ricevuto 120 mg al giorno. Un TS-1 capsula è stato somministrato per via orale due volte al giorno dal giorno 1 al giorno 28 per 42 giorni per ciclo. La durata del trattamento previsto era di nove cicli. Aumento della dose o modifica programma si è verificato a seconda della decisione del medico per ridurre al minimo gli effetti negativi. La conformità TS-1 in ogni dato momento è stato determinato dalla seguente formula: (numero di pazienti che hanno ricevuto TS-1 trattamento - numero di pazienti che si sono ritirati in un determinato momento) /numero di pazienti che hanno ricevuto TS-1 trattamento alla data periodo di tempo. I pazienti che si sono ritirati dal TS-1 trattamento a causa di recidive del tumore sono stati esclusi nel TS-1 di calcolo rispetto a un dato momento.
A Taiwan, un regime a base di 5FU per via endovenosa è la chemioterapia adiuvante standard per i pazienti con cancro gastrico a causa della la sua efficacia, ed è coperto dal National Health Insurance [24]. Nel nostro istituto, trattamento adiuvante per i pazienti gastrici seguito il regime Roswell Park [25], che è dettagliato come sei corsi di infusione endovenosa di 5-FU 500 mg /m 2 e leucovorin 500 mg /m 2 nel corso di un 2 -hour periodo ogni settimana entro 8 settimane per ciclo. Il completamento previsto del trattamento è stata un totale di quattro cicli.
Analisi statistica
SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) è stato utilizzato per l'analisi statistica. Dati caratteristiche cliniche sono stati riassunti come n (%) per le variabili categoriali e mediane con intervalli per variabili continue. dati demografici dei pazienti e la frequenza di tossicità di grado III e IV sono stati tabulati come n (%) di variabili cliniche, ed i dati sono stati confrontati con il (χ
2) test chi-quadro, o il Fisher esatto test se il numero in ogni cella era inferiore a cinque. volte complessiva e sopravvivenza libera da malattia sono stati calcolati a partire dalla data di intervento chirurgico per la data dell'evento. I tassi di sopravvivenza sono state calcolate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. L'analisi univariata di sopravvivenza per tutte le caratteristiche cliniche è stata effettuata utilizzando il log-rank test e modello di rischio proporzionale di Cox. I dati di pazienti che sono stati persi al follow-up sono stati censurati per l'analisi di sopravvivenza globale e libera da malattia. Tutte le valutazioni statistiche sono state considerate significative a P
. & Lt; 0.05
Risultati
Il nostro studio ha incluso 40 pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante con TS-1 e 193 con 5-FU. I loro dati demografici di base sono riassunti nella Tabella 1. Nel gruppo TS-1, l'età media era di 61 anni (range 27-88), e il 60% (24) erano uomini. Trentanove pazienti (96%) hanno avuto un eccellente performance status Eastern Cooperative Oncology Group (grado 0 o 1). Diffuse-tipo e intestinale tipo di cancro gastrico sono stati notati in 25 e 15 pazienti, rispettivamente. Quindici pazienti sono stati