elodec Zdravje > raziskave > Pogostost CDH1 reproduktivnih mutacij v karcinom želodca, ki prihajajo iz visoko in nizko tveganih področjih: metanalysis in sistematičen pregled literature

Pogostost CDH1 reproduktivnih mutacij v karcinom želodca, ki prihajajo iz visoko in nizko tveganih področjih: metanalysis in sistematičen pregled literature

Pogostost CDH1
reproduktivnih mutacij v karcinom želodca, ki prihajajo iz visoko in nizko tveganih področjih: metanalysis in sistematičen pregled literature
Abstract
Ozadje
pogostnost E-kadherina reproduktivnih mutacij v državah z različne stopnje pojavnosti raka želodca ni bila uveljavljena. Cilj te raziskave je bil oceniti svetovni pogostost CDH1
reproduktivnih mutacij v želodcu raka, ki prihajajo iz nizko in visoko tveganih območjih.
Metode
English izdelki, ki uporabljajo dostop Medline (od 1998 do 2011). Iskalni pogoji vključeni CDH1
, E-kadherina, zarodne imunoglobulinske proge mutacijo, rak želodca, dedno, družinsko in razpršeno histotype
Študija je vključevala vse E-kadherina zarodne mutacije, ugotovljenih pri bolnikih z rakom želodca.; somatske mutacije in zarodne mutacije so poročali pri drugih tumorjev, so bili izključeni.
način te študije je bil predviden v skladu z "PRISMA izjavi za poročanje sistematične preglede in meta-analize". Države so razvrščene kot nizko ali srednje /visoko rizičnih območjih za incidenco želodčnega karcinoma. . Statistična analiza je bila izvedli povezati v CDH1
mutacij frekvenco z želodčnih pojavnostjo območjih z rakom
Rezultati
A skupaj 122 so bile ugotovljene E-kadherina reproduktivnih mutacij; Večina (87,5%) se je pojavila v želodcu raka, ki prihajajo iz območij z nizko stopnjo tveganja. Na območjih z visokim tveganjem, smo identificirali 16 mutacije, ki so bile missense mutacije prevladujoča. (68,8%). Preverili smo pomembno povezavo med frekvenco mutacij in območju želodca tveganja raka (p
& lt; 0,001: splošno ugotovljene mutacije v nizko v primerjavi s srednje /območja z visokim tveganjem)
sklepov
E-kadherina. genetske projekcije se izvajajo na območjih z nizkim tveganjem za raka želodca označene višjo frekvenco CDH1
reproduktivnih mutacij. Ti podatki bi lahko odprlo nove pristope v testu želodca preprečevanja raka; preden se predlaga proband kandidat za CDH1
genetskega presejanja, geografska variabilnost, skupaj je treba upoštevati družinsko anamnezo.
Ključne besede
Rak želodca E-kadherina zarodne mutacije območja tveganja Ozadje
CDH1
spolne celice mutacije so povezani z razvojem sindroma raka avtosomih sicer dedna difuzna želodčne Cancer (HDGC) [1, 2]; približno 25-30% družin, ki izpolnjujejo klinična merila za HDGC določa Mednarodna želodca raka povezava Consortium (IGCLC) so ustavne spremembe te CDH1
gena [3]. CDH1
zarodne mutacije lahko identificiramo tudi sporadični zgodaj nastopom GC (EOGC) v manj kot 4% bolnikov, ki so 35 let po postavitvi diagnoze, predstavlja kot de novo
mutacije [4].
različni vzorci CDH1
reproduktivnih mutacij so bili opisani kot krčenjem, izbris, vstavljanje, spoja spletne strani, ki niso smislu, tišini, in nazadnje, missense spremembe [5] .; za CDH1
non-missense mutacij, stopnja penetrantnih je visoka, z ocenjenim tveganjem & gt; 80% [3]., V prevoznikih missense mutacije, ocenjena raka tveganje ni znano. CDH1
missense mutacije se precej pogosto odkriti v HDGC in EOGC, in jih je mogoče opredeliti kot nevtralne ali patogeni variante [6].
