Studie avslører ny krysstale mellom tarmmikrober og utvikling av tymiske celler

Nyfødte står overfor unike immunologiske utfordringer umiddelbart etter fødselen. Når de forlater et relativt sterilt fostermiljø, de blir brått utsatt for en mengde utenlandske antigener, den største belastningen er i form av mikrobiota som nylig koloniserte mage -tarmkanalen.

Disse raskt multipliserende utenlandske inntrengerne representerer, langt, den største trusselen mot det nyfødte immunsystemet, som må gjenkjenne og klassifisere disse organismer som godartede, kommensal eller patogen.

Forskning viser at effektiv "krysstale" eller kommunikasjon mellom tidlige mikrober og slimhinneimmunceller er avgjørende for dannelsen av sunne mikrobielle samfunn og for å fremme et velfungerende immunsystem.

Cellene i immunsystemet som deltar i slimhinneimmunitet utvikler seg i et organ kalt thymus som ligger under brystbenet over hjertet. Inntil nå, det har vært uklart om tarmmikrober påvirker utviklingen av disse cellene i thymus tidlig i livet.

Forskere ved Mucosal and Immunology Biology Research Center (MIBRC) ved Massachusetts General Hospital rapporterer nå at tarmmikrober regulerer utviklingen av spesialiserte immunceller i thymus som spiller en kritisk rolle i slimhinnetoleranse.

Resultatene av deres omfattende forskning ble publisert i Prosedyrer fra National Academy of Scienc e, USA denne uken. Nitya Jain, PhD, og kolleger fokuserte studiene sine på en undergruppe av immunceller som uttrykker transkripsjonsfaktoren PLZF.

Disse cellene, samlet kalt medfødte og medfødte-lignende lymfocytter, fungerer vanligvis ved tarmslimhinne -barrieregrensesnittet og gir immunbeskyttelse på slimhinnesteder.

For å studere utviklingen av disse immuncellene i sammenheng med tarmmikrober, forskere monokoniserte bakteriefrie mus med en modell menneskelig kommensal, Bacteroides fragilis, og demonstrerte at denne enkelte bakteriearten kunne gjenopprette utviklingen av PLZF+ medfødte og medfødte lignende lymfocytter i thymus hos spedbarnsmus.

I ytterligere proof-of-concept studier, de viste at en mutant B. fragilis uten uttrykk for polysakkarid A (PSA) ikke klarte å gjøre det samme, antyder at spesifikke mikrobielle antigener kan regulere denne utviklingsprosessen tidlig i livet.

Et lignende underskudd i disse cellene ble observert hos mutante mus som manglet uttrykk for Toll som reseptor 2, en reseptor som gjenkjenner bakterier og bakteriekomponenter, inkludert B. fragilis PSA, å starte vertsbeskyttende immunrespons.

For å forstå hvordan denne mikrobielle meldingen ble levert til utvikling av tymiske celler, Jains gruppe brukte en ny musemodell for å spore migrering av celler fra tykktarmen til thymus.

Fotokonverteringsstrategien, utviklet ved hjelp av MGHs Guillermo "Gary" Tearneys gruppe ved Wellman Center for Photomedicine, ble fremhevet i Journal of Visualized Experiments i 2018.

Forskere viste at en klasse av antigenpresenterende celler kalt plasmacytoid dendritiske celler (pDC) er preget av tarmmikrober og migrerer fra tarmen til thymus tidlig i livet for å regulere utviklingen av tymiske lymfocytter.

For første gang, Jains gruppe har avslørt "en ny kommunikasjon mellom tarmmikrober og utviklende celler i thymus, "sier Jain." Det former immunforsvarets "repertoar" tidlig i livet og påvirker hvordan verten vil reagere på sykdom gjennom hele levetiden. "

Den ubalanserte utviklingen av et spedbarns tarmmikrobiom antas å spille en rolle i sykdomsutviklingen senere i livet. Forstyrre mikrobiota i barndommen med antibiotika eller diett, for eksempel, har vært knyttet til økt risiko for allergi, astma og autoimmune lidelser, inkludert cøliaki og inflammatorisk tarmsykdom (IBD).

Jains gruppe demonstrerer et mekanistisk grunnlag for denne observasjonen. De viser at tymiske PLZF+ -celler ikke utviklet seg effektivt hos mus behandlet med bredspektret antibiotika tidlig i livet, men mus som ble behandlet senere ble spart.

Jain sier at det "så ut til å være et tidlig vindu da utviklingen av immunceller i thymus var spesielt utsatt for mikrobiell påvirkning."

I tillegg studien viser at mikrobeindusert endret utvikling av tymiske medfødte og medfødte-lignende celler i tidlig liv vedvarer til voksen alder og fører til økt mottakelighet for eksperimentell kolitt.

Viktigere, sykdomens alvorlighetsgrad kan modereres ved overføring av PLZF+ -celler fra mus som utviklet seg med normal mikrobiota tidlig i livet, sier Jain.

Hun legger til, "Dette har betydelige implikasjoner for utformingen av strategier for behandling av autoimmune lidelser som IBD. Våre studier peker på en tidligere uutforsket vei som kan utvikles som en adoptiv celleterapi for pasienter."

MIBRC -direktør Alessio Fasano, MD bemerker at økende bevis viser at tidlig utvikling av en sunn immunstatus krever et ideelt symbiotisk forhold mellom spedbarn som utvikler seg og deres mikroorganismer.

Hvordan vi 'velger' vårt ideelle mikrobiom for å lære immunsystemet vårt å forsvare oss fremfor å skade oss, er fortsatt et stort spørsmålstegn. Nitya og hennes gruppe-for første gang-har belyst de veldig tidlige mekanismene som har ansvaret for å etablere et sunt forhold mellom den menneskelige verten og mikrobiomet. "

Alessio Fasano, MD, Regissør, MIBRC

• Ikke-hormonelle alternativer er effektive i behandling av symptomer på overgangsalder
• Forskere identifiserer leverfibrose 'avbryter' hos mus