sottoposti gastrectomia totale, e le restanti 25 pazienti sono stati sottoposti a gastrectomia subtotale. Non vi era alcuna differenza significativa nei pazienti ha ricevuto TS-1 trattamento tra i tipi di chirurgia curativa che hanno ricevuto quando si confrontano ogni sottocategoria di età, sesso, tumore tipo istologico, e T o N fase della sesta sistema di stadiazione edizione AJCC (dati non riportati). Basato sul sistema di stadiazione AJCC (sesta edizione), cinque pazienti erano in fase Ib, diciassette erano in stadio II, otto erano in fase IIIa, due erano in fase IIIb, e otto erano in stadio IV. Tutti stadio IV pazienti erano stato M0, cinque pazienti avevano malattie N3, due avevano malattie T4 e un paziente aveva malattia N3 e T4. Non vi era alcuna differenza significativa nelle caratteristiche cliniche tra i TS-1 e il trattamento 5FU groups.Table 1 Le caratteristiche cliniche dei pazienti con cancro gastrico ricevere adiuvante TS-1 e 5-fluorouracile chemioterapia
TS-1 gruppo adiuvante, n (%)
5-fluorouracile gruppo adiuvante, n (%)
valore P
totale
40 (100)
193 (100)
Maschio genere
24 (60)
123 (63,7)
0.39
L'età media (range)
61,0 (27 a 88)
61,1 (27 a 90)
0.63
ECOG performance status scala
0
32 (80)
133 (68,9)
0,24
1 7 (17,5)
47 (24,4)
2
1 (2,5)
13 (6.7)
tipo istologico
intestinale
15 (37.5)
61 (31,6)
0,29
Diffuse
25 (62.5)
132 (68,4)
metodo gastrectomia subtotale

25 (62,5)
124 (64,2)
0.48
totale
15 (37.5)
69 (35,8)
TNM stadio (AJCC, 6 °)
Ib
5 (12,5)
48 (24,9)
0.12
II
17 (42,5)
46 (23,8)
IIIa Pagina 8 (20)
51 (26,4)
IIIb Pagina 2 (5)
13 (6.7)
IV
8 (20)
35 (18.1)
stadio del tumore (AJCC, 6 °)
0,14
T1
6 (15)
45 (23,3)
T2
22 (55)
68 (35,2)
T3
9 (22,5)
59 (30,6)
T4
3 (7.5)
21 (10.9)
fase nodale (AJCC, 6 °)
N0 Pagina 2 (5)
28 (14,5)
0,28
N1
23 (57,5)
97 (50,3)
N2
9 (22,5)
50 (25,9)
N3
6 (15)
18 (9.3)
AJCC, Joint Committee on Cancer; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; TNM, Tumore-node-metastasi.
Entro la fine di dicembre 2012, la mediana della durata di follow-up era di 627 giorni (range da 178 a 1.711) in TS-1 gruppo di trattamento. Otto pazienti hanno sperimentato recidiva del tumore, sei dei quali durante il trattamento e due dopo il completamento del trattamento. Quattro di questi pazienti sono morti dalla mortalità per cancro (morbidità) alla fine dello studio. Non è stata osservata la mortalità correlata al trattamento.
Le curve di sopravvivenza globale e libera da malattia cumulativi di pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante sia con TS-1 o 5FU sono presentati nella Figura 1. I tassi di sopravvivenza globale a 1 e 2 anni erano 90,6 % e 87% nel gruppo TS-1 e 95,4% e 86,8% nel gruppo 5FU. Non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza generale (P = 0,34
) e la sopravvivenza libera da malattia (P = 0.66
) tra il gruppo TS-1 e 5-FU. Figura 1 I tassi di sopravvivenza dei pazienti con carcinoma gastrico che riceve sia per il trattamento adiuvante TS-1 o 5-fluorouracile. (A) sopravvivenza globale cumulativa e (b) la sopravvivenza libera da malattia.
