Jetzt, Eine von Leberexperten von Cincinnati Children's geleitete Studie enthüllt neue Details über die Krankheit, die auf einen völlig neuen Behandlungsansatz hinweisen. Die Entdeckungen, online veröffentlicht 15. August, 2021, im Tagebuch Hepatologie , wurden möglich, weil es dem Team gelang, funktionelle Gallenorganoide aus erkranktem Gewebe zu züchten.
„Wir haben diese Organoide ohne genetische Manipulation von Zellen entwickelt, mit Zellen, die aus Leberbiopsien wachsen, " Sag Pranav Shivakumar, Doktortitel, und Jorge Bezerra, MD, aus der Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung bei Cincinnati Children's und leitende Autoren der Studie. „Das ist wichtig, weil wir funktionierendes menschliches Gewebe von kleinen Kindern untersuchen konnten, anstatt sich auf fixierte Zellproben oder Mausmodelle zu verlassen, die menschliche Krankheiten nicht vollständig nachahmen."
Durch den Vergleich erkrankter Organoide mit anderen, die aus gesunden Leberproben gewonnen wurden, die Forscher entdeckten mehrere strukturelle Defekte in den Zellen, die die winzigen Röhren bilden, die Gallensäuren von der Leber wegtransportieren – ein kritischer Aspekt des Verdauungsprozesses.
Gesunde Gallenorganoide bilden Kugeln aus fest verbundenen Zellen, die eine Form ähnlich wie Zuckermais annehmen. Diese Form hilft den Zellen, sich zu orientieren, um innere und äußere Oberflächen mit unterschiedlichen Funktionen zu entwickeln. Das obere Ende der Zellen zeigt nach innen, mit jeder Zelle erstreckt sich ein haarähnliches Flimmerhärchen in die Mitte der Kugel. Die breiteren unteren Enden der Zellen bilden eine schützende äußere Schicht.
Jedoch, die Zellen in den erkrankten Organoiden bildeten desorganisierte Auskleidungen. Einige Zellen wurden umgedreht, sodass ihre Flimmerhärchen nach außen zeigten. Inzwischen, statt dichter lecksicherer Verbindungen zwischen den Zellen, die Auskleidung zeigte unregelmäßige Lücken zwischen den Zellen, die es externen Materialien ermöglichten, nach innen zu gelangen.
Die Auskleidung dieser Epithelzellen bildet den Gallengang, der den normalen Gallenfluss von der Leber zum Darm ermöglicht und verhindert, dass die Gallengangswände durch die transportierten Gallensäuren beschädigt werden. Wenn das Futter nicht fest ist, es lässt Gallensäuren und andere Substrate in die Kanalwand eindringen, was die Zellen reizt und zu Entzündungen führt, die das Gallensystem zerstören. Wenn das passiert, die Leber entwickelt eine Fibrose und kann bei Kindern zu Leberversagen führen."
Jorge Bezerra, MD, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung bei Cincinnati Children's
Das Aufzeigen des Permeabilitätsproblems war ein Durchbruch an sich, nur durch das Studium funktionierender Organoide möglich. In Menschen, diese Fehlfunktion würde früh in der fötalen Entwicklung beginnen, lange bevor Gewebeproben entnommen werden konnten, um die schlechte Gangbildung zu erkennen.
Studium der Organoide, die Forscher entdeckten Unterschiede in der Zellsignalisierung zwischen erkrankten und gesunden Organoiden, die die Ursache für eine abnormale Bildung von biliären Organoiden sein können. Diese Signale standen im Zusammenhang mit dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (FGF2) und dem epidermalen Wachstumsfaktor (EGF).
„Als wir diese Pfade reaktiviert haben, Wir haben gesehen, dass sich viele weitere Zellen in erkrankten Organoiden richtig entwickelt haben. Die behandelten Organoide waren nicht perfekt, aber sie waren viel näher an der Normalität, was darauf hindeutet, dass sie in der Lage sein könnten, eine angemessene Leberfunktion zu unterstützen, “, sagt Shivakumar.
Bei Behandlung mit EGF und FGF2, die Organoide der Gallengangsatresie zeigten eine verbesserte Polarität, verminderte Permeabilität und exprimierte Biomarker, die auf eine nahezu normale Funktion hinweisen, die Studienberichte.
Das Forscherteam, das diesen Erfolg erzielt hat, umfasst die Erstautorin Surya Amarachintha, Doktortitel, und Co-korrespondierender Autor Pranavkumar Shivakumar, MPharm, Doktortitel, beide von Cincinnati Children's. Das Team arbeitete auch mit Kollegen des First Affiliated Hospital und Third Affiliated Hospital der Sun Yat-Sen University zusammen. Guangzhou, China.
Es sind noch mehrere Schritte erforderlich, um diese Laborschalen-Entdeckung in die Behandlung zu bringen. sagt Bezerra.
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