Svetovni pojavnosti raka želodca je izredno heterogena in razlogi za te razlike so še vedno nejasno; Ugotovljeno je bilo, da je GC predstavlja različne značilnosti razmišljajo tumorjev, ki prihajajo iz nizko in visoko stopnjo tveganja področju [7]. Pri bolnikih, GC, ki prihajajo iz območij visokega tveganja okoljskih dejavnikov, kot je določena živila, so bolj verjetno povezan z želodčno rakotvornosti [8, 9], v katerem genetski dejavniki, kot CDH1
ali TP53
reproduktivnih mutacij, so zelo redko označene [10-15]. Pri ocenjevanju CDH1
zarodne imunoglobulinske proge frekvenco mutacij v nizko in visoko tveganih področij za GC, smo pregledali vse E-kadherina ustavnih sprememb, ugotovljenih od leta 1998 do danes, glede na svetovni geografsko porazdelitev. Osredotočili smo se na nizko in visoko tveganih območjih želodčnega raka, zlasti.
Metode
študija natančnost in pristop
točnosti tega sistematičnega pregleda in metaanalizi je bila ocenjena s pomočjo kontrolnega seznama predmetov v skladu z . so "Prednostne poročanja Postavke za sistematične preglede in meta-analize (Prisma) izjava" [16]
Še posebej, predvidoma ta sistematični pregled in meta-analizo, kakor sledi: a) Identifikacija: oceniti CDH1
reproduktivnih frekvenca mutacije na različnih področjih tveganja za GC; b) Pregled: za iskanje vseh ugotovljenih CDH1
zarodne mutacije, kot tudi pri bolnikih z DGC kot pri asimptomatskih prevoznikov; c) Upravičenost: vsebovati vse podatke, ki so navedeni v dostopnem vira banke (National Library of MEDLINE baze podatkov za zdravila); d) Vključeno: analizirati dobljene rezultate s statistično analizo (slika 1). Slika 1 Shema poteka izbire študija in informacij preko različnih fazah sistematični pregled in meta-analizo. (Diagram je bila oblikovana v soglasju z boleznijo tedna prebavnem; United Evropskega gastroenterologijo tedna in z izjavo PRISMA)
Študija prebivalstva
V tej študiji smo obravnavali vse države, v katerih je bil imenovan samostojni CDH1
genetski screening . opravljena, prizadevajo za iskanje reproduktivnih mutacije
smo razdeljeni na svetovnih območij v dve skupini: nizka (skupina A) in srednje-visoko incidenco (skupina B) območja, glede na podatke o pojavnosti GC jih Ferlay J. poročali in sodelavci [17 ]. Med skupino A, smo ugotovili te države: ZDA, Španija, Francija, Irska, Kanada, Velika Britanija, Nova Zelandija, Nemčija, Finska, Pakistan, Švedska, Nizozemska, Avstrija in Iran. Ta skupina vključuje tudi nekatere primere, opredeljene le kot "evropski" in brez posebnega rodu. izključeno smo, da ta del prihaja iz evropskega prostora s srednje visoko tveganje GC (kot severu Portugalske, srednji Italiji in Vzhodni Evropi). Skupina B vključuje teh območij:. Italija (Toskana), Portugalska (sever), Japonska, Kitajska, Koreja, Južna Amerika, Litva in Poljska
CDH1 reproduktivnih mutacijo iskanja in izbrane članke
smo popravljene vse CDH1
zarodno linijo mutacije so poročali v MEDLINE od marca 1998 do novembra 2010, z analizo izvirnih poročil in pregledov literature uredil v angleškem jeziku. Poleg tega smo vključili tudi podatke iz dveh mednarodnih delavnicah IGCLC (leta 1999 in leta 2010) [2, 3]. Kadarkoli zadostuje, prav tako šteje za informacije, pridobljene od povzetek v angleškem jeziku z glavnim besedilom urejeno v drugih jezikih; skupno 156 člankov so bili izbrani za te študije. Poročalo CDH1