Compliance del paziente con TS-1 è sintetizzata nella tabella 2. La mediana TS-1 durata del trattamento è stata di 226 giorni (range 7-400). TS-1 modifica programma è stato osservato in 18 pazienti, e sei pazienti sono stati sottoposti TS-dose di de-escalation. Nove pazienti hanno continuato con TS-1 trattamento fino alla fine dello studio. Le ragioni per l'interruzione incluso il completamento di TS-1 ciclo di trattamento (14 su 31, 45%), la tossicità (9 su 31, 29%), tumore recidivante (6 su 31, 19%) e fattori economici (2 su 31, 6%). Nel complesso, 78,9%, 74,3%, 62,1% e il 56% dei pazienti ha continuato TS-1 trattamento per almeno 3, 6, 9 e 12 mesi, respectively.Table 2 TS-1 modifica della dose e la conformità dei pazienti con cancro gastrico

n (%)
ricevuto un trattamento programma di modifica
18 (45) sono stati sottoposti a dosi
de-escalation
6 (15)
TS-1 sospeso il trattamento a studio end
31 (77.5)
ragioni per l'interruzione
Completamento della TS-1 trattamento
14 su 31 (45)
Tossicità
9 su 31 (29)
tumore recidiva
6 su 31 (19)
fattori economici Pagina 2 di 31 (6)
TS-1 la durata del trattamento (compliance)
almeno 3 mesi
30 fuori di 38 (78,9)
almeno 6 mesi
26 su 35 (74,3)
almeno 9 mesi
18 su 29 (62,1)
Completato nove cicli completi
14 su 25 (56)
Il durata mediana del trattamento TS-1 è stato di 226 giorni (range 7-400). TS-1 rispetto: il numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di tossicità o fattore economico sottratto il numero di pazienti che hanno subito TS-1 trattamento al momento dato. . I pazienti che si sono ritirati dal TS-1 trattamento a causa di recidive del tumore sono stati esclusi nel TS-1 di calcolo rispetto a un dato momento
valutato l'incidenza di eventi avversi associati con TS-1 in tutti i pazienti (n = 40; Tabella 3). Gli eventi avversi più comuni sono stati iperpigmentazione cutanea (55%), diarrea (27,5%), vertigini (27,5%) e leucopenia (20%). eventi avversi di grado III sono stati diarrea (5%), stomatite (7,5%), leucopenia (5%), vomito (2,5%), anoressia (2,5%) e vertigini (2,5%). Solo un grado IV evento avverso è stato osservato in questo studio (diarrea, 2,5%). Tabella 3 eventi avversi sperimentati da pazienti trattati con TS-1 coadiuvanti il ​​trattamento
Eventi
pazienti, n = 40 (%)
I grado
Grade II
grado III
grado IV
totale
pelle pigmentazione
18 (45) Pagina 4 (10)
0 0

22 (55)
diarrea
1 (2.5) Pagina 7 (17,5) Pagina 2 (5)
1 (2,5)
11 (27.5)
fatica
1 (2.5) Pagina 2 (5)
0 0

3 (7.5)
vomito
3 (7.5) Pagina 2 (5)
1 (2,5)
0
6 (15)
stomatite
0 Pagina 2 (5)
3 (7.5)
0
5 (12.5)
Anoressia
5 (12.5)
1 (2.5)
1 (2,5)
0
7 ( 17.5)
Alopecia
3 (7.5)
0 0

0 Pagina 3 (7.5)
Vertigini Pagina 8 (20) Pagina 2 (5)
1 (2,5)
0
11 (27.5)
leucopenia
1 (2.5)
5 (12.5) Pagina 2 (5)
0
8 (20)
trombocitopenia Pagina 2 (5)
0 0

0 Pagina 2 (5)
Anemia
1 (2.5) Pagina 4 ( 10)
0 0

5 (12.5)
Tabella 4 riassume i fattori predittivi per 2 anni la sopravvivenza libera da malattia e di grado III o IV tossicità nei pazienti trattati con TS-1. C'è stata una differenza significativa tra i pazienti con & gt; 15 nodi metastatici linfa (N3 stadio) e ≤15 linfonodi metastatici (N0 a N2 fase) nel loro 2 anni di sopravvivenza libera da malattia (17% contro 91%; hazard ratio 0,09; 95% intervallo di confidenza 0.02, 0.40; P
& lt; 0,001) .table 4 fattori predittivi per la frequenza di 2 anni libera da malattia e la sopravvivenza di grado III o IV della tossicità in pazienti con carcinoma gastrico sottoposti a TS-1 adiuvante trattamento
Variabili
2 anni tasso di sopravvivenza libera da malattia
P
di grado III o IV tossicità n (%)
P

Sesso
Male (n = 24)
75%
0.68 Pagina 6 (25,0)
0,33
femminile (n = 16)
