Forscher identifizieren Leberfibrose-Aus-Schalter bei Mäusen

Chronischer Alkoholmissbrauch und Hepatitis können die Leber schädigen, führt oft zu einer Ansammlung von Kollagen und Narbengewebe. Diesen Vorgang verstehen, bekannt als Leberfibrose, könnte Forschern helfen, neue Wege zur Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen wie der alkoholischen Lebererkrankung zu entwickeln, nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) und nichtalkoholische Flatty-Leber-Krankheit (NAFLD).

In einer am 23. Januar veröffentlichten Studie 2020 von Gastroenterologie , Forscher der University of California San Diego School of Medicine zeigten zum ersten Mal, dass das Fortschreiten der Leberfibrose möglicherweise durch Manipulation einer speziellen Population von Leberzellen, den sogenannten hepatischen Sternzellen (HSCs), angegangen werden könnte.

In der Leber, HSCs kommen in drei Formen vor:naiv bei gesunden Menschen, aktiviert bei Patienten mit Lebererkrankungen und inaktiviert bei Patienten, die sich von einer Leberfibrose erholt haben. Sowohl in Maus- als auch in menschlichem Lebergewebe die Forscher entdeckten, dass sie diesen zellulären Schalter steuern können, indem sie bestimmte Transkriptionsfaktoren aktivieren oder hemmen, Moleküle, die Gene "an" oder "ausschalten".

Wir freuen uns zu entdecken, dass HSCs diese Flexibilität haben, und dass wir ihren Typ ändern können, indem wir die beteiligten Moleküle manipulieren. Diese Erkenntnisse könnten es uns ermöglichen, neue Wege zu entwickeln, um das Fortschreiten der Leberfibrose zu stoppen."

Tatiana Kisseleva, MD, Doktortitel, außerordentlicher Professor für Chirurgie an der UC San Diego School of Medicine

Kisseleva leitete die Studie mit Erstautor Xiao Liu, eine Forscherin in ihrem Labor.

Bei gesunden Menschen, naive HSCs speichern Vitamin A und unterstützen eine normale Leberfunktion -; Blut filtern, verstoffwechselt Medikamente und produziert Gallensäuren, um die Verdauung zu unterstützen. Aber bei alkoholischer Lebererkrankung oder Hepatitis, HSCs werden aktiviert und beginnen mit der Produktion von Kollagen, ein Kennzeichen der Fibrose.

Die Ziele des Studiums, Kisseleva sagte, sollten 1) den Mechanismus verstehen, der HSCs von ihrem naiven in ihren aktiven Zustand überführt und 2) Wege finden, den Prozess zu stoppen und kollagenproduzierende HSCs zu inaktivieren.

Kisseleva und ihr Team identifizierten mehrere Transkriptionsfaktoren, die aktive HSCs von naiven HSCs unterscheiden. und untersuchten sie in menschlichen Leberproben und Mausmodellen. Einige der gefundenen Transkriptionsfaktoren verhindern die Aktivierung von HSCs oder inaktivieren sie. Wenn die Spiegel jedes dieser naiv-assoziierten Transkriptionsfaktoren in Maus-HSCs reduziert wurden, die Zellen wurden aktiviert, erhöhte ihre Kollagenproduktion und förderte die Fibrose. Bei Mäusen, denen diese Transkriptionsfaktoren fehlten, war die Leberfibrose schwerwiegender.

Die Forscher gingen auch den umgekehrten Weg, einen dieser Transkriptionsfaktoren stimulieren, PPARγ, mit einer Chemikalie namens Rosiglitazon. Bei Mäusen, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, die Forscher beobachteten eine Rückbildung der Leberfibrose und eine schnellere Auflösung von fibrösen Narben als bei unbehandelten Mäusen.

„Wir haben im Wesentlichen festgestellt, dass wir PPARγ dabei helfen können, die Kollagenproduktion durch aktivierte HSCs zu stoppen. “ sagte Kisseleva.

Bei Leberfibrose werden dringend neue therapeutische Angriffspunkte benötigt, Sie sagte. Nach Angaben der US-amerikanischen National Institutes of Health Gewichtsverlust ist die einzige bekannte Methode zur Verringerung der mit NAFLD und NASH verbundenen Leberfibrose. Therapeutika zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufs stehen erst in fortgeschrittenen Stadien zur Verfügung. wo NASH zu Leberzirrhose geführt hat. Die alkoholische Lebererkrankung wird am häufigsten mit Kortikosteroiden behandelt, aber sie sind nicht sehr effektiv. Eine frühe Lebertransplantation ist die einzige nachgewiesene Heilung, wird jedoch nur in ausgewählten medizinischen Zentren einer begrenzten Anzahl von Patienten angeboten.

Um ihre Bemühungen zu fördern, Kisseleva und sein Team untersuchen nun die Rolle anderer Transkriptionsfaktoren, die an der Aufrechterhaltung der HSC-Naivität beteiligt sind. und Suchen nach Aktivatoren und Inhibitoren. Sie planen auch, die Gene, die diese Transkriptionsfaktoren regulieren, genauer unter die Lupe zu nehmen. und bestimmen, ob sie direkt zur Inaktivierung von HSCs angesteuert werden können.

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