ustavne spremembe so opredeljene kot krčenjem, izbris, vstavljanje, spoja mestu, ne smisla, in missense mutacij (tabela 1); smo združeni te mutacije so non-missense
(skrajšano, brisanje, vstavljanje, spoja mestu in ne občutka) ali missense
mutacij. Ta študija izključene vse CDH1
somatskih mutacij, opredeljenih v raka želodca, in jih najdemo v osnovnem lobularnega karcinoma dojke kot tudi mucinozni rak debelega črevesa zarodne sprememb. Upoštevali smo tudi mutacije sicer v pregledu dokumentov kot "neobjavljenih rezultatov" [5, 18] .table 1 CDH1
zarodne mutacije zazna do sedaj
Referenca

CDH1
mutacije
Exon /Intron
mutacija Vrsta
prednikov
[19]
5'UTR ( -117) G & gt;
Promotor
5'UTR zamenjavo
ZDA (1)
[19]
5'UTR (-71), C & gt; G
Promotor
5'UTR zamenjavo
ZDA (1)
[4]
-63 C & gt; A
promotor
5'UTR zamenjavo
Italiji (1)
[20]
Del 5'UTR-ex 1
Promotor
brisanja
Španija (1)
[20]
del ex 1-2
Exon 1-2
brisanja
Irska (1), Kanada (1) Litva (1)
[5]
2 T & gt; C
Exon 1
Missense
Unknow (1)
[21]
3 G & gt; C
Exon 1
Neumnost
Kanada (1)
[19]
41delT
Exon 1
Črtanje
ZDA (1)
[22]
45insT
Exon 1
Vstavljanje
UK (1)
[5]
46insTGC
Exon 1
Vstavljanje
Neznani (1)
[19 ]
48 + 5 G & gt; C
Intron 1
izrezovalno mesto
ZDA (1)
[19]
48 + 15 C & gt; G
intron 1
izrezovalno mesto
ZDA (1)
[18, 23, 24]
49-2A & gt; G
Intron 1
Splice Site
Evropi (1) UK (1), Irska (1)
[25]
53delC
Exon 2
Izbris
Europe (1)
[23]
59 G & gt;
Exon 2
Non občutek
UK (1)
[26]
70 G & gt; T
Exon 2
Non občutek
ZDA (1)
[27]
185 G & gt; T
Exon 3
Missense
Japonska (1)
[28]
187 C & gt; T
Exon 3
Non občutek
ZDA (1)
[1]
190 C & gt; T
Exon 3
Non občutek
Nove Zelandije (1)
[29]
283 C & gt; T
Exon 3
Non občutek
Francija (1)
[18]
353 C & gt; G
Exon 3
Missense
Europe (1)
[30]
372delC
Exon 3
izbris
Nemčija (1)
[31]
377delC
Exon 3
izbrisa
Unknow (1)
[32]
382delC
Exon 3
brisanja
Europe (1)
[19 ]
388 + 26 C & gt; T
Intron 3
izrezovalno mesto
ZDA (1)
[31]
515 C & gt; G
Exon 4
Missense
Unknown (1)
[33]
525 C & gt; G
Exon 4
Missense
Finska (1)
[6]
532-18 C & gt; T
Intron 4
Splice stran
UK (1), na Portugalskem (1)
[26]
586 G & gt; T
Exon 5
Non občutek
Evropi (1)
[32]
531 + 1 G & gt;
Intron 5
Splice stran
Europe (1)
[34]
531 + 2 T & gt;
Intron 5
Splice stran
Francija (1)
[35]
641 T & gt; C
Exon 5
Missense
Europe (1)
[4]
670 C & gt; T
Exon 5
Missense
Italija (1)
[18]
715 G & gt;
Exon 6
Missense
Europe (1)
[36]
731A & gt; G
Exon 6
Missense
Korea (1)
[5]
753insG
Exon 6
Vstavljanje
Unknown (1)
[31]
808 T & gt; G
Exon 6
Missense
Unknown (1)
[22]
832 G & gt;
Exon 6
Splice stran
Pakistan (1)
[37]
833-2A & gt; G
Inton 6
Splice stran
ZDA (1)
[32]
892 G & gt;
Exon 7
Missense
Europe (1)
[21, 38]
1003 C & gt; T
EXON 7
Non občutek
Švedskem (1), Kanada (2)
[1]
1008 G & gt; T
EXON 7
spoja stran
Novo Zelandijo (1)
[22, 39]
1018A & gt; G
Exon 8
Missense
Evropi (1), Kitajska (1)
[5]
1023 T & gt; G
EXON 8
Neumnost
Unknown (1)
[21]
1063delT
Exon 8
izbris
Kanada (1)
[32]
1064insT
Exon 8
Vstavljanje
UK (1)
[18]
1107delC
Exon 8
izbris
Španija (1)
[40 ]
1118 C & gt; T
Exon 8
Missense
Italija (1)
[32, 41]
1134del8ins5
Exon 8
izbris /vstavitvi
Nizozemska (1)
[18, 34]
1137 G & gt;
Exon 8
Splice stran
Europe (2)
[26]
1137 + 1 G & gt;
Intron 8
Splice stran
USA (1)
[32, 42]
1212delC
Exon 9
izbris
Evropo (1), ZDA (1 )
[32]
1226 T & gt; C
Exon 9
Missense
Europe (1)
[43]
1243A & gt; C
Exon 9
Missense
Japonska (1)
[21]
1285 C & gt; T
Exon 9
Missense
Kanade (1)
[32]
1226 T & gt; C
Exon 9
Missense
Europe (1)
[44]
1306_1303insA, 1306_1307delTT
Exon 9
Del /Ins
Avstrija (1)
[18]
1391-1392delTC