74% Pagina 2 ( 12.5)
Età
≥65 (n = 13)
82%
0,29
1 (7.7)
0.18
& lt; 65 (n = 27)
50%
7 (25,9)
tipo istologico
tipo diffuso (n = 25)
74%
0.57 Pagina 6 (24,0)
0.41
tipo intestinale ( n = 15)
75% Pagina 2 (13.3)
scala ECOG performance status
0 (n = 32)
74%
0.63 Pagina 6 (18,8)
0,74
da 1 a 2 (n = 8)
75% Pagina 2 (25.0)
Tipo di gastrectomia totale
(n = 15)
72%
0.66
6 (40,0)
0.014
Totale parziale (n = 25)
76% Pagina 2 (8.0)
stadio T
1 su 2 (n = 28)
82%
0.44 Pagina 6 (21,4)
0.73
3 a 4 (n = 12)
75% Pagina 2 (16,7)
metastasi linfonodali numeri
da 0 a 15 (n = 34)
91%
& lt; 0,001
0 (0)
0.18
& gt; 15 (n = 6)
17%
( HR 0,09, 95% CI 0.02, 0.40) Pagina 8 (23.5)
CI: intervallo di confidenza; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HR, hazard ratio.
Pazienti sottoposti a gastrectomia totale ha avuto un rischio significativamente maggiore di grado III o IV tossicità associata con TS-1, rispetto ai pazienti sottoposti a gastrectomia subtotale (40% contro 8%, P = 0,014
) . Non c'era alcuna differenza in 2 anni la sopravvivenza libera da malattia e gli eventi avversi gravi nel gruppo di trattamento TS-1 quando si confrontano tra l'età, il sesso, la scala performance status, il cancro al tipo istologico del paziente o stadio del tumore.
Discussione
in questo studio, abbiamo raccolto dati da un unico istituto in merito al rispetto, eventi avversi e l'efficacia di adiuvanti TS-1 terapia per le popolazioni di Taiwan con cancro gastrico dopo chirurgia curativa e D2 dissezione linfonodale. Sebbene il numero di pazienti inclusi era piccola, i dati sono rappresentativi dei pazienti con cancro gastrico trattati con adiuvante TS-1 terapia. TS-1 efficacia del trattamento adiuvante è paragonabile ad un regime Roswell Park in termini di sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia
La maggior parte degli eventi avversi associati con TS-1 sono stati lievi e gestibili in questo studio.; tossicità del tratto gastrointestinale (diarrea (7,5%), stomatite (7,5%) e vomito (2,5%)) e tossicità ematologica con leucopenia (5%) costituivano la più comuni di grado III e IV tossicità relative a TS-1. Nello studio ACTS-GC, il più comune di grado III e IV tossicità erano anoressia (6%), nausea (3,7%) e diarrea (3,1%); solo l'1,2% dei pazienti ha leucopenia di grado III. Una gamma diversificata di tossicità legati alla TS-1 è stato segnalato tra diverse etnie. Due studi di fase I di TS-1 hanno concluso che la mielosoppressione è stata la più grave tossicità dose-dipendente e consigliato un 80 a 120 mg dose giornaliera di TS-1 in pazienti giapponesi [26, 27]. Quattro studi di fase I provenienti dagli Stati Uniti e dai Paesi Bassi hanno concluso che la diarrea è stato il più grave tossicità dose-dipendente e raccomanda una dose TS-1 da 50 a 80 mg nelle popolazioni caucasiche [28-31]. Una grande area di 5-FU sotto la curva è stata osservata in pazienti caucasici rispetto ai pazienti giapponesi dato lo stesso TS-1 dose, che in parte spiega i diversi profili di tossicità [32]. I profili farmacocinetici di TS-1 in popolazioni di Taiwan erano comparabili con quelli di popolazioni asiatiche giapponesi e altri [26, 27]. La piccola differenza nei profili di tossicità tra questo studio e lo studio ATCS-GC può essere spiegata dal confronto storico e pregiudizi retrospettiva nella raccolta dei dati nel nostro studio. I nostri risultati indicano che nei pazienti asiatici che ricevono quotidianamente TS-1 trattamento, i medici dovrebbero prestare attenzione alla tossicità gastrointestinale, tra cui la diarrea, stomatite e vomito, e devono gestirli presto e bene con i farmaci e la dose o la modifica di pianificazione.
