Kombinovaná terapia prináša klinický prínos pre nemalobunkový karcinóm pľúc v počiatočnom štádiu

Prvá randomizovaná klinická štúdia fázy II, ktorá podáva správu o jednoduchej a kombinovanej terapii neoadjuvantným inhibítorom imunitného kontrolného bodu v štádiu I-III nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), zistila, že kombinovaná terapia prináša významný klinický prínos, podľa miery závažnej patologickej reakcie (MPR), ako aj zlepšenú infiltráciu imunitných buniek nádoru a imunologickú pamäť. Vedci z University of Texas MD Anderson Cancer Center zverejnili výsledky štúdie dnes v Prírodná medicína .

Štúdia NEOSTAR testovala kombinovanú neoadjuvantnú terapiu nivolumab plus ipilimumab, ako aj neoadjuvantnú monoterapiu nivolumabom u pacientov s operabilným NSCLC. Štúdia splnila svoj vopred špecifikovaný prah účinnosti primárneho koncového bodu v skupine s kombináciou, pričom osem z 21 liečených pacientov (38%) dosiahlo závažnú patologickú odpoveď, definovaný ako ≤10% životaschopný nádor pri chirurgickom zákroku.

Ukázalo sa, že MPR koreluje so zlepšenými výsledkami prežitia po neoadjuvantnej chemoterapii pri NSCLC. Vopred špecifikovaná hranica účinnosti pre každú liečbu, ktorá sa má považovať za sľubnú pre ďalšie testovanie, bola šesť alebo viac MPR u 21 hodnotiteľných pacientov. S MPR u piatich z 23 liečených pacientov (22%), monoterapia nespĺňala hranicu účinnosti.

Zatiaľ čo kombinovaná imunoterapia bola schválená pre podskupinu pacientov s metastatickým NSCLC, toto je prvá randomizovaná štúdia, ktorá podáva správu o úlohe kombinovaných inhibítorov kontrolných bodov pre operabilné, choroba v ranom štádiu.

Viac ako 50% pacientov s lokalizovaným nemalobunkovým karcinómom pľúc dôjde k relapsu, ak sa liečia iba chirurgickým zákrokom. Pridanie chemoterapie prináša iba mierne zlepšenie celkového prežitia, a prichádza s toxicitou. Výsledky z našej štúdie s neoadjuvantnou kombinovanou imunoterapiou sú obzvlášť povzbudivé v tom, že sme zistili, že táto duálna liečba môže vyvolať vyššie patologické reakcie a spustiť imunologickú pamäť. To sa môže premietnuť do zníženého rizika relapsu nádoru u viac pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc v počiatočnom štádiu. “

Tina Cascone, MD., Ph.D., Odborný asistent, Hlavný autor lekárskej onkológie a štúdie hrudníka/hlavy a krku

Študujte dizajn a sekundárne koncové body

Štúdia fázy II s jednou inštitúciou zaradila 44 pacientov s chirurgicky resekovateľným štádiom IA až IIIA NSCLC v období od júna 2017 do novembra 2018. Medián veku účastníkov štúdie bol 66 rokov, a 64% boli muži. Účastníci boli 84% bieli, 9% čiernych a 5% ázijských. Väčšina účastníkov mala v minulosti fajčenie:23% bolo identifikovaných ako súčasní fajčiari a 59% ako bývalí fajčiari.

Pacienti boli pred operáciou randomizovaní do jedného z dvoch liečebných ramien s inhibítormi imunitného kontrolného bodu:23 dostalo tri dávky samotného nivolumabu a 21 dostalo tri dávky nivolumabu plus jednu dávku ipilimumabu. Každé rameno bolo porovnané s historickými kontrolami neoadjuvantnej chemoterapie. Celkovo 41 pacientov dokončilo plánované tri dávky terapií, 37 pacientov bolo na skúške a dvaja pacienti podstúpili chirurgický zákrok mimo skúšania po ďalších terapiách.

Medzi 37 pacientmi, ktorí v štúdii podstúpili chirurgickú resekciu, kombinované rameno vykazovalo vyššie miery MPR (50% oproti 24%) a menej životaschopných nádorových buniek pri resekcii ako monoterapia (medián 9% oproti 50%). Kombinovaná terapia tiež ukázala lepšiu mieru patologickej úplnej odpovede ako monoterapia (38% oproti 10%). Po mediáne sledovania 22 mesiacov, medián celkového prežitia a prežívania bez recidívy súvisiace s rakovinou pľúc neboli dosiahnuté.