eXON 10
brisanja
Europe (1)
[36]
1460 T & gt; C
Exon 10
Missense
Korea (1)
[45]
1466insC
Exon 10
Vstavljanje
UK (1)
[22]
1472insA
EXON 10
Vstavitev
UK (1)
[32]
1476delAG
Exon 10
brisanja
Europe (1)
[26 ]
1487del7
Exon 10
brisanja
Nova Zelandija (1)
[46]
1507 C & gt; T
EXON 10
Non občutek
Kitajske (1)
[25]
1565 + 1 G & gt; T
Intron 10
Splice stran
Novo Zelandijo (1)
[25]
1565 + 2insT
Intron 10
Vstavljanje
ZDA (1)
[26]
1588insC
Exon 11
Vstavljanje
ZDA (1)
[47]
1610delC
Exon 11
brisanja
Španija (1)
[48]
1619insG
Exon 11
Vstavljanje
Nemčija (1)
[31]
1682insA
Exon 11
Vstavljanje
Irska (1 )
[25]
1710delT
Exon 11
brisanja
ZDA (1)
[28]
1711insG
Exon 11
vstavitev
ZDA (1)
[32]
1711 + 5 G & gt;
Intron 11
Splice stran
Europe (1)
[49]
1774 G & gt;
Exon 12
Missense
Švedska (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Vstavljanje
Evropi (1)
[21, 25 28]
1792 C & gt; T
EXON 12
Non občutek
UK (1)
[31]
1795A & gt; T
EXON 12
Missense
Neznan (1)
[32]
1779insC
Exon 12
Vstavljanje
Evropi (1)
[6]
1849 G & gt;
Exon 12
Missense
ZDA (2)
[31]
1876 T & gt;
Exon 12
Missense
Unknown (1)
[6, 18, 41]
1901 C & gt; T
EXON 12
Missense /spoja stran
UK (1), Nova Zelandija (1), na Portugalskem (1)
[31]
1913 G & gt;
Exon 12
Neumnost
Španija (1)
[19]
1937-13 T & gt; C
Intron 12
izrezovalno mesto
ZDA (1)
[32]
2061delTG
Exon 13
brisanja
Europe (1)
[37]
2064delTG
eXON 13
brisanja
ZDA (1)
[1, 18]
2095 C & gt; T
EXON 13
Non občutek
Novo Zelandijo (1), Kitajska (1)
[21]
2161 C & gt; G
Exon 13
Splice stran
Kanada (1)
[31]
2164 + 5 G & gt;
Exon 14
Splice stran
Unknwon (1)
[20]
del 14-16
Ex 14-16
brisanja
Europe (1)
[32]
2195 G & gt;
Exon 14
Missense
Europe (1)
[31]
2245 C & gt; T
Exon 14
Missense
Kolumbija (1)
[50]
2269 G & gt;
Exon 14
Missense
Portugalska (1)
[51]
2275 G & gt; T
EXON 14 razumeti
Neumnost
Iran (1)
[21]
2276delG
Exon 14
brisanja
Kanada (1)
[5]
2287 G & gt; T
EXON 14 razumeti
Neumnost
Unknown (1)
[25]
2295 + 5 G & gt;
Intron 14
Splice stran
Evropo (1)
[32]
2310delC
Exon 15
brisanja
Europe (1)
[31]
2343A & gt; T
EXON 15
Missense
UK (1)
[1]
2381insC
Exon 15
Vstavitev
Nove Zelandije [31] (1)

2392 G & gt;
Exon 15
Missense
Unknown (1)
[37]
2395delC
Exon 15
brisanja
ZDA (1)
[48]
2396 C & gt; G
EXON 15
Missense
Nemčija (1)
[31]
2398delC
Exon 15
brisanja
Irska (2)
[19]
2.439 + 31 G & gt;
Intron 15
Splice stran
USA (1)
[52]
2399delG
Exon15
brisanja
ZDA (1)
[18]
2440-6 C & gt; G
Intron 15
Splice stran
Europe (1)
[53]
2494 G & gt;
Exon 16
Missense
Japonska (1)
[20]
Del ex 16
Exon 16
brisanja
Europe (1)
smo uporabili naslednje iskalne izraze za iskanje vseh poročil, pregled in podatkovnih baz: E-kadherina; CDH1
gen; reproduktivnih mutacija, in genetski pregled; HDGC in IGCLC; družinska GC; difuzna histotype; Maori Kindred, profilaktično želodca
Ocena pristranskosti tveganja
smo ocenili tudi možnost, da so na voljo podatki pristranski.; Zlasti smo upoštevali dve vrsti morebitne pristranskosti: a) pri izbiri primera, in sicer z literaturo recenzent in b) iz podatkov iz literature. Točka a) je bila napadena upoštevamo dveh recenzentov, ki opravljajo oceno upravičenosti neodvisno in nesoglasja med tistimi, so razrešili s soglasjem; vsi udeleženci potrdili postopek za pridobitev podatkov. Za točko b), smo pregledali rezultate razpoložljivih študij za namige, ki kažejo, da lahko manjkajo študije (sicer objava bias) ali manjkajočih podatkov iz vključenih študij (sicer selektivno pristranskosti poročanja).
