Obnova črevných mikróbov môže zlepšiť dysbiózu vyvolanú antibiotikami a zabrániť kolitíde u myší

Nová štúdia na Chicagskej univerzite zistila, že obnovenie jedného mikrobiálneho druhu - Bacteroides sp. CL1-UC (Bc)-k črevnému mikrobiómu v kľúčovom vývojovom časovom bode môže zabrániť kolitíde vyvolanej antibiotikami v myšom modeli stavu. Výsledky, uverejnené 7. júna v Gastroenterológia , majú veľký vplyv na ľudí, ktorí sa zaoberajú zápalovým ochorením čriev (IBD), a zdôrazniť vplyv expozícií v ranom detstve na zdravie počas celého života.

Predchádzajúce štúdie na ľudských pacientoch zistili, že vystavenie antibiotík v ranom veku môže skresliť črevný mikrobióm, spôsobuje dysbiózu, alebo nerovnováha mikrobiálnych populácií v čreve, čo koreluje so zvýšeným rizikom vzniku detskej IBD.

Vieme, že druhy mikróbov, ktorým ste vystavení na začiatku života, v skutočnosti určujú, ako sa váš imunitný systém vyvíja. Náš imunitný systém sa učí rozpoznávať svoje vlastné ja, a bilióny mikróbov v našich črevách - sú to tiež „my“, takže náš imunitný systém sa musí naučiť tolerovať tieto organizmy, rovnako ako toleruje naše vlastné bunky. Včasná expozícia antibiotikám môže vyhubiť niektoré organizmy, ktoré sú nevyhnutné pre vzdelávanie imunitného systému k rozvoju imunitnej tolerancie. “

Eugene Chang, MD, Hlavný autor, Martin Boyer, profesor medicíny, UChicago

Vzhľadom na problémy pri vykonávaní takýchto štúdií na ľudských pacientoch, vedci sa rozhodli použiť spoločný model na štúdium kolitídy:myši, ktorým chýba gén známy ako IL-10 (IL-10-/-). „Tento myšací model bol stanovený ako geneticky citlivý na IBD, a vieme, že črevný mikrobióm hrá v tomto modeli zásadnú úlohu pri rozvoji kolitídy “povedal prvý autor Jun Miyoshi, MD, PhD., odborný asistent na Katedre gastroenterológie a hepatológie na Lekárskej fakulte Univerzity Kyorin, a bývalý postdoktorandský vedec na UChicagu.

Aj keď len veľmi zriedka sa u týchto myší vyvinie spontánna kolitída bez akéhokoľvek zásahu do čistého prostredia, ak sú ich matky počas tehotenstva a dojčenia vystavené antibiotikám, narušený mikrobióm sa môže prenášať na mláďatá už v ranom veku. Približne 30% mláďat s týmto vertikálne prenášaným narušeným mikrobiómom pokračuje v rozvoji kolitídy.

Vyšetrovatelia použili techniku ​​známu ako metagenomické sekvenovanie brokovnice na skríning fekálnych mikrobiómov myší IL-10-/-, ktoré mali antibiotikami indukovanú dysbiózu, po boku neošetrenej kontrolnej skupiny, a identifikovať konkrétne mikrobiálne druhy, ktoré by mohli rozlíšiť tieto dve skupiny. To ich priviedlo k členom bakteriálneho kmeňa Bacteroides.

Jednou z indícií dôležitosti kmeňa bolo, že Bacteroides bol veľmi bohatý na mikrobiómy neošetrených myší, ale úplne chýba myšiam, ktoré boli vystavené antibiotikám. Čo je viac, vedci nikdy nevideli Bacteroides u liečených myší, u ktorých sa ďalej nerozvinula kolitída - ale často našli Bacteroides v črevách myší, ktoré s týmto stavom skončili.

„Tieto baktérie boli vyhubené včasným vystavením antibiotikám a boli nevyhnutné pre vzdelávanie imunitného systému v rozvoji imunitnej tolerancie, “povedal Chang.„ Keď tieto myši neskôr získali baktérie, ich imunitný systém to nikdy nevidel. Považovalo sa to za zahraničné, nie ako ja, a ich imunitný systém na to reagoval. “

V snahe zistiť, či by obnova dôležitých Bacteroides späť do mikrobiómu mohla napraviť dysbiózu, vedci sa zamerali na obzvlášť hojný druh známy ako Bacteroides sp. CL1-UC (Bc). Pokúsili sa pridať Bc späť k mikrobiómom myší s dysbiózou v dvoch časových bodoch:okolo detstva (vek troch týždňov) a dospelosti (vek 11 týždňov).

Engrafting Bc do mladších myší, počas kritického vývojového okna imunitného systému, upravili ich dysbiózu a zabránili kolitíde, ale pridanie Bc späť k dospelým myšiam nemohlo napraviť dysbiózu, a dokonca zhoršili ich kolitídu.

„To ukazuje, že chýbajúce baktérie nemôžete len tak kedykoľvek obnoviť, musí to byť v konkrétnom čase na začiatku života, aby to malo priaznivý účinok, "povedal Chang." U mladých zvierat vieme, že imunitný systém sa vyvíja, je to naivné, to sa musí naučiť, a učí sa tým, že je vystavený určitým druhom mikróbov. Nejakými spôsobmi, je to podobné ako alergia na arašidy - včasná expozícia antigénu môže tolerovať imunitný systém a zabrániť alergii na arašidy, musí sa to však stať v rámci veľmi obmedzeného okna. “

Vedci boli prekvapení, keď zistili, že obnovenie jedného mikróbu stačí na nápravu celoživotnej dysbiózy, a uviedol, že zdôraznil, ako relatívne malé zmeny môžu mať dramatický vplyv na systém. „Je to ako vysoké stromy amazonského pralesa, “povedal Chang.„ Potrebuješ vysoké stromy, pretože ak ich nemáte, nižšie uvedený ekosystém sa nemôže správne rozvíjať. Ale ak máte tie stromy na mieste, zvyšok ekosystému bude prekvitať. “

Výsledky tiež odporujú populárnym teóriám o pôvode IBD. „Existuje mylná predstava, že kolitída je spôsobená klasickým patogénom, ako salmonela, a vedci roky hľadali vinníka, "povedal Chang." Na čo však naše údaje poukazujú, je to, že tieto choroby spôsobujú naše vlastné komenzálne mikróby. Sú prítomné v normálnom stave, zdravý mikrobióm, ale vzhľadom na správnu okolnosť a príležitosť, môžu sa transformovať na mikróby podporujúce choroby. “

Aj keď táto raná štúdia bola dôkazom konceptu, ak sa výsledky premietnu do ľudí, efekty zvlnenia budú pravdepodobne ďalekosiahle. „To ukazuje, že pravdepodobne musíme prehodnotiť náš prístup k týmto druhom komplexných imunitných porúch, "Vidíme, že riziko sa vyvíja v ranom veku-dokonca aj in utero-, a preto to má dôsledky pre postupy, ako sú sekcie C a kŕmenie umelými hmotami," čo môže mať vplyv na mikróby, ktorým je dieťa vystavené. Toto mi hovorí, že ako lekári, musíme presunúť svoje myslenie nie na to, čo týmto chorobám bezprostredne predchádza, ale na to, čo sa deje na začiatku života. Práve tam musíme u týchto pacientov zasiahnuť. “

• Medzinárodní cestujúci si môžu vyzdvihnúť gény antimikrobiálnej rezistencie špecifické pre dané miesto,
• Redhill Biopharma oznamuje dokončenie registrácie na štúdiu orálneho opaganibu fázy 2/3 COVID-19