Toxicita bola celkovo zvládnuteľná, bez nových obáv o bezpečnosť v porovnaní so známymi profilmi nežiaducich udalostí oboch liekov. Medián času do operácie bol 31 dní po poslednej dávke nivolumabu. Niektorí pacienti zaznamenali nodálne imunitné vzplanutie (NIF), alebo výskyt progresie uzlovej choroby na rádiografickom zobrazovaní, pričom biopsia invazívneho uzla odhalila skôr infiltráciu imunitných buniek ako zhubné ochorenie.

Prieskumné analýzy odhaľujú imunitný vplyv, potenciálne biomarkery

Prieskumnou analýzou resekovaných tkanív vyšetrovatelia zistili - a prvýkrát uviedli - vyššie hladiny infiltrácie imunitných buniek v nádoroch liečených kombinovanou terapiou, vrátane množstva CD3+ a CD3+ CD8+ T lymfocytov, v tkanive rezidentnej pamäti a efektorových pamäťových T bunkách. Nádory, ktoré lepšie reagovali na liečbu, mali na začiatku vyššiu expresiu PD-L1, ale reakcie boli pozorované aj u tých, ktorí nemali expresiu PD-L1 v nádorových bunkách.

Vedci analyzovali črevný mikrobióm, tiež, a zistil, že patologická odpoveď na kombinovanú terapiu je spojená s prítomnosťou určitých fekálnych mikróbov, ktoré tiež korelovali s imunoterapeutickou odpoveďou pri melanóme a iných rakovinách. Terapia inhibítorom imunitného kontrolného bodu v tejto štúdii významne neovplyvnila diverzitu alebo zloženie mikrobiómu.

"Naše prieskumné výsledky naznačujú, že črevný mikrobióm môže hrať úlohu v reakciách na neoadjuvantné inhibítory imunitného kontrolného bodu pri rakovine pľúc," „Cascone povedal.“ Zistenia imunitného mikroprostredia nám tiež poskytujú príležitosť pozrieť sa na populácie imunitných buniek a potenciálne biomarkery, ktoré je možné v budúcnosti vyhodnotiť, aby sa identifikovali tí pacienti, u ktorých je najväčšia pravdepodobnosť, že budú mať z týchto činidiel prospech v nových prospektívnych štúdiách. “

Skúška NEOSTAR bola zmenená a doplnená na modulárny dizajn platformy, ktorá poskytuje príležitosť pridať liečebné ramená na rýchle testovanie a napredovanie sľubných nových neoadjuvantných terapeutických kombinácií. Výsledky z tretieho ramena testovania neoadjuvantného nivolumabu plus chemoterapie sa očakávajú neskôr v tomto roku. Štvrté rameno testuje kombináciu duálnej imunoterapie a chemoterapie.

„Výsledky štúdie NEOSTAR pripravili pôdu na vyhodnotenie úlohy duálnej imunoterapie pridanej k neoadjuvantnej chemoterapii, ktoré práve skúmame, a urýchlenie vyšetrovania nových pôvodcov v perioperačnom prostredí, „Cascone povedal.“ Ide o populáciu s potenciálne vyliečiteľnou chorobou. Mali by sme urobiť čokoľvek, aby sme minimalizovali riziko relapsu a zvýšili mieru vyliečenia týchto pacientov. “

Skúšku NEOSTAR podporil Moon Shot pre rakovinu pľúc ^® , súčasť programu MD Andersona Moon Shots ^® , spoločné úsilie zamerané na urýchlenie vývoja vedeckých objavov v oblasti klinického pokroku, ktorý zachraňuje životy pacientov. Boris Sepesi, M.D., docent hrudnej a kardiovaskulárnej chirurgie, slúžil ako spoluzodpovedný riešiteľ štúdie. Úplný zoznam spoluautorov a zverejnenia autorov nájdete v príspevku.

• Domáce psy pravdepodobne neprenášajú SARS-CoV-2,
• Štúdia ukazuje, ako SARS-CoV-2 používa na replikáciu obranu imunitného systému