Statistična analiza
Vse CDH1
zarodne mutacije so bili shranjeni v bazi podatkov, ob upoštevanju ustreznih geografskih izvor. Kvalitativni podatki v 2 skupini so bili izraženi kot frekvence, organizirani v nepredvidljivih tabel, in oceniti z [chi] 2 preskus (Pearson [hi] 2 testa ali Fisher natančen test), da razišče morebitne razlike. Rezultate smo kot statistično pomembne pri p
& lt; 0,05. . Statistična analiza je bila izvedena s pomočjo SPSS statističnega paketa (različica 15.0) (SPSS, Chicago, IL)
Rezultati
večino izbranih študij so izvirna poročila
Analizirali smo skupno 212 študij; Podrobno so 156 izključena, ker so sestavljena somatskih mutacij, zarodne mutacije v dojki in debelem črevesu raka, molekularne analize, preventivnega opise želodca in zastarele preglede. Namesto tega so bile vključene druge 56 študij in so klasificirane kot je prikazano v diagramu pretoka (slika 1). Večina študij je bila izvirna poročila (71,4%), in le trije (5,4%) najpozneje bile posodobljene ocene štejejo za to študijo [4, 5, 54]. Dve študiji (3,6%) so bili rezultati Mednarodna delavnica Consensus konference (sicer IGCLC), ki omejenih klinična merila izbiranje proband za CDH1
genetskega presejanja [2, 3].
Za vsako vključeno študijo, smo upoštevali število in vzorec identificiranih CDH1
reproduktivnih mutacij; poleg tega smo skrbno oceniti prednike mutacije prevoznikov.
Izbira države z različno področje tveganja za karcinom želodca
Daljnega in Bližnjega Western, evropskih in ameriških državah izvedli skoraj neodvisno genetski pregled, ki zadeva CDH1
zarodne mutacije iskanje (slika 2). Države, ki so opredeljene vsaj en reproduktivnih CDH1
spremembe so naslednji: a) Daljni vzhod: Kitajska, Koreja, Japonska in Nova Zelandija; b) Bližnji vzhod: Iran in Pakistan; c) Evropa: Italija, Španija, Irska, Velika Britanija, Litva, Nemčija, Finska, Nizozemska, Švedska, Portugalska in Avstrija; d) Amerika: ZDA, Kanada in Kolumbija. Slika 2 Worldwide karto s splošnimi CDH1 germilne mutacij, opredeljenih v različnih državah. Rdeča in rumena navesti oziroma srednji /visoki in nizkim območje tveganja za razvoj raka želodca
sestavljeni smo te države razmišljajo Pogostnost želodca širjenja karcinoma in so razvrščeni kot:. A) nizko (skupina A) in b) srednja /visoka tveganja (skupina B) površina (podrobnosti so opisane v poglavju metoda).