Compliance del paziente con TS-1 per tutta la durata del trattamento era inferiore 4% all'8% rispetto a quanto riportato per tutta la durata del trattamento in studio ACTS-GS [26]. La differenza era accettabile e previsto quando si confrontano i dati dalla pratica clinica con studio clinico [33]. Un'analisi per sottogruppi [34] dallo studio ACTS-GC ha dimostrato che, nel complesso e tempi di sopravvivenza libera da malattia erano migliori nei pazienti che hanno completato i 12 mesi di TS-1 trattamento adiuvante. Tuttavia, i fattori legati alla mancanza di conformità con adiuvante TS-1 chemioterapia non erano ben esplorati. Recenti studi di Aoyama et al
. hanno riferito che la perdita di peso dopo la chirurgia (una diminuzione inferiore al 15%) e la clearance della creatinina (inferiore a 60 ml /min) sono fattori correlati alla sospensione della TS-1 trattamento [35, 36]. Tsujimoto et al
. ha riferito che più giovane età del paziente e il trattamento da un medico anziano (con più di 15 anni di esperienza) sono stati fattori associati al completamento di 12 mesi di TS-1 trattamento adiuvante [34].
Nel corso di studio, la ragione principale per il ritiro anticipato dal TS-1 trattamento era eventi avversi. I pazienti sottoposti a gastrectomia totale sperimentato una significativamente più alta incidenza di grado III o IV tossicità sotto TS-1 terapia in questo studio. Uno studio coreano che ha incluso 305 pazienti con cancro gastrico in fase di TS-1 trattamento nella stessa impostazione ha mostrato che gastrectomia totale è stato associato ad un rischio più elevato di grado ematologiche III e IV tossicità di gastrectomia distale; Tuttavia, non vi era alcuna differenza nella tossicità non ematologica [37]. A causa della rarità di tossicità ematologica e il numero limitato di pazienti, siamo stati in grado di affrontare il rapporto tra la tossicità ematologica e gastrectomia totale in questo studio. Non ci sono state differenze nel profilo farmacocinetico di TS-1 componenti in 12 pazienti taiwanesi con carcinoma gastrico avanzato, indipendentemente dal fatto che sono stati sottoposti a gastrectomia [38]. Kinoshita et al
. osservato un po 'più alta incidenza di reazioni avverse nei adiuvante TS-1 trattamento rispetto a quello nel carcinoma gastrico inoperabile o ricorrente - gli autori hanno concluso la differenza era probabilmente a causa dell'influenza di gastrectomia [39]. Tuttavia, i dati riguardanti i profili farmacocinetici di TS-1 componenti in pazienti sottoposti a gastrectomia totale o gastrectomia subtotale mancavano. La ragione per la maggiore incidenza di eventi avversi gravi nei pazienti sottoposti a gastrectomia totale e ricevuti TS-1 trattamento era sconosciuta. A causa di incoerenza in esperienza clinica, non è chiaro se la gastrectomia totale altera il profilo farmacocinetico di TS-1. La comprensione dell'impatto della gastrectomia totale TS-1 trattamento richiederà ulteriori studi.