Pogostost CDH1 mutacije je povezana s specifično področje želodca tveganja raka
vseh genetskih projekcije ugotovljenih najmanj 122 CDH1
reproduktivnih mutacij (tabela 1); 72,1% od teh je bilo non-missense in 27,9% missense spremembe (tabela 2). Non-missense mutacije s frekvenco 87,5% in 5,7%, in sicer v skupinah A in B in missense spremembe so 50% v skupini A in 32,4% v skupini B (slika 3). Dvanajst CDH1
mutacije, šest brez missense in šest missense, so poročali brez prednikov. 93 CDH1
zarodne mutacije so bile ugotovljene v skupino A; 17 (18,3%) je bilo missense in 77 (82,7%), ki niso missense. V skupini B je bilo prijavljenih skupno 16 reproduktivnih mutacij, od katerih je bilo 11 (68,7%) missense in 5 (31,3%), ki niso missense. Celotna CDH1
reproduktivnih frekvenca mutacij je bila bistveno višja v skupini A, kot tudi stopnja non-missense sprememb (v skupini A v primerjavi skupine B: Fisher natančen testni χ 2 15872; p
& lt; 0,001 ) .table 2 pogostnosti missense in non-missense CDH1
reproduktivnih mutacij v skupini A in B; Statistična analiza kaže na močno povezavo med velikega CDH1
mutacije frekvenco z območja z nizkim tveganjem za raka želodca

Missense mutacije (%)

Non-missense mutacije (%)
Nizka Pojavnost (skupina A)
17 (50)
77 (87,5)
Visoka Pojavnost (skupina B)
11 (32,4)
5 (5.7)
neznana
6 (17,6)
6 (6,8)
Skupaj
34 (27,9)
88 (72,1)
slika 3 slika prikazuje porazdelitev missense in non-missense CDH1 reproduktivnih mutacij v območju z nizkim tveganjem (skupina A), ter območje z visokim tveganjem (skupina B). Predniki informacije o skupini C je znano,
minimizacijo pristranskosti tveganja
točke a) Dva neodvisna recenzenta potrjene rezultate navzkrižnega preverjanja vseh podatkov, kot tudi število in etničnost CDH1
reproduktivnih mutacij.; Rezultati so bili rutinsko obravnavani v znanstvenih srečanj in seminarjev. Da bi olajšali skupno posvetovanje, so bile vse ugotovljene CDH1
spremembe zabeležene v tabeli 1. Točka b) Heterogenost publikacij bi lahko pristranskosti tveganja; smo upoštevali samo originalne poročil, ki so bila velika večina v analiziranem papirja (71,4%), in ocene, kot so drugi papirji velja le za potrditev rezultatov iz teh prvotnih poročilih. Zlasti zadnji pregled [5] in en izvirnik v papirnati [18] poročajo nekaterih CDH1
zarodne mutacije, in sicer kot "neobjavljeni rezultati", to lahko zmanjša pristranskost tveganja v zvezi z "manjkajočih študij". Glede na "selektivno pristranskosti poročanja", kot manjkajočih podatkov iz vključenih študij je, smo ocenili, da v CDH1
mutacije prekrivali z zadnjem pregledu [5], in z izbranimi originalnih dokumentov.
Razprava
Pojavnost želodca karcinom
Do nedavnega je bil karcinom želodca drugi najpogostejši rak na svetu, zdaj pa, z ocenjenih 934,000 novih primerov na leto 2002 (8,6% novih primerov), pa je na četrtem mestu v ozadju raka pljuč, dojke in črevesja in rektuma. To je drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka (700.000 smrti letno). Skoraj se pojavita dve tretjini primerov v državah v razvoju in 42% samo na Kitajskem. Geografska porazdelitev GC je značilna široka mednarodna razlike; območja z visokim tveganjem vključujejo vzhodni Aziji (Kitajska, Japonska in Južna Koreja), Vzhodna Evropa, in del Srednje in Južne Amerike. incidenčne stopnje so nizke (& lt; 10 na 100.000 pri moških). v južni Aziji, Severni in vzhodni Afriki, Severni Ameriki, Avstraliji, Novi Zelandiji in v Afriki [17, 55]
v Evropi, GC predstavlja peti najpogostejši rak po debelega črevesa in danke, dojke, pljuč in prostate, z incidenco, 149,000 na leto in stopnjo smrtnosti 116.000. Najvišji evropski prostor tveganje za GC je vzhodno območje z incidenco 70.000 na leto (Belorusija območje). Portugalska in Italija predstavljajo eno od večine evropskih območjih z visokim tveganjem za raka na želodcu, še posebej, in sicer z incidenco leta 2008 41,100 in v Italiji s pojavnostjo 33,400 na leto [17]. V Italiji, Toskana in osrednje regije predstavljajo smrtnost GC višini 4,2 /10.000 prebivalcev (2002 ISTAT-Italijanska Nacionalni inštitut za statistiko
).
E-kadherina in razpršeno raka na želodcu
The CDH1
genske karte za kromosomsko 16q22.1 in je sestavljen iz 16 eksonov, ki kodirajo s 120 kDa protein, imenovan E-kadherina, ki je član transmembranskih glikoproteinov družina. E-kadherina je izražen na epitelijskih celic in je odgovoren za lepljenje kalcija odvisne celične celic. Funkcionalno, je ključnega pomena za vzpostavitev in vzdrževanje polariziran in diferencirane epitelij preko medceličnih oprijemljivosti kompleksov. Human E-kadherina velja invazija poka, in pod-izraz E-kadherina je v korelaciji s infiltracijski in metastatskega sposobnost tumorja [6].
Leta 1998 na Novi Zelandiji, v državi, ki predstavlja nizko GC tveganje za -area, Guilford in Sodelavci identificirane najprej v Maori kindred prvega CDH1
zarodne imunoglobulinske proge med krčenjem mutacijo v primerih z družinsko anamnezo za razpršeno rakom želodca [1]. Nato je več mednarodnih držav poročalo druge CDH1
zarodne mutacije HDGC ali sporadične EODGC z različnih narodnosti [4, 54].
Opredelitev sindroma HDGC je bila ustanovljena leta 1999, ki ga IGCLC, ki je omejilo tudi merila za na CDH1
genetski pregled, kot sledi: 1) dve ali več dokumentiranih primerov razpršenega raka želodca v diplomskih sorodnike 1. /2nd, z vsaj eno diagnosticirali pred starostjo 50 let, ali 2) tri ali več primerov dokumentirane razpršenih želodčni rak v 1. /2. sorodniki stopinj, ne glede na starost začetku [2]. Kasneje, zadnje soglasje konferenci v Cambridgeu leta 2010 [3], spremenjena merila, kot so: a) dveh primerih GC v družini, ena potrjena DGC & lt; 50; b) tri potrdila, DGC primere, v 1. ali 2. stopnje sorodnikov neodvisen od starosti; c) starost & lt; 40; Corso in kolegi pred kratkim predlagala mejno starost nastop na ≤ 35 v sporadične EODGC [4]; d) osebno ali družinsko zgodovino DGC in lobularnega raka dojke, ena & lt; 50.
V tej študiji smo poročali, skupaj 122 CDH1
reproduktivnih mutacij, v tem zaporedju 94 (77%) v skupini A (območje z nizkim tveganjem) in 16 (13,1%), v skupini B (sredine /high . -risk območje) (12-9.9% mutacije so bili brez informacij etničnosti)
Revizija teh 122 CDH1
mutacije, smo opazili nekatere glavne ugotovitve: 1), skupna stopnja mutacij je v skupini B je nižja kot pa v skupine A (13,1% v primerjavi z 77%; p
& lt; 0,001); 2) skupine A kaže višjo frekvenco brez missense mutacij; Poleg tega CDH1
non-missense mutacije so zelo nižja v skupini B (5,7%), v kateri so missense variante prevladujejo (32,4%) (slika 2).
Glede na prvo točko, smo navedli, da CDH1
zarodne mutacije GC srednjega /območja z visokim tveganjem so dokaj redko opredeljeni spoštovanju za območje z nizkim tveganjem; kot je navedeno, v srednji /območje z visokim tveganjem je verjetnost za opravljanje neke CDH1
genetski screening z negativnim rezultatom, je dovolj visoka, [10-12], v katerem morda deluje okoljske dejavnike
povzetek dokazov. CDH1 mutacije in geografska variabilnost
zgoraj navedenih kliničnih meril predstavlja pomemben pristop pri izbiri probands za CDH1
genetskega presejanja. Trenutno so različne spremembe imenovan na teh meril [2, 4, 32], ocenjevanje klinične in molekularne rezultate vzdolž mednarodne konference za dosego soglasja; doslej je območje tveganja v primerjavi z incidenco raka želodca še nikoli ni bil obravnavan v teh znanstvenih srečanj. navedeno smo, da "območje GC tveganje in pojavnost" lahko predstavljajo pomemben nastajajočo dejavnik, ki močno nanaša na prognozo in drugih pomembnih vedenj bolnikov GC; narodnosti bolnikov GC iz nizko ali visoko tveganih območjih se lahko šteje v teh meril, da bi ugotovili primere s prevozniki mutacij visoko ali nizko stopnjo tveganja v dednih sindromov. Informacije o prednikov, lahko izboljša natančnost proband izbora za CDH1
genetskem preverjanju; zlasti lahko menimo GC bolnikov so prevozniki visoko ali nizko stopnjo tveganja mutacij oz na območjih GC nizko ali visoko stopnjo tveganja, kadar je izpolnjen zgoraj navedene kriterije. Ta podatek potrjuje, da je na območjih z visokim tveganjem, je treba klinične merila, ki se uporabljajo izključno za primere, z močno družinsko anamnezo za GC, zlasti ko je odkrila zelo mladih članov.