Nel nostro studio, stadio dei linfonodi ha avuto un impatto significativo sul 2 anni sopravvivenza libera da malattia, specialmente nei pazienti con più di 15 linfonodi metastatici nodi. Nello studio ACTS-GC, meno del 6% dei pazienti arruolati aveva più di 16 linfonodi metastatici. L'impatto delle metastasi linfonodali sulla sopravvivenza globale nei pazienti TS-1-trattati è stato limitato a quelli con N0 e N1 fase nodale in analisi dei sottogruppi [22]. Nello studio CLASSIC, analisi per sottogruppi ha mostrato che il maggior beneficio chemioterapia era in pazienti con N1 e N2 fase nodale [20]. Considerando le prove attualmente disponibili, adiuvante TS-1 devono essere considerati come il trattamento di scelta per i pazienti con cancro gastrico con meno di otto linfonodi metastatici, mentre capecitabina e oxaliplatino deve essere il trattamento di scelta per i pazienti con 1 a 15 linfonodi metastatici . In linea con lo studio ACTS-GC, il nostro studio non ci porta a raccomandare adiuvante TS-1 trattamento per i pazienti con cancro gastrico che hanno & gt;. 15 metastatici linfonodi
L'attuale studio ha alcuni limiti. In primo luogo, siamo stati solo in grado di includere un piccolo numero di pazienti. Con un periodo limitato di follow-up e un design non-randomizzato in confronto al trattamento adiuvante 5-FU, l'efficacia di TS-1 nel trattamento del cancro gastrico nel trattamento adiuvante non poteva essere accuratamente affrontato. Essendo un nuovo agente, il trattamento con TS-1 non è ancora coperto dal National Health Insurance a Taiwan. Pertanto, i pazienti sono responsabili del pagamento della tassa. Il prezzo per una pillola di 20 mg di TS-1 è US $ 11.40. Il costo diventa US $ 11.525 a US $ 17.287 assumendo una dose di 80 a 120 mg al giorno su tutta la durata del trattamento. A causa di questo onere finanziario, alcuni pazienti sono in grado di ricevere TS-1 come chemioterapia adiuvante per il trattamento del cancro gastrico. In secondo luogo, sulla base di una raccolta di dati retrospettiva nello studio corrente, il profilo di sicurezza di TS-1 era sotto-valutato, e perché solo un piccolo numero di pazienti è stato incluso, l'incidenza di gravi effetti avversi dovuti a TS-1 non potrebbe essere valutato. In futuro, sono necessarie per affrontare queste limitazioni studi a livello nazionale. Mentre sempre più i risultati saranno disponibili da vari studi clinici concentrandosi su diversi tumori solidi, medici e pazienti diventeranno più informati e familiarità con il profilo di sicurezza del TS-1
. Conclusioni
TS-1 è facile da amministrare su un ambulatorio base ed è l'unico regime adiuvante dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da malattia nei pazienti con cancro gastrico. Diarrea, stomatite e vomito sono stati i più comuni di grado III e IV della tossicità in pazienti con cancro gastrico che ricevevano adiuvante TS-1. L'incidenza di grado III e IV tossicità associate con TS-1 era più comune nei pazienti sottoposti a gastrectomia totale. I medici devono avere la consapevolezza e le conoscenze per gestire queste grado III e IV tossicità per massimizzare la compliance del paziente con adiuvanti TS-1
. Note
Wen-Chi Chou, Chia-Lun Chang contribuito in maniera uguale a questo lavoro.
Abbreviazioni
5-FU:
5-fluorouracile
ACTS-GC:
chemioterapia adiuvante prova di TS-1 per il cancro gastrico

AJCC:
Joint Committee on Cancer
D2:.
estesa (dissezione linfonodale)
dichiarazioni
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano tutti i membri del Cancer center presso l'Memorial Hospital Chang Gung per il loro aiuto con la raccolta dei dati. Questa ricerca non è stata finanziata da qualsiasi pubblica, il servizio commerciale o senza scopo di lucro.
Autori fascicoli presentati originali per
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Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
autori contributi
CWC, CLC, LKH, HJT e HHC hanno partecipato alla progettazione dello studio e del progetto il manoscritto. SWC e HYS e partecipato la raccolta dei dati ed eseguito l'analisi statistica. CJS concepito dello studio. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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