Pomembno je poudariti, da je geografska variabilnost predstavlja novo nevarnost dejavnik za želodčni karcinom, klinično-patološke značilnosti in nekaterih molekularnih rezultatov lahko potrdimo. Ta priznanja, kot je GC tveganja območja, zagotavljajo pomembne informacije in lahko predlaga različne pristope v klinični praksi za preprečevanje in zdravljenje GC.
Molekularni značilnosti in patogenosti za E-kadherina missense mutacije
Drugi vidik te študije je da območje GC visokim tveganjem kaže višjo frekvenco CDH1
missense mutacij; identifikacija neke CDH1
missense spremembo vpleten tudi funkcionalno oceno, saj vitro
in silico
analizo s študijo kontrolne populacije kažejo, da lahko to mutacijo je roman polimorfna varianta brez patogene vpliva. Prenovili smo tudi frekvence CDH1
reproduktivnih missense mutacij s patogeno vlogo, ki je bila ocenjena na 21 CDH1
missense sprememb [4, 56]; 17 od teh so pokazale škodljiv vpliv in sicer 5 (29,4%) pa prihajajo iz srednje /visoko rizičnih območjih in 12 (70,6%) z nizko rizičnih območjih. Patogenost preostalih 13 mutacij ni znan. Kot poročajo, je verjetnost, da najdejo novo patogene CDH1
missense mutacijo (tudi brez missense mutacij) je višja v GC območjih z nizkim tveganjem. Pred kratkim smo prenovili vlogo v CDH1
zarodne mutacije v patogenezi sporadične EODGC; skupno 19 mutacij so poročali do sedaj v tej GC skupino, vendar le šest (2,3%) od njih dejansko predstavljajo variante z dokazanim potencialno škodljiv učinek. To napovedati patogenost je temeljila na tip mutacije (premik okvirja) ali na podlagi rezultatov iz vitro funkcionalne analize. Pet od šestih reproduktivnih patogenih CDH1
mutacij so odkrili pri bolnikih EOGC z nizkim ali srednje GC območjih pojavnostjo, ker je le eden nastala pri bolniku iz Portugalske, visoka pojavnost GC območje. Čeprav so bili CDH1
zarodne mutacije iskali pri bolnikih EOGC iz drugih območij, kjer se preverijo visoke stopnje pojavnosti GC, in sicer v državah, kot so Kitajska, Koreja, Japonska, in celo v Italiji, so neškodljivo CDH1
zarodne variante bilo označene [4].
Ti rezultati pokazali, da je funkcionalna ocena CDH1
reproduktivnih missense mutacij obvezno, zlasti v zelo tvegane primere GC, ki kažejo višjo frekvenco unpathogenic missense mutacij.
omejitev sedanjega študij
Seveda, ta študija predstavlja nekatere omejitve, ki jih je treba razpravljati, tudi za nadaljnjo obravnavo. Prvič, lahko na CDH1
reproduktivnih mutacija frekvenco vplivajo raziskovalne dejavnosti, kot je objava pristranskosti ali dostop do zdravstvene oskrbe, če upoštevamo, da se lahko nekatere CDH1
variante neobjavljeni v MEDLINE; ta dejavnik verjetno zaradi pomanjkanja CDH1
zabeležili mutacij baze podatkov. Vendar MEDLINE je edinstven iskalnik v katerih lahko dostopamo enostavno in prosto; žal nimamo dostopa v zaupni in neobjavljene podatke. Vendar pa mora biti ta pristranskost zelo majhna, saj smo skrbno zbrali vse CDH1
mutacije so zapisani v MEDLINE; smo obravnavali tudi to točko v poglavju "rezultata".

Other Languages